引用本文： 劉毫, 吳誠義, 呂忠柱. 胰腺神經內分泌腫瘤的綜合治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(3): 369-373. doi: 10.7507/1007-9424.20160097 復制
神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一類起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤[1]，可發生于全身大多數組織和器官，在其發生及發展過程中顯示從惰性、低度惡性、顯著惡性到高侵襲性和轉移性的一系列生物學行為[2]。該病的發病率低，癥狀輕微且間歇出現，臨床表現各異又缺乏特異性，極易誤診和漏診，曾經被認為是一類罕見疾病[3]。隨著影像學檢查、免疫組織化學等技術水平的不斷提高，NEN的發病率有顯著上升，美國檢測、流行病學和最終結果數據庫（surveillance，epidemiology and end results，SEER）顯示，其發病率可達過去的5倍[4]，但臨床醫師對該病的認識水平仍有待提高。胰腺內分布著A、B、D、PP等多種神經內分泌細胞，為機體分泌胰高血糖素、胰島素、生長抑素、血管活性腸肽等生物活性物質，為NEN的好發部位。胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）的發病率約為（4～5） /100萬，約占胰腺腫瘤的7% [5]。現筆者通過復習中外相關文獻資料，對pNENs的綜合治療作一綜述。
1 pNENs的分類及其臨床表現
pNENs按臨床表現分為功能性和非功能性兩大類（表 1） [6-7]。前者因腫瘤細胞異常分泌某種生物活性物質，導致患者具有面部潮紅、腹痛、腹瀉、多汗、頭暈、乏力等功能性癥狀表現，常見的有胰島素瘤和胃泌素瘤，罕見的功能性神經內分泌腫瘤（rate functional pNENs，RTFs）包括胰高血糖素瘤，生長抑素瘤，血管活性肽瘤（VIP瘤），導致血鈣過多以及異常分泌黃體類激素、凝乳酶或促紅細胞生成素的非常罕見腫瘤等。非功能性腫瘤則與上述癥狀無關，多以局部壓迫癥狀就醫，但兩者在生物學行為方面卻沒有顯著差異[8]。
表1
pNENs分泌的激素及其臨床表現[6]
2 原發病灶的手術治療
手術是pNENs患者的首選治療方案[9]，也是靶向治療出現之前唯一可能治愈該病的方法。術前應行B超、CT等常規影像學檢查以了解病變位置、與周圍器官組織的關系及轉移情況，如發現腫瘤包繞腸系膜上動脈、腹腔干及門靜脈則為手術的絕對禁忌證。對懷疑惡性、有惡性傾向或腫瘤直徑大于2 cm者，應行根治性切除。腫瘤位于胰頭部者應行Whipple術；位于胰腺體尾部者應行遠端胰腺切除術，是否聯合脾臟切除視術中具體情況而定。根治性手術切除的范圍包括：腫瘤組織（應保證切緣陰性，必要時切除相應器官）及區域淋巴結。對于腹腔轉移性病灶的處理尚存在爭議，多數專家支持在患者整體情況允許的情況下盡可能切除轉移性病灶或者相應器官以達到根治目的。對于進展期或不能行手術切除的患者，經多學科會診評估后可考慮行手術治療。減瘤手術有利于控制癥狀，減少出血、胰腺炎等并發癥的發生，但其長期療效尚存在爭議，且缺少循證醫學證據。各類腫瘤的具體手術方式如下。
2.1 胰島素瘤
胰島素瘤的惡性比例較低，其手術治愈率可達85%～95% [10]，故臨床考慮為該病者都應盡可能行手術切除。胰島素瘤的腫瘤組織血供豐富，外觀呈紅褐色，術中應對胰腺行全面探查，準確定位病變數目和位置，根據腫瘤與主胰管的關系選擇相應手術方式：如腫瘤距離主胰管的距離≥3 mm，可考慮行腫瘤摘除術，術中應詳細檢查手術創面，觀察是否有滲液，如有無色滲液且不能排除主胰管損傷可能，應改變術式行胰腺部分切除或胰腸吻合術；不滿足上述條件時，胰腺節段性切除為較好的選擇；腫瘤位于胰尾者可行遠端胰腺切除術，胰腺頭頸部或復發病例可行Whipple術[11]。對于多發性腫瘤，考慮全胰切除術后患者因胰腺外分泌功能受損而面臨嚴重營養障礙的風險，故一般不提倡。對于極少數懷疑惡性、腫瘤局部復發或伴有肝轉移的患者，可行根治性切除以求達到R0切除。
2.2 胃泌素瘤
胃泌素瘤的惡性比例高達60%～90%，其并發癥嚴重威脅患者生命，故根治性手術為唯一有可能治愈該病的手段[12]。有80%～90%的胃泌素瘤發生在“胃泌素三角” [13-14]，即膽囊管和膽總管交匯處為上點，十二指腸第二、三部分結合部為下點，胰腺頸體連接處為中點，故外科醫生應首先對此處進行探查。因胰腺外臟器的病變常發生于十二指腸，故無論術中胰腺病變如何，均應常規切開十二指腸探查，還需常規探查肝臟。可常規于十二指腸外側作Kocher切口，分離十二指腸第二、三部和胰頭后方，于十二指腸系膜對側緣沿長軸切開十二指腸，以手指仔細捫診，女性患者還應該探查雙側卵巢，術中行超聲檢查有助于發現多中心病灶。對腫瘤距離主胰管≥3 mm者，可適當縮小手術范圍，可行腫瘤摘除術，但必須清掃十二指腸周圍的淋巴結。近年來，由于質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）一般能夠較好地控制消化道潰瘍的臨床癥狀，減少消化道出血等并發癥的發生，故現已不推薦行胃大部分切除術和壁細胞高選擇迷走神經切斷術。
2.3 胰高血糖素瘤
有50%～80%的胰高血糖素瘤為惡性，且具有沿胰腺蔓延的趨勢、多中心起源等特性，故對于確診該病者應行根治性手術。因為確診時有50%的患者合并有肝臟轉移[15]，所以術中應常規行肝臟探查。對于臨床懷疑為該病者亦應行剖腹探查術，以求明確病變性質，了解腹腔臟器及淋巴結轉移情況。腫瘤位于胰腺體尾部時，可行胰腺體尾部切除術，并聯合脾臟切除術以求完整清除脾門淋巴結；位于胰頭時，Whipple術為首選術式。術中應盡可能切除原發及轉移病灶，必要時行轉移器官的聯合切除。減瘤手術能降低胰高血糖素水平，從而顯著改善癥狀。即使為復發病灶，手術仍為其首選治療手段。
2.4 生長抑素瘤
生長抑素瘤的惡性比例超過70%，確診時有75%的患者已發生肝臟轉移[16-18]。無肝臟轉移時行原發病灶的根治性手術，手術常規行腹主動脈旁和后腹膜淋巴結清掃；有肝臟轉移的治療方案尚存在一定的爭議，外科治療包括手術切除和肝移植。該病易出現膽囊結石，應常規切除膽囊，即使膽囊沒有結石，也應預防性切除。但是由于部分該病患者缺乏特異性的臨床表現，常由術后免疫組化檢查確診，是否需要行二期手術清掃淋巴結及切除膽囊尚缺乏臨床證據。
2.5 VIP瘤
手術是該病最有效的治療方法，行根治性切除術能夠達到痊愈。術中必須仔細探查，確認是否為多中心病灶及有無遠處轉移，力求完整切除腫瘤。手術要點是術前、術中及術后檢測并控制電解質紊亂，生長抑素的應用對控制腹瀉及電解質紊亂往往非常有效。
2.6 無功能性pNENs
該病的惡性比例達40%～70%，雖然惡性比例高，但其分化較好。對腫瘤直徑小于2 cm的無功能性pNENs，在能夠完整保留主胰管的前提下（腫瘤距離胰管≥3 mm）可考慮行腫瘤摘除術/局部切除術，或保留脾的遠端胰腺切除術。對腫瘤直徑＞2 cm或表現為惡性的無功能性腫瘤，應當行根治性切除術。對于無法行手術切除者，減瘤手術能夠緩解腫瘤壓迫癥狀，并減少相關并發癥的發生，但目前尚缺乏證據表明其能夠使患者長期獲益。
3 肝臟轉移性病灶的治療
pNENs的臨床表現多不典型，且具有多樣性及延遲性[3]，致使其診斷困難，多數患者確診時已伴有肝臟轉移。如果患者的肝臟轉移病灶有90%以上能夠手術切除，可考慮同期或者分期行手術治療[19-21]。對于生長抑素受體顯像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）陽性、未發現彌漫性腹膜轉移及腹腔外轉移的G1/G2級肝轉移患者，術中應盡可能切除病變組織，以求達到R0/R1切除的目的，術后可行放射性同位素治療。對于無法手術切除的肝臟轉移性病灶，可通過射頻消融（RFA）、激光熱療、海扶治療、動脈栓塞、選擇性內放射治療等降低腫瘤負荷，控制臨床癥狀，提高患者的生活質量；如條件允許，可考慮行肝臟移植術。
4 藥物治療
對于R2切除術后、G1/G2級無法手術切除（局部晚期）、根治術后的G3級或伴有遠處轉移患者，建議行輔助性藥物治療。暫不推薦對根治術后的G1/G2級患者行輔助性藥物治療。2013年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）神經內分泌腫瘤專家委員會對pNENs的輔助性藥物治療進行了闡述，并推薦了一些一線治療方案（表 2） [6]。
表2
CSCO推薦的可選一線藥物治療方案[6]
4.1 化療
鏈脲霉素聯合5-Fu和（或） 表阿霉素治療G1/G2級患者的客觀有效率達35%～40% [6, 18, 22]，但該藥國內尚未批準上市。雖然以表阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、替莫唑胺、培美曲噻等藥物作為單藥治療pNENs的研究很多，但是療效都不理想，且缺乏大型Ⅲ期多中心對照研究。目前對于其他臨床治療方案效果不理想且腫瘤分化差的進展期患者，可選用順鉑/奧沙利鉑加依托泊苷治療，有效率可達67% [23]。5-Fu/卡培他濱聯合奧沙利鉑/伊立替康可作為二線治療方案[24]，但尚缺乏臨床數據。替莫唑胺單藥治療的效果欠佳，但Strosberg等[25]和Welin等[26]的研究結果表明，其與卡培他濱及貝伐珠單抗聯合使用的前景是很樂觀的。2012年一項小樣本的前瞻性研究[22]納入了35例NEN患者，給予替莫唑胺聯合貝伐珠單抗治療，其中胰腺神經內分泌瘤（pNETs）患者（n=15）的有效率達33%，無進展生存時間（progression free survival，PFS）達14.3個月。
4.2 生長抑素類似物
神經內分泌細胞具有分泌生物活性物質的功能，而該過程受G蛋白偶聯的生長抑素及其受體的調控。生長抑素激活后作用于其受體，引起腺苷環化酶被抑制，進而激活K+、Ca2+通道并降低細胞內cAMP水平，導致細胞內Ca2+濃度降低，最終阻止細胞的胞吐作用，減少生物活性物質的分泌。生長抑素類似物奧曲肽和蘭瑞肽不僅能夠減輕臨床癥狀，延緩疾病進展，還能夠通過阻滯Ras/Raf/MAPK信號通路及PI3K/AKT/mTOR信號通路、抑制生長因子受體的表達和血管生成、刺激免疫系統等途徑而發揮抑制腫瘤增殖的作用。有研究[27]表明，與安慰劑相比，接受生長抑素類似物治療的NEN患者的PFS延長了8.3個月，疾病穩定率（stable disease，SD）可達66.7%，明顯高于安慰劑組的37.2%。長期行奧曲肽治療會增加患膽汁淤積和膽囊炎的風險，建議對該類患者同期行膽囊切除術。合并類癌綜合征的患者在麻醉前需靜脈輸注奧曲肽，以防止類癌危象發生[6]。2014年中華醫學會腫瘤學分會專家共識提出：奧曲肽是pNETs的基礎抗腫瘤藥物，適用于局部不可切除、轉移者，可與其他抗腫瘤藥物聯合使用[28]。
4.3 α-干擾素（α-interferon，α-IFN）
α-IFN能夠與腫瘤細胞表面特定受體相結合，影響其下游信號轉導通路，引起肽類激素的降解和抑制蛋白質的合成，抑制腫瘤生長，能夠在一定程度上緩解病情。目前各類臨床試驗中已有600多例NEN患者接受過α-IFN治療，效果良好，生化指標改善率為40%～60%，癥狀改善率為50%～60%，腫瘤縮小率為10%～15% [29]。其與生長抑素類似物可能具有協同作用，但缺乏循證醫學證據[30]，現多用于二線治療。
4.4 分子靶向治療
分子靶向治療近年來取得顯著的進展，成為繼手術治療后有可能治愈pNENs的方法。代表藥物有以下幾類。① 抗血管生成的藥物：實體瘤的發生及發展有賴于血管的生成，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在NEN組織中呈過表達，且腫瘤細胞、周圍間質細胞及毛細血管中血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）的表達亦較強。貝伐珠單抗（人源性抗VEGF單抗）通過與VEGF-A亞型結合并使之失效，影響血管生成而達到抗腫瘤的目的。舒尼替尼是靶向血管內皮生長因子受體（VEGFR）、PDGFR、干細胞生長因子受體（c-kit）和神經營養因子受體（RET）的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤和抗血管生成的作用，已經被美國食品與藥品管理局用于治療分化好的晚期pNENs。Ⅱ期臨床研究[31]結果表明，其有效率為16.7%，疾病控制率達68%，1年生存率為81.1%。一項隨機、Ⅲ期臨床研究[24]比較了舒尼替尼和安慰劑用于治療晚期pNENs的療效，該研究預計入組340例患者，但由于中期分析觀察到舒尼替尼的效果顯著優于安慰劑而提前終止：舒尼替尼組患者的PFS為11.4個月，而安慰劑組患者僅為5.5個月（P＜0.001）。索拉非尼通過阻滯Raf激酶，靶向VEGFR、PDGFR、c-kit等小分子而發揮作用。② mTOR抑制劑：P13K/AKT/mTOR信號通路能調控腫瘤細胞的增殖、生長和代謝，在pNENs的形成和發展過程中起重要作用[32]。mTOR抑制劑如依維莫司和替西羅莫司均能夠緩解疾病進展，且已得到證實。在一項前瞻性、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究（RADIANT-3） [33]中，410例高分化、中分化的晚期pNETs患者分別接受安慰劑和依維莫司（10 mg/d）治療，結果依維莫司組的中位PFS為11個月，而安慰劑組僅為4.6個月（P＜0.001）；更值得一提的是，依維莫司組患者有持久的獲益，隨訪至第18個月時，依維莫司組的無進展生存率為34%，而安慰劑組僅為9%。③ 其他：類胰島素生長因子受體（IGFR）在腫瘤細胞內部呈過表達，其能夠促進細胞生長，調控細胞黏附和運動，抑制凋亡，有希望成為pNENs治療的新靶點。
5 PRRT治療
利用生長抑素類似物與SSTR特異性結合的特點，在生長抑素類似物上標記放射性核素，當兩者結合后，把標記的放射性核素帶進腫瘤細胞中，放射性核素放射出β粒子、俄歇粒子或內轉換電子，直接殺滅腫瘤細胞。PRRT利用的原理是幾乎所有神經內分泌瘤（NETs）都過表達SSTR，且受體密度越高，治療效果越好。預測療效的指標有SRS高攝取、Karnofsky評分＞70分及沒有肝轉移[34]。常用的放射性元素有111Ⅰ、90Y及177Lu 3種。歐洲幾個醫學中心利用放射性元素標記生長抑素類似物[90Y-DOTA Tyr3]-奧曲肽及[177Lu-DOTA Tyr3]-奧曲肽的肽受體以治療胃腸胰神經內分泌腫瘤（gastroentero-pancreatic neuroedocrine neoplasms，GEP-NENs），取得了一定的成效[35]。一項臨床研究[36]報道，310例GEP-NENs接受177Lu治療后，分別有2%和28%的病例獲得完全緩解及部分緩解，且疾病進展時間（time to progression，TTP）為40個月。但尚缺乏其在pNENs治療方面的數據，有待循證醫學的驗證。
神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一類起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤[1]，可發生于全身大多數組織和器官，在其發生及發展過程中顯示從惰性、低度惡性、顯著惡性到高侵襲性和轉移性的一系列生物學行為[2]。該病的發病率低，癥狀輕微且間歇出現，臨床表現各異又缺乏特異性，極易誤診和漏診，曾經被認為是一類罕見疾病[3]。隨著影像學檢查、免疫組織化學等技術水平的不斷提高，NEN的發病率有顯著上升，美國檢測、流行病學和最終結果數據庫（surveillance，epidemiology and end results，SEER）顯示，其發病率可達過去的5倍[4]，但臨床醫師對該病的認識水平仍有待提高。胰腺內分布著A、B、D、PP等多種神經內分泌細胞，為機體分泌胰高血糖素、胰島素、生長抑素、血管活性腸肽等生物活性物質，為NEN的好發部位。胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）的發病率約為（4～5） /100萬，約占胰腺腫瘤的7% [5]。現筆者通過復習中外相關文獻資料，對pNENs的綜合治療作一綜述。
1 pNENs的分類及其臨床表現
pNENs按臨床表現分為功能性和非功能性兩大類（表 1） [6-7]。前者因腫瘤細胞異常分泌某種生物活性物質，導致患者具有面部潮紅、腹痛、腹瀉、多汗、頭暈、乏力等功能性癥狀表現，常見的有胰島素瘤和胃泌素瘤，罕見的功能性神經內分泌腫瘤（rate functional pNENs，RTFs）包括胰高血糖素瘤，生長抑素瘤，血管活性肽瘤（VIP瘤），導致血鈣過多以及異常分泌黃體類激素、凝乳酶或促紅細胞生成素的非常罕見腫瘤等。非功能性腫瘤則與上述癥狀無關，多以局部壓迫癥狀就醫，但兩者在生物學行為方面卻沒有顯著差異[8]。
表1
pNENs分泌的激素及其臨床表現[6]
2 原發病灶的手術治療
手術是pNENs患者的首選治療方案[9]，也是靶向治療出現之前唯一可能治愈該病的方法。術前應行B超、CT等常規影像學檢查以了解病變位置、與周圍器官組織的關系及轉移情況，如發現腫瘤包繞腸系膜上動脈、腹腔干及門靜脈則為手術的絕對禁忌證。對懷疑惡性、有惡性傾向或腫瘤直徑大于2 cm者，應行根治性切除。腫瘤位于胰頭部者應行Whipple術；位于胰腺體尾部者應行遠端胰腺切除術，是否聯合脾臟切除視術中具體情況而定。根治性手術切除的范圍包括：腫瘤組織（應保證切緣陰性，必要時切除相應器官）及區域淋巴結。對于腹腔轉移性病灶的處理尚存在爭議，多數專家支持在患者整體情況允許的情況下盡可能切除轉移性病灶或者相應器官以達到根治目的。對于進展期或不能行手術切除的患者，經多學科會診評估后可考慮行手術治療。減瘤手術有利于控制癥狀，減少出血、胰腺炎等并發癥的發生，但其長期療效尚存在爭議，且缺少循證醫學證據。各類腫瘤的具體手術方式如下。
2.1 胰島素瘤
胰島素瘤的惡性比例較低，其手術治愈率可達85%～95% [10]，故臨床考慮為該病者都應盡可能行手術切除。胰島素瘤的腫瘤組織血供豐富，外觀呈紅褐色，術中應對胰腺行全面探查，準確定位病變數目和位置，根據腫瘤與主胰管的關系選擇相應手術方式：如腫瘤距離主胰管的距離≥3 mm，可考慮行腫瘤摘除術，術中應詳細檢查手術創面，觀察是否有滲液，如有無色滲液且不能排除主胰管損傷可能，應改變術式行胰腺部分切除或胰腸吻合術；不滿足上述條件時，胰腺節段性切除為較好的選擇；腫瘤位于胰尾者可行遠端胰腺切除術，胰腺頭頸部或復發病例可行Whipple術[11]。對于多發性腫瘤，考慮全胰切除術后患者因胰腺外分泌功能受損而面臨嚴重營養障礙的風險，故一般不提倡。對于極少數懷疑惡性、腫瘤局部復發或伴有肝轉移的患者，可行根治性切除以求達到R0切除。
2.2 胃泌素瘤
胃泌素瘤的惡性比例高達60%～90%，其并發癥嚴重威脅患者生命，故根治性手術為唯一有可能治愈該病的手段[12]。有80%～90%的胃泌素瘤發生在“胃泌素三角” [13-14]，即膽囊管和膽總管交匯處為上點，十二指腸第二、三部分結合部為下點，胰腺頸體連接處為中點，故外科醫生應首先對此處進行探查。因胰腺外臟器的病變常發生于十二指腸，故無論術中胰腺病變如何，均應常規切開十二指腸探查，還需常規探查肝臟。可常規于十二指腸外側作Kocher切口，分離十二指腸第二、三部和胰頭后方，于十二指腸系膜對側緣沿長軸切開十二指腸，以手指仔細捫診，女性患者還應該探查雙側卵巢，術中行超聲檢查有助于發現多中心病灶。對腫瘤距離主胰管≥3 mm者，可適當縮小手術范圍，可行腫瘤摘除術，但必須清掃十二指腸周圍的淋巴結。近年來，由于質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）一般能夠較好地控制消化道潰瘍的臨床癥狀，減少消化道出血等并發癥的發生，故現已不推薦行胃大部分切除術和壁細胞高選擇迷走神經切斷術。
2.3 胰高血糖素瘤
有50%～80%的胰高血糖素瘤為惡性，且具有沿胰腺蔓延的趨勢、多中心起源等特性，故對于確診該病者應行根治性手術。因為確診時有50%的患者合并有肝臟轉移[15]，所以術中應常規行肝臟探查。對于臨床懷疑為該病者亦應行剖腹探查術，以求明確病變性質，了解腹腔臟器及淋巴結轉移情況。腫瘤位于胰腺體尾部時，可行胰腺體尾部切除術，并聯合脾臟切除術以求完整清除脾門淋巴結；位于胰頭時，Whipple術為首選術式。術中應盡可能切除原發及轉移病灶，必要時行轉移器官的聯合切除。減瘤手術能降低胰高血糖素水平，從而顯著改善癥狀。即使為復發病灶，手術仍為其首選治療手段。
2.4 生長抑素瘤
生長抑素瘤的惡性比例超過70%，確診時有75%的患者已發生肝臟轉移[16-18]。無肝臟轉移時行原發病灶的根治性手術，手術常規行腹主動脈旁和后腹膜淋巴結清掃；有肝臟轉移的治療方案尚存在一定的爭議，外科治療包括手術切除和肝移植。該病易出現膽囊結石，應常規切除膽囊，即使膽囊沒有結石，也應預防性切除。但是由于部分該病患者缺乏特異性的臨床表現，常由術后免疫組化檢查確診，是否需要行二期手術清掃淋巴結及切除膽囊尚缺乏臨床證據。
2.5 VIP瘤
手術是該病最有效的治療方法，行根治性切除術能夠達到痊愈。術中必須仔細探查，確認是否為多中心病灶及有無遠處轉移，力求完整切除腫瘤。手術要點是術前、術中及術后檢測并控制電解質紊亂，生長抑素的應用對控制腹瀉及電解質紊亂往往非常有效。
2.6 無功能性pNENs
該病的惡性比例達40%～70%，雖然惡性比例高，但其分化較好。對腫瘤直徑小于2 cm的無功能性pNENs，在能夠完整保留主胰管的前提下（腫瘤距離胰管≥3 mm）可考慮行腫瘤摘除術/局部切除術，或保留脾的遠端胰腺切除術。對腫瘤直徑＞2 cm或表現為惡性的無功能性腫瘤，應當行根治性切除術。對于無法行手術切除者，減瘤手術能夠緩解腫瘤壓迫癥狀，并減少相關并發癥的發生，但目前尚缺乏證據表明其能夠使患者長期獲益。
3 肝臟轉移性病灶的治療
pNENs的臨床表現多不典型，且具有多樣性及延遲性[3]，致使其診斷困難，多數患者確診時已伴有肝臟轉移。如果患者的肝臟轉移病灶有90%以上能夠手術切除，可考慮同期或者分期行手術治療[19-21]。對于生長抑素受體顯像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）陽性、未發現彌漫性腹膜轉移及腹腔外轉移的G1/G2級肝轉移患者，術中應盡可能切除病變組織，以求達到R0/R1切除的目的，術后可行放射性同位素治療。對于無法手術切除的肝臟轉移性病灶，可通過射頻消融（RFA）、激光熱療、海扶治療、動脈栓塞、選擇性內放射治療等降低腫瘤負荷，控制臨床癥狀，提高患者的生活質量；如條件允許，可考慮行肝臟移植術。
4 藥物治療
對于R2切除術后、G1/G2級無法手術切除（局部晚期）、根治術后的G3級或伴有遠處轉移患者，建議行輔助性藥物治療。暫不推薦對根治術后的G1/G2級患者行輔助性藥物治療。2013年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）神經內分泌腫瘤專家委員會對pNENs的輔助性藥物治療進行了闡述，并推薦了一些一線治療方案（表 2） [6]。
表2
CSCO推薦的可選一線藥物治療方案[6]
4.1 化療
鏈脲霉素聯合5-Fu和（或） 表阿霉素治療G1/G2級患者的客觀有效率達35%～40% [6, 18, 22]，但該藥國內尚未批準上市。雖然以表阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、替莫唑胺、培美曲噻等藥物作為單藥治療pNENs的研究很多，但是療效都不理想，且缺乏大型Ⅲ期多中心對照研究。目前對于其他臨床治療方案效果不理想且腫瘤分化差的進展期患者，可選用順鉑/奧沙利鉑加依托泊苷治療，有效率可達67% [23]。5-Fu/卡培他濱聯合奧沙利鉑/伊立替康可作為二線治療方案[24]，但尚缺乏臨床數據。替莫唑胺單藥治療的效果欠佳，但Strosberg等[25]和Welin等[26]的研究結果表明，其與卡培他濱及貝伐珠單抗聯合使用的前景是很樂觀的。2012年一項小樣本的前瞻性研究[22]納入了35例NEN患者，給予替莫唑胺聯合貝伐珠單抗治療，其中胰腺神經內分泌瘤（pNETs）患者（n=15）的有效率達33%，無進展生存時間（progression free survival，PFS）達14.3個月。
4.2 生長抑素類似物
神經內分泌細胞具有分泌生物活性物質的功能，而該過程受G蛋白偶聯的生長抑素及其受體的調控。生長抑素激活后作用于其受體，引起腺苷環化酶被抑制，進而激活K+、Ca2+通道并降低細胞內cAMP水平，導致細胞內Ca2+濃度降低，最終阻止細胞的胞吐作用，減少生物活性物質的分泌。生長抑素類似物奧曲肽和蘭瑞肽不僅能夠減輕臨床癥狀，延緩疾病進展，還能夠通過阻滯Ras/Raf/MAPK信號通路及PI3K/AKT/mTOR信號通路、抑制生長因子受體的表達和血管生成、刺激免疫系統等途徑而發揮抑制腫瘤增殖的作用。有研究[27]表明，與安慰劑相比，接受生長抑素類似物治療的NEN患者的PFS延長了8.3個月，疾病穩定率（stable disease，SD）可達66.7%，明顯高于安慰劑組的37.2%。長期行奧曲肽治療會增加患膽汁淤積和膽囊炎的風險，建議對該類患者同期行膽囊切除術。合并類癌綜合征的患者在麻醉前需靜脈輸注奧曲肽，以防止類癌危象發生[6]。2014年中華醫學會腫瘤學分會專家共識提出：奧曲肽是pNETs的基礎抗腫瘤藥物，適用于局部不可切除、轉移者，可與其他抗腫瘤藥物聯合使用[28]。
4.3 α-干擾素（α-interferon，α-IFN）
α-IFN能夠與腫瘤細胞表面特定受體相結合，影響其下游信號轉導通路，引起肽類激素的降解和抑制蛋白質的合成，抑制腫瘤生長，能夠在一定程度上緩解病情。目前各類臨床試驗中已有600多例NEN患者接受過α-IFN治療，效果良好，生化指標改善率為40%～60%，癥狀改善率為50%～60%，腫瘤縮小率為10%～15% [29]。其與生長抑素類似物可能具有協同作用，但缺乏循證醫學證據[30]，現多用于二線治療。
4.4 分子靶向治療
分子靶向治療近年來取得顯著的進展，成為繼手術治療后有可能治愈pNENs的方法。代表藥物有以下幾類。① 抗血管生成的藥物：實體瘤的發生及發展有賴于血管的生成，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在NEN組織中呈過表達，且腫瘤細胞、周圍間質細胞及毛細血管中血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）的表達亦較強。貝伐珠單抗（人源性抗VEGF單抗）通過與VEGF-A亞型結合并使之失效，影響血管生成而達到抗腫瘤的目的。舒尼替尼是靶向血管內皮生長因子受體（VEGFR）、PDGFR、干細胞生長因子受體（c-kit）和神經營養因子受體（RET）的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤和抗血管生成的作用，已經被美國食品與藥品管理局用于治療分化好的晚期pNENs。Ⅱ期臨床研究[31]結果表明，其有效率為16.7%，疾病控制率達68%，1年生存率為81.1%。一項隨機、Ⅲ期臨床研究[24]比較了舒尼替尼和安慰劑用于治療晚期pNENs的療效，該研究預計入組340例患者，但由于中期分析觀察到舒尼替尼的效果顯著優于安慰劑而提前終止：舒尼替尼組患者的PFS為11.4個月，而安慰劑組患者僅為5.5個月（P＜0.001）。索拉非尼通過阻滯Raf激酶，靶向VEGFR、PDGFR、c-kit等小分子而發揮作用。② mTOR抑制劑：P13K/AKT/mTOR信號通路能調控腫瘤細胞的增殖、生長和代謝，在pNENs的形成和發展過程中起重要作用[32]。mTOR抑制劑如依維莫司和替西羅莫司均能夠緩解疾病進展，且已得到證實。在一項前瞻性、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究（RADIANT-3） [33]中，410例高分化、中分化的晚期pNETs患者分別接受安慰劑和依維莫司（10 mg/d）治療，結果依維莫司組的中位PFS為11個月，而安慰劑組僅為4.6個月（P＜0.001）；更值得一提的是，依維莫司組患者有持久的獲益，隨訪至第18個月時，依維莫司組的無進展生存率為34%，而安慰劑組僅為9%。③ 其他：類胰島素生長因子受體（IGFR）在腫瘤細胞內部呈過表達，其能夠促進細胞生長，調控細胞黏附和運動，抑制凋亡，有希望成為pNENs治療的新靶點。
5 PRRT治療
利用生長抑素類似物與SSTR特異性結合的特點，在生長抑素類似物上標記放射性核素，當兩者結合后，把標記的放射性核素帶進腫瘤細胞中，放射性核素放射出β粒子、俄歇粒子或內轉換電子，直接殺滅腫瘤細胞。PRRT利用的原理是幾乎所有神經內分泌瘤（NETs）都過表達SSTR，且受體密度越高，治療效果越好。預測療效的指標有SRS高攝取、Karnofsky評分＞70分及沒有肝轉移[34]。常用的放射性元素有111Ⅰ、90Y及177Lu 3種。歐洲幾個醫學中心利用放射性元素標記生長抑素類似物[90Y-DOTA Tyr3]-奧曲肽及[177Lu-DOTA Tyr3]-奧曲肽的肽受體以治療胃腸胰神經內分泌腫瘤（gastroentero-pancreatic neuroedocrine neoplasms，GEP-NENs），取得了一定的成效[35]。一項臨床研究[36]報道，310例GEP-NENs接受177Lu治療后，分別有2%和28%的病例獲得完全緩解及部分緩解，且疾病進展時間（time to progression，TTP）為40個月。但尚缺乏其在pNENs治療方面的數據，有待循證醫學的驗證。
