引用本文： 張龍龍, 樊強, 顧越雷, 楊孫虎. 術后腹腔粘連的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(2): 245-250. doi: 10.7507/1007-9424.201707042 復制
術后腹腔粘連是指腹部手術后大網膜、腹腔臟器和腹壁之間的病理性連接，為外科手術后常見并發癥，其主要的臨床表現為術后腸梗阻、慢性腹痛、女性不孕不育等，會為二次手術帶來嚴重的不利影響[1-3]。然而術后腹腔粘連形成的過程極其復雜，其發生機制尚未完全闡明。雖然術后腹腔粘連已被廣泛研究，但到目前為止，臨床上仍缺乏有效的針對病因的治療和干預措施，缺乏相關權威的治療指南和確切的治療方法，并且現有的各治療方法之間也存在很大的爭議[4-5]，故其一直是腹部外科研究的難點和熱點。因此，筆者就國內外近年來關于術后腹腔粘連研究的新進展情況作一綜述。
1 腹腔粘連形成的可能機制
盡管現階段已有許多臨床和動物研究對術后腹腔粘連的機制進行了研究，但其粘連形成的機制仍存在較大爭議。就目前的研究而言，多認為術后腹腔粘連是一伴隨腹膜損傷及修復的病理性過程[5-6]，損傷、炎癥及缺氧會引起炎癥細胞、炎癥介質、細胞因子等的異常釋放，改變腹腔微環境，破壞其原有的平衡，促進纖維蛋白的滲出和沉積，并抑制其降解，使細胞外基質產生堆積，毛細血管進一步生成，從而形成腹腔永久性粘連（圖 1）。腹腔粘連從手術過程中腹膜損傷時就開始啟動，術后 7 d 內基本完成[7-8]。
圖1
腹腔粘連形成示意圖
tPA：組織型纖溶酶原活化物；MMP-1：基質金屬蛋白酶 1；TGF-β1：轉化生長因子 β1；TNF-α：腫瘤壞死因子 α；HIF-1α：缺氧誘導因子 1α；VEGF：血管內皮細胞生長因子
1.1 手術與腹腔粘連形成
手術是術后腹腔粘連形成的直接原因，主要通過直接損傷、炎癥反應及缺氧 3 個環節導致腹腔粘連的發生[9-10]。
在手術過程中，對腹膜的直接切割、牽拉、擠壓、鉗夾、電凝燒灼等會造成腹膜損傷，導致腹膜血管破裂而出血，進一步的縫合結扎又會導致局部血供障礙及缺血。手術過程中還可以通過一些看不到的因素損傷腹膜，如手術時間過長引起的腹膜暴露使其干燥、脫水，腹腔鏡手術時的氣腹壓力使腹膜的表淺毛細血管受壓和脫水[11-12]，過多的腹腔沖洗也會對腹膜造成損傷，手術結束關閉腹腔時縫合腹膜過于緊密也導致其缺血損傷等，這些都是手術過程中難以避免且也不可避免的必要操作，因而腹腔粘連將是一個無法從源頭上徹底杜絕或消失的手術并發癥。
手術會進一步引發炎癥反應，從而使炎癥細胞、炎癥介質和纖維蛋白大量產生，干預纖維蛋白的降解，破壞纖維蛋白的生成與降解之間的平衡，使其向腹腔粘連的方向發展。另外，術后腹腔感染和術后放療也會加重炎癥反應，進一步引起新的腹腔粘連。
手術過程中對腹腔組織局部的壓迫、止血、縫扎以及腔鏡手術時的氣腹壓力對腹膜小血管的壓迫會形成腹膜組織細胞的缺氧環境。有研究[5, 9]表明，腹膜組織細胞的缺氧在粘連的形成中起到至關重要的作用。缺氧環境引起腹膜細胞損傷，釋放相關細胞因子，改變腹腔微環境，促進微血管的形成，加重腹腔粘連。
手術引起的損傷、炎癥和缺氧 3 個環節是互相交錯、互相影響的，它們進一步作用于腹腔微環境中，破壞腹腔微環境原有的平衡，引起相關作用分子的改變，促進腹腔粘連的形成。
1.2 腹膜損傷與腹腔微環境
腹膜分為壁、臟兩層，呈半透明狀，薄而光滑，由間皮細胞層、基底膜及結締組織層組成[13]，其中腹膜間皮細胞單層被覆于腹膜表面，對損傷十分敏感，當腹膜受到各種創傷時，間皮細胞層受損后從基底膜上脫落，發生氣球樣變，影響其正常功能[7, 9, 14]。在正常生理情況下，腹膜間皮細胞存在 tPA[15-17]和尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化物（uPA）兩種酶，這兩種酶可以激活纖維蛋白溶酶原活化物介導的纖維蛋白溶解反應，促進纖維蛋白溶解，使纖維蛋白的釋放和纖維蛋白溶解之間存在著正常生理平衡關系而不產生異常的粘連。當腹膜間皮細胞受損傷后，tPA、uPA 釋放減少，而纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑（PAI-1、PAI-2）釋放卻增加，使大量纖維蛋白沉積，纖維蛋白溶解障礙，引起細胞外基質生成堆積[5, 9, 13, 18]，導致腹腔粘連形成。當然細胞外基質的生成并不意味著粘連必將發生，因為細胞外基質可以被 MMP-1 降解[9, 19]，從而恢復正常的腹膜修復過程而不產生粘連。然而腹膜間皮細胞損傷后，MMP-1 釋放減少，其拮抗物基質金屬蛋白酶抑制劑-1 釋放增加，干擾細胞外基質的降解，從而產生腹腔粘連。
總的來說，損傷會引起腹膜間皮細胞的功能障礙，引起一些重要分子如 tPA、MMP-1 釋放減少，破壞腹腔微環境，使纖維蛋白沉積增加，溶解減少，促進細胞外基質的生成，進而形成腹腔粘連。當然損傷會繼發炎癥和缺氧，進一步釋放作用于腹腔微環境中的其他介質，促進腹腔粘連的進一步發生及發展。
1.3 炎癥與腹腔微環境
腹膜損傷后，毛細血管通透性增加，血液中炎癥細胞、炎癥介質及纖維蛋白原大量滲出，引起炎癥反應。既往研究[9]表明，在急性炎癥反應階段，腹膜間皮細胞和腹腔巨噬細胞釋放大量細胞因子如 TGF-β1、TNF-α、白細胞介素（IL）-1、IL-6 等，這些炎癥因子通過單獨或協同作用影響腹膜間皮細胞，減少 tPA 合成，促進 PAI-1 釋放，干擾纖維蛋白溶解過程，其中起主要作用的是 TGF-β1 和 TNF-α[4, 20-22]。TGF-β 在哺乳動物中有 3 種類型，即 TGF-β1、TGF-β2 及 TGF-β3，其中 TGF-β1 在組織損傷和腹腔粘連形成中作用最強，不僅可以減少腹膜間皮細胞 tPA 合成，促進 PAI-1 釋放，還能夠抑制金屬蛋白酶活性，增加血管形成和趨化成纖維細胞、單核細胞及巨噬細胞，啟動連鎖反應，進一步破壞纖維蛋白溶解與合成之間的平衡，導致細胞外基質的沉積而有助于粘連形成。許多研究[4, 9]表明，粘連組織中 TGF-β1 表達增加，抑制 TGF-β1 的表達和使用其拮抗劑可以明顯減少粘連的發生。TNF-α 是介導炎癥的細胞因子，它在損傷后的炎癥反應過程中起著重要的作用，同時也是炎癥反應中激活細胞因子級聯反應的主要遞質，其主要來源于腹腔，是腹膜粘連形成的基礎，可作為粘連形成的標志物。另外，炎癥反應中還有其他細胞因子釋放于腹腔微環境中，從而促進粘連的發生。
總之，腹膜損傷后進一步引起炎癥反應，引起炎癥細胞、炎癥介質、細胞因子等的釋放，改變了腹腔微環境，TGF-β1、TNF-α 等其他重要分子的合成和釋放增加，破壞了纖維蛋白的沉積和溶解的平衡，促進細胞外基質生成和微血管形成，從而形成腹腔粘連。
1.4 缺氧與腹腔微環境
腹膜組織的缺氧對腹腔粘連的形成起重要作用[23-24]，缺氧幾乎可涉及所有負面調控粘連形成的過程。腹膜組織缺氧，會導致腹膜組織的 HIF-1α 的表達增加，進而誘導 PAI-1 基因表達，遏制 tPA 基因表達，進而抑制纖維蛋白溶解過程[9, 17, 25]；會上調基質金屬蛋白酶抑制劑-1 在腹膜間皮細胞及成纖維細胞的表達，從而減少細胞外基質的降解；會增加腹膜組織中 TGF-β1 的表達，與上述的炎癥途徑交叉影響腹腔微環境，促進粘連的發生；會通過 HIF-1α 增加 VEGF 的表達量，促進血管生成和發育，誘導細胞外基質形成和毛細血管生成，形成永久性粘連。
總之，缺氧環境會刺激腹膜組織細胞 HIF-1α、VEGF 等相關因子的生成表達，改變了腹腔原有微環境，促進細胞外基質形成和毛細血管生成，使其向著粘連形成的方向發展。
綜合而言，手術可引起腹膜直接損傷、炎癥反應及缺氧改變三個相互作用的環節，其進一步通過各自相關作用分子交互影響于腹腔微環境，如腹膜損傷主要引起 tPA、MMP-1 釋放減少，炎癥反應促進了 TGF-β1、TNF-α 的表達，缺氧又進一步引起 HIF-1α 和 VEGF 的表達增加，破壞了原有腹腔微環境的平衡，改變纖維蛋白的沉積和溶解之間的平衡，促進細胞外基質形成和微血管生成，從而形成腹腔粘連。由于腹腔微環境是一個通路十分復雜、多變而又聯系密切且相互影響的介質，伴隨著腹腔粘連的整個過程，研究腹腔粘連發生的重要分子機制或基因表達以及在腹腔微環境中的相關作用已經成為現階段的研究熱點。所有對腹腔粘連發病機制的研究都是為了更好認識和治療腹腔粘連。因此進一步在細胞和分子水平對腹腔粘連機制的研究和探索無疑會幫助我們發現更有效更確切的治療方法。
2 腹腔粘連的防治
由于手術是術后發生腹腔粘連的直接原因，所以外科醫生必須對每一例手術都要引起足夠的重視，優化手術方案、提高手術技巧，盡量減少術后腹腔粘連的發生[9, 17, 26]：① 優化手術方案，縮短手術時間。② 精細操作，減少組織創傷，保證組織良好血供，避免腹腔內異物殘留，使用無滑石粉的手套，術后適當沖洗，精確止血。③ 術后充分引流，避免腹腔感染。④ 使用可吸收縫線，關腹時避免縫合腹膜層。⑤ 施行腹腔鏡手術時，應適當降低氣腹壓力，適度加熱加濕 CO2 氣體。⑥ 其他治療措施如圍手術期吸氧，提高機體氧儲備；術后早期下床活動，促進腸道功能恢復；腹部按摩、盡早開放飲食、刺激排便等也有利于腹腔粘連的防治。以上這些措施均能明顯降低腹腔粘連的發生及嚴重程度。近年來，對于手術方面的研究并沒有什么新進展，因而本綜述對腹腔粘連防治的側重點放在腹腔微環境的改變方面。
2.1 藥物防治
2.1.1 減少纖維蛋白滲出
由于手術不可避免地會引起創傷，相應地會引發炎癥反應，導致纖維蛋白滲出大量增加，其生成與降解失衡，從而形成粘連，因而減少纖維蛋白滲出是防止腹腔粘連最直接、最有效的方法，其主要的藥物有：① 皮質類固醇、非甾體類抗炎藥、抗組織胺類、鈣離子通道阻滯劑[13, 22]等，這些藥物通過減輕損傷后的早期炎癥反應，降低血管通透性，穩定溶酶體膜，減少相關炎癥介質釋放和纖維蛋白滲出，從而降低術后腹腔粘連發生的幾率。② 奧曲肽[27]，它能通過抑制 T 淋巴細胞對炎癥的反應，減少類胰島素生長因子 1 的合成，抑制成纖維細胞合成葡聚糖，以減少膠原纖維的產生，從而達到防治粘連的目的。③ 抑肽酶[4]，它能抑制 TNF-α、IL-6 的釋放及改善中性粒細胞的趨化性，具有明顯的抗炎性介質作用，從而減少術后腹腔粘連的發生。④ 術后應用抗生素，減少腹腔感染，減輕腹腔進一步炎癥反應。
2.1.2 促進纖維蛋白降解
腹腔粘連形成過程中，纖維蛋白溶解酶活性受到抑制，使纖維蛋白溶解障礙，進一步形成腹腔粘連。因此，有研究者[28-29]建議，局部使用重組 tPA、uPA、鏈激酶、糜蛋白酶等，促使纖維蛋白水解，減少腹腔粘連，但是這些纖維蛋白溶解劑存在引起腹腔出血的并發癥，由于其安全性問題，并沒有被臨床廣泛應用。
2.1.3 其他藥物治療
促進胃腸動力藥物、外源性卵磷脂、維生素 E、美藍、中醫中藥等都有報道[4, 7, 16-17]用于腹腔粘連，但其確切的治療效果并沒有得到臨床醫生的廣泛認同，所以沒有在臨床廣泛應用。
2.2 分子和基因治療
由于腹膜損傷后的急性炎癥反應階段，腹膜間皮細胞和腹腔巨噬細胞釋放大量細胞因子，它們通過單獨或協同作用，干擾纖維蛋白溶解過程，促進細胞外基質和微血管生成。隨著對腹腔粘連的深入研究，許多在粘連過程中起重要作用的細胞因子相繼被發現，因此可以針對它們進行靶向干預，以達到更好的防治效果，如抗 TGF-β 抗體的應用，可明顯減少腹膜損傷后粘連形成的發生率和嚴重程度[30-31]；抗 VEGF 抗體的局部運用[32-33]，可減少組胺、激肽及花生四烯酸代謝產物，改變血管通透性，抑制纖維蛋白原沉積，減少粘連形成。隨著對腹腔微環境和具體分子作用的研究，越來越多的局部靶向藥物將會被發現和運用，這些分子治療確實可以減少腹腔粘連，但是他們半衰期短，不能在粘連形成的整個過程中起到作用，難以維持有效治療濃度，需要反復給藥，十分麻煩[34]，所以并沒有在臨床上進行廣泛推廣使用。
基因治療認為術后腹腔粘連是手術導致的許多相關基因異常表達的短期病態過程，只要在手術結束后局部導入載有糾正相關異常基因的核酸病毒載體，拮抗其作用，恢復正常腹腔微環境，就可以起到抑制粘連形成的目的[9]。當然，基因治療還處在初始階段，至今很少報道[35]。
2.3 生物屏障治療
采用生物屏障物質防止腹腔粘連形成的原理是將受損的、纖維蛋白覆蓋的、炎性的腹膜表面隔離開來，直至間皮細胞完成修復，此修復過程一般在術后 7 d 內完成。生物屏障物質包括藥物屏障和機械屏障兩種。
藥物屏障主要包括：透明質酸鈉、幾丁糖、艾靠糊精、右旋糖酐高黏度的溶液或水凝膠；它們能起止血、潤滑及生物屏障作用，促進腹膜間皮細胞生長，預防粘連的產生；但是由于腹腔液是循環流動的，使用的這些粘連材料會在術后 1～2 d 內被吸收，而這段時間創面的修復尚未完成，因此無法起到持續預防粘連的作用[36]。
機械屏障是指用外來分子材料將漿膜損傷部位隔離，是目前研究較多的防治粘連的有效措施，主要包括：氧化再生纖維素膜、生物可吸收防粘連膜、膨體聚四氟乙烯膜、透明質酸-羧甲基纖維素膜、納米纖維膜等。雖然固體屏障在體內存在時間長，但是其不易被固定，在降解過程中可能產生新的粘連[37-38]。其中的納米纖維膜是近段時間的研究熱門，具有安全無毒性、組織相容性好、降解快、可以載藥等優越性能，已經應用于組織修復及預防粘連的臨床應用中[39-41]。我們猜想通過改進納米纖維技術，負載相關靶向藥物，既可以起到屏障作用，又可以針對性地糾正腹腔微環境中的異常炎癥介質和細胞因子，通過多方面、多途徑、多靶點及多環節發揮作用，也許將會是腹腔粘連的另一個研究方向。
3 小結
腹腔粘連的發病機制復雜，現階段認為手術引起腹膜損傷、炎癥和缺氧改變，引起炎癥細胞、炎癥介質、細胞因子等的釋放，改變腹腔微環境，破壞纖維蛋白的沉積和溶解平衡，促進細胞外基質和微血管生成，從而形成腹腔粘連。從腹腔微環境中的細胞及分子水平上對粘連機制進行進一步研究，有助于將來的精準治療。由于腹腔粘連的發生是一個多過程、多環節及多種物質參與的極其復雜的過程，所以單一的治療措施難以達到有效的治療效果，多靶點、多環節發揮作用的聯合用藥及相關干預有望在不久的將來得到應用。
術后腹腔粘連是指腹部手術后大網膜、腹腔臟器和腹壁之間的病理性連接，為外科手術后常見并發癥，其主要的臨床表現為術后腸梗阻、慢性腹痛、女性不孕不育等，會為二次手術帶來嚴重的不利影響[1-3]。然而術后腹腔粘連形成的過程極其復雜，其發生機制尚未完全闡明。雖然術后腹腔粘連已被廣泛研究，但到目前為止，臨床上仍缺乏有效的針對病因的治療和干預措施，缺乏相關權威的治療指南和確切的治療方法，并且現有的各治療方法之間也存在很大的爭議[4-5]，故其一直是腹部外科研究的難點和熱點。因此，筆者就國內外近年來關于術后腹腔粘連研究的新進展情況作一綜述。
1 腹腔粘連形成的可能機制
盡管現階段已有許多臨床和動物研究對術后腹腔粘連的機制進行了研究，但其粘連形成的機制仍存在較大爭議。就目前的研究而言，多認為術后腹腔粘連是一伴隨腹膜損傷及修復的病理性過程[5-6]，損傷、炎癥及缺氧會引起炎癥細胞、炎癥介質、細胞因子等的異常釋放，改變腹腔微環境，破壞其原有的平衡，促進纖維蛋白的滲出和沉積，并抑制其降解，使細胞外基質產生堆積，毛細血管進一步生成，從而形成腹腔永久性粘連（圖 1）。腹腔粘連從手術過程中腹膜損傷時就開始啟動，術后 7 d 內基本完成[7-8]。
圖1
腹腔粘連形成示意圖
tPA：組織型纖溶酶原活化物；MMP-1：基質金屬蛋白酶 1；TGF-β1：轉化生長因子 β1；TNF-α：腫瘤壞死因子 α；HIF-1α：缺氧誘導因子 1α；VEGF：血管內皮細胞生長因子
1.1 手術與腹腔粘連形成
手術是術后腹腔粘連形成的直接原因，主要通過直接損傷、炎癥反應及缺氧 3 個環節導致腹腔粘連的發生[9-10]。
在手術過程中，對腹膜的直接切割、牽拉、擠壓、鉗夾、電凝燒灼等會造成腹膜損傷，導致腹膜血管破裂而出血，進一步的縫合結扎又會導致局部血供障礙及缺血。手術過程中還可以通過一些看不到的因素損傷腹膜，如手術時間過長引起的腹膜暴露使其干燥、脫水，腹腔鏡手術時的氣腹壓力使腹膜的表淺毛細血管受壓和脫水[11-12]，過多的腹腔沖洗也會對腹膜造成損傷，手術結束關閉腹腔時縫合腹膜過于緊密也導致其缺血損傷等，這些都是手術過程中難以避免且也不可避免的必要操作，因而腹腔粘連將是一個無法從源頭上徹底杜絕或消失的手術并發癥。
手術會進一步引發炎癥反應，從而使炎癥細胞、炎癥介質和纖維蛋白大量產生，干預纖維蛋白的降解，破壞纖維蛋白的生成與降解之間的平衡，使其向腹腔粘連的方向發展。另外，術后腹腔感染和術后放療也會加重炎癥反應，進一步引起新的腹腔粘連。
手術過程中對腹腔組織局部的壓迫、止血、縫扎以及腔鏡手術時的氣腹壓力對腹膜小血管的壓迫會形成腹膜組織細胞的缺氧環境。有研究[5, 9]表明，腹膜組織細胞的缺氧在粘連的形成中起到至關重要的作用。缺氧環境引起腹膜細胞損傷，釋放相關細胞因子，改變腹腔微環境，促進微血管的形成，加重腹腔粘連。
手術引起的損傷、炎癥和缺氧 3 個環節是互相交錯、互相影響的，它們進一步作用于腹腔微環境中，破壞腹腔微環境原有的平衡，引起相關作用分子的改變，促進腹腔粘連的形成。
1.2 腹膜損傷與腹腔微環境
腹膜分為壁、臟兩層，呈半透明狀，薄而光滑，由間皮細胞層、基底膜及結締組織層組成[13]，其中腹膜間皮細胞單層被覆于腹膜表面，對損傷十分敏感，當腹膜受到各種創傷時，間皮細胞層受損后從基底膜上脫落，發生氣球樣變，影響其正常功能[7, 9, 14]。在正常生理情況下，腹膜間皮細胞存在 tPA[15-17]和尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化物（uPA）兩種酶，這兩種酶可以激活纖維蛋白溶酶原活化物介導的纖維蛋白溶解反應，促進纖維蛋白溶解，使纖維蛋白的釋放和纖維蛋白溶解之間存在著正常生理平衡關系而不產生異常的粘連。當腹膜間皮細胞受損傷后，tPA、uPA 釋放減少，而纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑（PAI-1、PAI-2）釋放卻增加，使大量纖維蛋白沉積，纖維蛋白溶解障礙，引起細胞外基質生成堆積[5, 9, 13, 18]，導致腹腔粘連形成。當然細胞外基質的生成并不意味著粘連必將發生，因為細胞外基質可以被 MMP-1 降解[9, 19]，從而恢復正常的腹膜修復過程而不產生粘連。然而腹膜間皮細胞損傷后，MMP-1 釋放減少，其拮抗物基質金屬蛋白酶抑制劑-1 釋放增加，干擾細胞外基質的降解，從而產生腹腔粘連。
總的來說，損傷會引起腹膜間皮細胞的功能障礙，引起一些重要分子如 tPA、MMP-1 釋放減少，破壞腹腔微環境，使纖維蛋白沉積增加，溶解減少，促進細胞外基質的生成，進而形成腹腔粘連。當然損傷會繼發炎癥和缺氧，進一步釋放作用于腹腔微環境中的其他介質，促進腹腔粘連的進一步發生及發展。
1.3 炎癥與腹腔微環境
腹膜損傷后，毛細血管通透性增加，血液中炎癥細胞、炎癥介質及纖維蛋白原大量滲出，引起炎癥反應。既往研究[9]表明，在急性炎癥反應階段，腹膜間皮細胞和腹腔巨噬細胞釋放大量細胞因子如 TGF-β1、TNF-α、白細胞介素（IL）-1、IL-6 等，這些炎癥因子通過單獨或協同作用影響腹膜間皮細胞，減少 tPA 合成，促進 PAI-1 釋放，干擾纖維蛋白溶解過程，其中起主要作用的是 TGF-β1 和 TNF-α[4, 20-22]。TGF-β 在哺乳動物中有 3 種類型，即 TGF-β1、TGF-β2 及 TGF-β3，其中 TGF-β1 在組織損傷和腹腔粘連形成中作用最強，不僅可以減少腹膜間皮細胞 tPA 合成，促進 PAI-1 釋放，還能夠抑制金屬蛋白酶活性，增加血管形成和趨化成纖維細胞、單核細胞及巨噬細胞，啟動連鎖反應，進一步破壞纖維蛋白溶解與合成之間的平衡，導致細胞外基質的沉積而有助于粘連形成。許多研究[4, 9]表明，粘連組織中 TGF-β1 表達增加，抑制 TGF-β1 的表達和使用其拮抗劑可以明顯減少粘連的發生。TNF-α 是介導炎癥的細胞因子，它在損傷后的炎癥反應過程中起著重要的作用，同時也是炎癥反應中激活細胞因子級聯反應的主要遞質，其主要來源于腹腔，是腹膜粘連形成的基礎，可作為粘連形成的標志物。另外，炎癥反應中還有其他細胞因子釋放于腹腔微環境中，從而促進粘連的發生。
總之，腹膜損傷后進一步引起炎癥反應，引起炎癥細胞、炎癥介質、細胞因子等的釋放，改變了腹腔微環境，TGF-β1、TNF-α 等其他重要分子的合成和釋放增加，破壞了纖維蛋白的沉積和溶解的平衡，促進細胞外基質生成和微血管形成，從而形成腹腔粘連。
1.4 缺氧與腹腔微環境
腹膜組織的缺氧對腹腔粘連的形成起重要作用[23-24]，缺氧幾乎可涉及所有負面調控粘連形成的過程。腹膜組織缺氧，會導致腹膜組織的 HIF-1α 的表達增加，進而誘導 PAI-1 基因表達，遏制 tPA 基因表達，進而抑制纖維蛋白溶解過程[9, 17, 25]；會上調基質金屬蛋白酶抑制劑-1 在腹膜間皮細胞及成纖維細胞的表達，從而減少細胞外基質的降解；會增加腹膜組織中 TGF-β1 的表達，與上述的炎癥途徑交叉影響腹腔微環境，促進粘連的發生；會通過 HIF-1α 增加 VEGF 的表達量，促進血管生成和發育，誘導細胞外基質形成和毛細血管生成，形成永久性粘連。
總之，缺氧環境會刺激腹膜組織細胞 HIF-1α、VEGF 等相關因子的生成表達，改變了腹腔原有微環境，促進細胞外基質形成和毛細血管生成，使其向著粘連形成的方向發展。
綜合而言，手術可引起腹膜直接損傷、炎癥反應及缺氧改變三個相互作用的環節，其進一步通過各自相關作用分子交互影響于腹腔微環境，如腹膜損傷主要引起 tPA、MMP-1 釋放減少，炎癥反應促進了 TGF-β1、TNF-α 的表達，缺氧又進一步引起 HIF-1α 和 VEGF 的表達增加，破壞了原有腹腔微環境的平衡，改變纖維蛋白的沉積和溶解之間的平衡，促進細胞外基質形成和微血管生成，從而形成腹腔粘連。由于腹腔微環境是一個通路十分復雜、多變而又聯系密切且相互影響的介質，伴隨著腹腔粘連的整個過程，研究腹腔粘連發生的重要分子機制或基因表達以及在腹腔微環境中的相關作用已經成為現階段的研究熱點。所有對腹腔粘連發病機制的研究都是為了更好認識和治療腹腔粘連。因此進一步在細胞和分子水平對腹腔粘連機制的研究和探索無疑會幫助我們發現更有效更確切的治療方法。
2 腹腔粘連的防治
由于手術是術后發生腹腔粘連的直接原因，所以外科醫生必須對每一例手術都要引起足夠的重視，優化手術方案、提高手術技巧，盡量減少術后腹腔粘連的發生[9, 17, 26]：① 優化手術方案，縮短手術時間。② 精細操作，減少組織創傷，保證組織良好血供，避免腹腔內異物殘留，使用無滑石粉的手套，術后適當沖洗，精確止血。③ 術后充分引流，避免腹腔感染。④ 使用可吸收縫線，關腹時避免縫合腹膜層。⑤ 施行腹腔鏡手術時，應適當降低氣腹壓力，適度加熱加濕 CO2 氣體。⑥ 其他治療措施如圍手術期吸氧，提高機體氧儲備；術后早期下床活動，促進腸道功能恢復；腹部按摩、盡早開放飲食、刺激排便等也有利于腹腔粘連的防治。以上這些措施均能明顯降低腹腔粘連的發生及嚴重程度。近年來，對于手術方面的研究并沒有什么新進展，因而本綜述對腹腔粘連防治的側重點放在腹腔微環境的改變方面。
2.1 藥物防治
2.1.1 減少纖維蛋白滲出
由于手術不可避免地會引起創傷，相應地會引發炎癥反應，導致纖維蛋白滲出大量增加，其生成與降解失衡，從而形成粘連，因而減少纖維蛋白滲出是防止腹腔粘連最直接、最有效的方法，其主要的藥物有：① 皮質類固醇、非甾體類抗炎藥、抗組織胺類、鈣離子通道阻滯劑[13, 22]等，這些藥物通過減輕損傷后的早期炎癥反應，降低血管通透性，穩定溶酶體膜，減少相關炎癥介質釋放和纖維蛋白滲出，從而降低術后腹腔粘連發生的幾率。② 奧曲肽[27]，它能通過抑制 T 淋巴細胞對炎癥的反應，減少類胰島素生長因子 1 的合成，抑制成纖維細胞合成葡聚糖，以減少膠原纖維的產生，從而達到防治粘連的目的。③ 抑肽酶[4]，它能抑制 TNF-α、IL-6 的釋放及改善中性粒細胞的趨化性，具有明顯的抗炎性介質作用，從而減少術后腹腔粘連的發生。④ 術后應用抗生素，減少腹腔感染，減輕腹腔進一步炎癥反應。
2.1.2 促進纖維蛋白降解
腹腔粘連形成過程中，纖維蛋白溶解酶活性受到抑制，使纖維蛋白溶解障礙，進一步形成腹腔粘連。因此，有研究者[28-29]建議，局部使用重組 tPA、uPA、鏈激酶、糜蛋白酶等，促使纖維蛋白水解，減少腹腔粘連，但是這些纖維蛋白溶解劑存在引起腹腔出血的并發癥，由于其安全性問題，并沒有被臨床廣泛應用。
2.1.3 其他藥物治療
促進胃腸動力藥物、外源性卵磷脂、維生素 E、美藍、中醫中藥等都有報道[4, 7, 16-17]用于腹腔粘連，但其確切的治療效果并沒有得到臨床醫生的廣泛認同，所以沒有在臨床廣泛應用。
2.2 分子和基因治療
由于腹膜損傷后的急性炎癥反應階段，腹膜間皮細胞和腹腔巨噬細胞釋放大量細胞因子，它們通過單獨或協同作用，干擾纖維蛋白溶解過程，促進細胞外基質和微血管生成。隨著對腹腔粘連的深入研究，許多在粘連過程中起重要作用的細胞因子相繼被發現，因此可以針對它們進行靶向干預，以達到更好的防治效果，如抗 TGF-β 抗體的應用，可明顯減少腹膜損傷后粘連形成的發生率和嚴重程度[30-31]；抗 VEGF 抗體的局部運用[32-33]，可減少組胺、激肽及花生四烯酸代謝產物，改變血管通透性，抑制纖維蛋白原沉積，減少粘連形成。隨著對腹腔微環境和具體分子作用的研究，越來越多的局部靶向藥物將會被發現和運用，這些分子治療確實可以減少腹腔粘連，但是他們半衰期短，不能在粘連形成的整個過程中起到作用，難以維持有效治療濃度，需要反復給藥，十分麻煩[34]，所以并沒有在臨床上進行廣泛推廣使用。
基因治療認為術后腹腔粘連是手術導致的許多相關基因異常表達的短期病態過程，只要在手術結束后局部導入載有糾正相關異常基因的核酸病毒載體，拮抗其作用，恢復正常腹腔微環境，就可以起到抑制粘連形成的目的[9]。當然，基因治療還處在初始階段，至今很少報道[35]。
2.3 生物屏障治療
采用生物屏障物質防止腹腔粘連形成的原理是將受損的、纖維蛋白覆蓋的、炎性的腹膜表面隔離開來，直至間皮細胞完成修復，此修復過程一般在術后 7 d 內完成。生物屏障物質包括藥物屏障和機械屏障兩種。
藥物屏障主要包括：透明質酸鈉、幾丁糖、艾靠糊精、右旋糖酐高黏度的溶液或水凝膠；它們能起止血、潤滑及生物屏障作用，促進腹膜間皮細胞生長，預防粘連的產生；但是由于腹腔液是循環流動的，使用的這些粘連材料會在術后 1～2 d 內被吸收，而這段時間創面的修復尚未完成，因此無法起到持續預防粘連的作用[36]。
機械屏障是指用外來分子材料將漿膜損傷部位隔離，是目前研究較多的防治粘連的有效措施，主要包括：氧化再生纖維素膜、生物可吸收防粘連膜、膨體聚四氟乙烯膜、透明質酸-羧甲基纖維素膜、納米纖維膜等。雖然固體屏障在體內存在時間長，但是其不易被固定，在降解過程中可能產生新的粘連[37-38]。其中的納米纖維膜是近段時間的研究熱門，具有安全無毒性、組織相容性好、降解快、可以載藥等優越性能，已經應用于組織修復及預防粘連的臨床應用中[39-41]。我們猜想通過改進納米纖維技術，負載相關靶向藥物，既可以起到屏障作用，又可以針對性地糾正腹腔微環境中的異常炎癥介質和細胞因子，通過多方面、多途徑、多靶點及多環節發揮作用，也許將會是腹腔粘連的另一個研究方向。
3 小結
腹腔粘連的發病機制復雜，現階段認為手術引起腹膜損傷、炎癥和缺氧改變，引起炎癥細胞、炎癥介質、細胞因子等的釋放，改變腹腔微環境，破壞纖維蛋白的沉積和溶解平衡，促進細胞外基質和微血管生成，從而形成腹腔粘連。從腹腔微環境中的細胞及分子水平上對粘連機制進行進一步研究，有助于將來的精準治療。由于腹腔粘連的發生是一個多過程、多環節及多種物質參與的極其復雜的過程，所以單一的治療措施難以達到有效的治療效果，多靶點、多環節發揮作用的聯合用藥及相關干預有望在不久的將來得到應用。
