引用本文： 楊勇, 姜玉秋, 王永高, 欒梅香. 乳腺癌骨轉移的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(2): 253-257. doi: 10.7507/1007-9424.20160069 復制
全世界每年大約有120萬左右女性被診斷為乳腺癌，大約有50萬患者死于乳腺癌，晚期乳腺癌尤以骨轉移最為常見[1]。乳腺癌骨轉移造成的骨相關疾病給患者帶來了極大的痛苦，嚴重影響患者的生存質量。乳腺癌骨轉移目前已成為乳腺專科疾病中很棘手的問題。筆者就目前乳腺癌骨轉移的研究現狀進行綜述。
1 乳腺癌骨轉移的發生機制
1.1 早期理論學說
早在1889年Paget [2]就提出了骨病變與乳腺癌之間可能存在聯系，并觀察到“乳腺癌的骨病變具有特殊性，不能用任何栓塞理論解釋”。乳腺癌骨轉移的機制非常復雜，與乳腺癌細胞及發生骨轉移的骨骼都有關聯，因而Paget提出了種子學說，即植物的種子可以播向四面八方，但只有在適宜的土壤中才可生長。Sterling等[3-4]認為Paget的理論對于目前研究乳腺癌骨轉移仍然具有指導意義，骨的微環境為癌細胞的生長提供了適宜的土壤[5-6]，目前許多研究[7-8]也證實了這一點，腫瘤轉移取決于骨微環境提供的生長支持和癌細胞對這一環境的適應能力。
1.2 細胞分子機理
有文獻[9-11]資料表明，腫瘤細胞可直接破壞或合成骨，在晚期腫瘤中，腫瘤細胞的直接作用可能是引起骨病變的主要原因。骨轉移的進展可干擾骨重塑，包括破骨細胞的數量過度增多和過度的破骨細胞活動導致骨破壞[12]。
導致乳腺癌發生骨轉移傾向的相關因子的機制尚不完全清楚，但目前其是一個活躍的研究領域[13]。紅骨髓內血流量高，血液中大量黏附分子黏附在乳腺癌細胞上，同許多細胞因子共同促進骨髓腔隙內骨轉移的發生。此外，各種生長因子亦參與骨轉移的發生[14]。整合細胞黏附受體已被證實具有促進轉移的作用，推測其可能與細胞外基質的結合有關。甲狀旁腺素相關蛋白、血管內皮生長因子、轉化生長因子-β、白介素-8和白介素-11都參與骨轉移的級聯作用[12, 15-16]。有研究[17]已經證實，轉化生長因子-β受體存在于骨微環境中乳腺癌細胞的表面，骨釋放的轉化生長因子-β與受體結合后可以促進甲狀旁腺素相關蛋白表達的上調，導致溶骨酶活性增加。白介素-8和白介素-11及轉化生長因子-α被證實是成骨細胞活化因子[18]。核因子κB受體激活劑配體誘導破骨細胞生成，它是腫瘤壞死因子家族中的成員之一，由骨髓基質細胞和成骨細胞產生[12, 19]。破骨細胞及其前體上具有核因子κB受體激活劑配體的受體，與受體結合后，破骨細胞的生成增加，同時破骨細胞的活性也得到增強[20]。另有研究[21]報道，破骨細胞大量表達的整合素αvβ3在破骨細胞介導的溶骨性骨轉移過程中發揮重要作用。
1.3 基因水平研究
雖然Ozbas等[22]用敏感的PCR技術可以在骨轉移患者的骨髓標本中檢測出腫瘤細胞，但骨轉移的啟動仍然被認為是一個緩慢的過程，且癌轉移部位特異性的機制目前仍存在爭議。kang等[23]研究表明，乳腺癌原發腫瘤的多種基因表達是發生骨轉移所必需的，因而認為特定器官的轉移是多因子共同作用的結果，該結論提示，骨的特異性轉移是骨對原發腫瘤內不同表型腫瘤細胞的選擇和骨源性因子誘導的結果；他們進一步用基因芯片技術分析了乳腺癌骨轉移患者的原發灶及骨轉移灶標本，對比其基因的表達，進一步證實了這一觀點。
2 乳腺癌骨轉移的發生率及常見部位
骨是乳腺癌最常見的轉移部位，也是最早受到轉移影響的器官之一[24]。放射學資料[25]表明，乳腺癌骨轉移的發生率為70%～80%。死于乳腺癌患者的尸體解剖資料[26]表明，骨轉移的發生率高達85%，約20%的患者出現單純骨轉移。研究發現，有70%的晚期乳腺癌患者伴有骨受侵[27]，且有50%以上的晚期乳腺癌的首發轉移部位為骨[28]。大約有50%以上的乳腺癌骨轉移患者會發生骨相關事件，其嚴重影響了患者的生活質量，甚至導致截癱和死亡[28-29]。
骨轉移常見于血運最豐富的部位，包括具有豐富紅骨髓的中軸骨、肋骨、長骨的近側干骺端及脊柱。乳腺癌骨轉移與血液系統惡性疾病骨轉移的發生部位具有一致性[30]。
3 乳腺癌骨轉移的表現
骨疼痛是乳腺癌骨轉移最常見、也可以是最早出現的臨床癥狀。晚期患者可發生病理性骨折，尤其是老年乳腺癌骨轉移患者以脊柱骨折為首發臨床表現時，常被誤診為老年骨質疏松所致的骨折。在評估乳腺癌長骨（肱骨、股骨及脛骨）轉移患者的治療時機時，鑒別疼痛是否與負重有關、休息時是否緩解是非常重要的，這可以作為發生病理性骨折可能性的預測指標[31]。當患者骨內腫瘤負荷足夠大時，可發生骨髓抑制和白細胞減少癥。成骨性轉移或脊柱骨折可導致脊髓壓迫，一旦發生將嚴重影響患者的生活質量及生存期。骨相關事件在診斷骨轉移后1年內的發生率很高，早期診斷和有效的治療可以延緩骨相關事件的進展[32]。
許多晚期骨轉移患者出現嚴重的體重減輕，這種惡病質包括肌肉和脂肪組織減少，這主要因為骨轉移患者的食欲減退及營養吸收障礙[33]。研究[34]證實，乳腺癌骨轉移患者經常很快出現惡病質，這些結果提示骨轉移灶向外周血液循環中釋放某些促進機體代謝的相關因子，從而刺激骨骼肌的消耗。
4 乳腺癌骨轉移的診斷
4.1 普通X線平片
當考慮患者可能發生骨轉移時首先應做X線平片檢查。典型的骨破壞表現為邊緣參差不齊并起源于骨髓腔，但因有許多骨皮質的破壞，可有蟲蝕樣特征性表現。當發生病理性骨折或骨質疏松時，可能有相鄰部位的骨膜反應；當長期存在沉著物時，可能出現骨外軟組織腫塊呈膨脹性生長。雖然X線平片對外科干預的必要性比較有說服力，但對于診斷是否存在轉移不如其他方法敏感。
4.2 骨掃描
骨掃描是骨轉移的一種非特異性檢查方法，其陽性表現也與關節炎、隱匿性不完全骨折及骨損傷病史有關。骨掃描可以檢測骨的代謝功能，雖不能顯示結構破壞的程度，但可以為選擇最佳治療模式提供重要信息。大部分源于乳腺癌的骨轉移都顯示病灶部分核素攝取增加。
4.3 計算機斷層掃描(CT)
對于確診的轉移性乳腺癌患者行胸、腹及盆腔CT檢查時，CT可以從44例骨轉移患者中檢出43例骨病損，檢出率為98% [25]。所有骨轉移患者的骨掃描結果均為陽性。這些結果提示，當已知患者有乳腺癌轉移時，單獨行CT掃描足以確診骨轉移，而骨掃描很可能出現假陽性結果[35]。
4.4 磁共振成像(MRI)
MRI檢查是最佳的評估骨髓情況的影像學檢查方法，但其對骨轉移所致的骨髓改變與非腫瘤因素所致的骨髓變化的鑒別很困難。對于有癥狀骨轉移的干預決策而言，MRI檢查的用處不大。
4.5 正電子斷層掃描(PET)和正電子發射計算機斷層掃描(PET-CT)
PET和PET-CT檢查可以評估轉移性乳腺癌患者對治療的反應情況。對有內臟轉移的患者行PET和PET-CT檢查，可以發現無癥狀的骨轉移。PET-CT檢查可以先于癥狀出現前發現骨轉移。
4.6 病理學活檢
由于骨掃描發現的病灶可能繼發于退行性病變或創傷，所以多數患者需至少1個部位的活檢，以利于明確分期和治療。放射性核素掃描顯示患者有多處病變，并且沒有發生病理性骨折傾向時，可在最容易操作的部位取活檢。通常選用穿刺活檢而非手術活檢。對單病灶骨病變的患者，應在活檢前進一步行骨掃描及MRI檢查以幫助判斷病變的性質。
4.7 血清學指標檢測
相對而言，成骨性骨轉移在X線平片檢查中較難發現，但是成骨性骨轉移總是導致骨質吸收不斷增加[36-37]。因此，成骨性病變不但可以通過骨掃描被發現，而且可以利用與骨質形成和吸收相關的生化標志物輔助檢測。生化標志物可用于診斷患者的活動性骨病變及觀察其對治療的反應[38]。骨代謝相關標志物可以作為輔助診斷乳腺癌骨轉移的參考指標[39]。骨形成的標志物有骨特異性堿性磷酸激酶和血漿Ⅰ型膠原氨基端延長肽。骨吸收的標志物有尿膠原交聯氨基末端肽、Ⅰ型膠原吡啶交聯終肽、尿膠原吡啶啉和脫氧吡啶啉。Mohammadzadeh等[40]的研究證實，乳腺癌骨轉移患者的血清CA153水平較未發生骨轉移者明顯升高，因此可作為乳腺癌骨轉移的輔助檢測指標。
5 乳腺癌骨轉移的治療
5.1 骨轉移的全身治療
5.1.1 抗腫瘤治療
原發性乳腺癌骨轉移的抗腫瘤治療包括化療、內分泌治療和生物治療。許多發生骨轉移的乳腺癌患者其雌激素受體或孕激素受體表達結果為陽性，因此內分泌治療如抗雌激素或芳香化酶抑制劑治療可能是有效的。通常治療的骨反應情況用臨床癥狀特別是骨痛來衡量，但在應用內分泌藥物治療后幾周之內偶爾可能因腫瘤惡化而出現骨痛加重。高鈣血癥可以繼發于腫瘤惡化，所以治療過程中密切監測血鈣濃度是必要的。目前尚缺乏最佳的化療、內分泌治療藥物或最佳的序貫用藥方案來有效地控制骨轉移或改善預后。
5.1.2 骨丟失的干預治療：雙磷酸鹽類藥物
雙磷酸鹽類藥物抑制破骨細胞的活性，包括分化、與骨的黏附、破骨細胞的激活及骨結合位點溶解酶的產生和分泌[41-43]。雙磷酸鹽類藥物亦能減少破骨細胞的數量，并且能降低骨吸收腔隙的深度，因此能抑制骨的降解。因分子結構的差異，雙磷酸鹽類藥物對破骨細胞功能的抑制水平不同。雙磷酸鹽類藥物是骨轉移姑息治療中應用最廣的藥物。隨機和非隨機臨床試驗已對雙磷酸鹽類藥物在骨轉移導致骨病變中的作用進行了評估[44-47]，并且形成了一個包括Cochrane評價在內的系統評價主體，這些都充分證實雙磷酸鹽類藥物在乳腺癌骨轉移、腫瘤治療導致的骨丟失、預防骨轉移等方面均可使患者明顯獲益。在乳腺癌骨轉移的治療中，常用的雙磷酸鹽類藥物包括氯屈膦酸鹽、帕米膦酸鹽、唑來膦酸、伊班膦酸鹽等，其中含有氨基的唑來膦酸是目前最強的破骨細胞功能抑制劑[48-49]。雙磷酸鹽類藥物作為預防和治療骨相關事件的藥物，可減少、延緩骨相關事件的發生及緩解骨痛[50-51]。雙磷酸鹽類藥物與化療藥物亦具有協同作用，能發揮更強的抗腫瘤活性[52]。
5.1.3 骨病變的單克隆抗體治療
地諾單抗是一種人源化的單克隆抗體，通過拮抗破骨細胞分化因子而抑制骨吸收。Hamdy [53]報道，地諾單抗皮下給藥對骨吸收的抑制作用是劑量依賴性的、迅速的及持久的。Lewiecki等[54]報道，地諾單抗有用于治療骨質疏松的可能性。Lipton等[55]在一項Ⅱ期隨機臨床試驗中評價了5種地諾單抗給藥方案對乳腺癌相關骨轉移的效果，最終結論是地諾單抗皮下給藥同靜脈注射雙磷酸鹽類藥物具有類似的療效，并且毒性反應輕。Ellis等[56]在一項Ⅲ期隨機臨床試驗中報道了接受芳香化酶抑制劑輔助治療的女性應用地諾單抗的結果，結果顯示，地諾單抗組與單純芳香化酶抑制劑治療組比較，其骨礦物質密度增加。有關地諾單抗對治療骨相關事件的有效性及毒副作用的臨床試驗仍在進行中。
5.2 骨轉移的局部治療
5.2.1 體外放射治療
雖然對廣泛的骨轉移現在有許多全身治療方法可選擇，但對于局限性骨轉移的治療，體外放射治療仍然是創傷最小且被證實是最有效的局部治療方法。體外放射治療最常見應用于控制骨轉移的局部疼痛，也可以用于因未治療而導致的骨折、脊髓壓迫及馬尾神經受壓，以防止損傷進一步加重。該治療的主要目的是在生存期內改善和恢復患者的生活質量及身體功能，同時盡量減少全身治療毒性反應的發生。體外放射治療包括傳統的體外照射、立體定位全身放射治療及半身放射治療。①傳統的體外照射。臨床研究[57]表明，傳統體外照射治療的有效率為60%～70%，疼痛完全緩解率為20%～30%。疼痛緩解的開始時間一般為完成治療后的3周內，疼痛緩解的持續時間一般為3～5個月[58]。其急性毒性反應發生的可能性和嚴重程度與放射部位及放射劑量有關，通常是可耐受的，且患者發生嚴重慢性并發癥的可能性極低。②立體定位全身放射治療。該治療方法起初是為了治療肺部病變而發展起來的，目前這種方法也開始用于治療乳腺癌椎體轉移患者。來自多個中心的關于乳腺癌患者的研究[59-60]結果顯示，立體定位全身放射治療的有效率超過90%，平均有效時間為13個月，幾乎無長期毒性反應發生，復治率為0～15%。③半身放射治療。過去該方法用于治療廣泛的骨轉移，然而因新全身治療方式的發展，它的應用地位逐漸被取代。
5.2.2 手術治療
有很大比例的轉移性乳腺癌患者需要對有癥狀的骨轉移進行各種外科干預。外科干預的目的是期望患者有相對較長的生存期，同時對合理的、持久的恢復工作給予指導。骨轉移患者手術干預結果的評估明顯受到患者關于部位、病期及各種治療方法的描述的限制。在考慮患者可能行手術治療時，必須做多層次的評估，以確保干預是有效的、可緩解癥狀、并發癥的發生風險可以接受，并與患者的愿望保持一致。
6 小結與展望
乳腺癌易于發生骨轉移與骨轉移的生物學行為及微環境因素相關，這是一個活躍的研究領域。破骨細胞、成骨細胞和腫瘤細胞之間的關系以及生長因子和細胞因子的作用需要進一步的研究。未來的研究可能在治療和預防骨轉移方面有新的發現。骨轉移時雙磷酸鹽類藥物給藥的最佳頻率和期限以及腫瘤治療導致骨丟失時雙磷酸鹽類藥物給藥的期限，需要進一步設計完善的研究去明確。生物工程技術使骨導向治療得到了進一步的發展，地諾單抗的開發及其早期臨床試驗結果已經證明其前景廣闊。
全世界每年大約有120萬左右女性被診斷為乳腺癌，大約有50萬患者死于乳腺癌，晚期乳腺癌尤以骨轉移最為常見[1]。乳腺癌骨轉移造成的骨相關疾病給患者帶來了極大的痛苦，嚴重影響患者的生存質量。乳腺癌骨轉移目前已成為乳腺專科疾病中很棘手的問題。筆者就目前乳腺癌骨轉移的研究現狀進行綜述。
1 乳腺癌骨轉移的發生機制
1.1 早期理論學說
早在1889年Paget [2]就提出了骨病變與乳腺癌之間可能存在聯系，并觀察到“乳腺癌的骨病變具有特殊性，不能用任何栓塞理論解釋”。乳腺癌骨轉移的機制非常復雜，與乳腺癌細胞及發生骨轉移的骨骼都有關聯，因而Paget提出了種子學說，即植物的種子可以播向四面八方，但只有在適宜的土壤中才可生長。Sterling等[3-4]認為Paget的理論對于目前研究乳腺癌骨轉移仍然具有指導意義，骨的微環境為癌細胞的生長提供了適宜的土壤[5-6]，目前許多研究[7-8]也證實了這一點，腫瘤轉移取決于骨微環境提供的生長支持和癌細胞對這一環境的適應能力。
1.2 細胞分子機理
有文獻[9-11]資料表明，腫瘤細胞可直接破壞或合成骨，在晚期腫瘤中，腫瘤細胞的直接作用可能是引起骨病變的主要原因。骨轉移的進展可干擾骨重塑，包括破骨細胞的數量過度增多和過度的破骨細胞活動導致骨破壞[12]。
導致乳腺癌發生骨轉移傾向的相關因子的機制尚不完全清楚，但目前其是一個活躍的研究領域[13]。紅骨髓內血流量高，血液中大量黏附分子黏附在乳腺癌細胞上，同許多細胞因子共同促進骨髓腔隙內骨轉移的發生。此外，各種生長因子亦參與骨轉移的發生[14]。整合細胞黏附受體已被證實具有促進轉移的作用，推測其可能與細胞外基質的結合有關。甲狀旁腺素相關蛋白、血管內皮生長因子、轉化生長因子-β、白介素-8和白介素-11都參與骨轉移的級聯作用[12, 15-16]。有研究[17]已經證實，轉化生長因子-β受體存在于骨微環境中乳腺癌細胞的表面，骨釋放的轉化生長因子-β與受體結合后可以促進甲狀旁腺素相關蛋白表達的上調，導致溶骨酶活性增加。白介素-8和白介素-11及轉化生長因子-α被證實是成骨細胞活化因子[18]。核因子κB受體激活劑配體誘導破骨細胞生成，它是腫瘤壞死因子家族中的成員之一，由骨髓基質細胞和成骨細胞產生[12, 19]。破骨細胞及其前體上具有核因子κB受體激活劑配體的受體，與受體結合后，破骨細胞的生成增加，同時破骨細胞的活性也得到增強[20]。另有研究[21]報道，破骨細胞大量表達的整合素αvβ3在破骨細胞介導的溶骨性骨轉移過程中發揮重要作用。
1.3 基因水平研究
雖然Ozbas等[22]用敏感的PCR技術可以在骨轉移患者的骨髓標本中檢測出腫瘤細胞，但骨轉移的啟動仍然被認為是一個緩慢的過程，且癌轉移部位特異性的機制目前仍存在爭議。kang等[23]研究表明，乳腺癌原發腫瘤的多種基因表達是發生骨轉移所必需的，因而認為特定器官的轉移是多因子共同作用的結果，該結論提示，骨的特異性轉移是骨對原發腫瘤內不同表型腫瘤細胞的選擇和骨源性因子誘導的結果；他們進一步用基因芯片技術分析了乳腺癌骨轉移患者的原發灶及骨轉移灶標本，對比其基因的表達，進一步證實了這一觀點。
2 乳腺癌骨轉移的發生率及常見部位
骨是乳腺癌最常見的轉移部位，也是最早受到轉移影響的器官之一[24]。放射學資料[25]表明，乳腺癌骨轉移的發生率為70%～80%。死于乳腺癌患者的尸體解剖資料[26]表明，骨轉移的發生率高達85%，約20%的患者出現單純骨轉移。研究發現，有70%的晚期乳腺癌患者伴有骨受侵[27]，且有50%以上的晚期乳腺癌的首發轉移部位為骨[28]。大約有50%以上的乳腺癌骨轉移患者會發生骨相關事件，其嚴重影響了患者的生活質量，甚至導致截癱和死亡[28-29]。
骨轉移常見于血運最豐富的部位，包括具有豐富紅骨髓的中軸骨、肋骨、長骨的近側干骺端及脊柱。乳腺癌骨轉移與血液系統惡性疾病骨轉移的發生部位具有一致性[30]。
3 乳腺癌骨轉移的表現
骨疼痛是乳腺癌骨轉移最常見、也可以是最早出現的臨床癥狀。晚期患者可發生病理性骨折，尤其是老年乳腺癌骨轉移患者以脊柱骨折為首發臨床表現時，常被誤診為老年骨質疏松所致的骨折。在評估乳腺癌長骨（肱骨、股骨及脛骨）轉移患者的治療時機時，鑒別疼痛是否與負重有關、休息時是否緩解是非常重要的，這可以作為發生病理性骨折可能性的預測指標[31]。當患者骨內腫瘤負荷足夠大時，可發生骨髓抑制和白細胞減少癥。成骨性轉移或脊柱骨折可導致脊髓壓迫，一旦發生將嚴重影響患者的生活質量及生存期。骨相關事件在診斷骨轉移后1年內的發生率很高，早期診斷和有效的治療可以延緩骨相關事件的進展[32]。
許多晚期骨轉移患者出現嚴重的體重減輕，這種惡病質包括肌肉和脂肪組織減少，這主要因為骨轉移患者的食欲減退及營養吸收障礙[33]。研究[34]證實，乳腺癌骨轉移患者經常很快出現惡病質，這些結果提示骨轉移灶向外周血液循環中釋放某些促進機體代謝的相關因子，從而刺激骨骼肌的消耗。
4 乳腺癌骨轉移的診斷
4.1 普通X線平片
當考慮患者可能發生骨轉移時首先應做X線平片檢查。典型的骨破壞表現為邊緣參差不齊并起源于骨髓腔，但因有許多骨皮質的破壞，可有蟲蝕樣特征性表現。當發生病理性骨折或骨質疏松時，可能有相鄰部位的骨膜反應；當長期存在沉著物時，可能出現骨外軟組織腫塊呈膨脹性生長。雖然X線平片對外科干預的必要性比較有說服力，但對于診斷是否存在轉移不如其他方法敏感。
4.2 骨掃描
骨掃描是骨轉移的一種非特異性檢查方法，其陽性表現也與關節炎、隱匿性不完全骨折及骨損傷病史有關。骨掃描可以檢測骨的代謝功能，雖不能顯示結構破壞的程度，但可以為選擇最佳治療模式提供重要信息。大部分源于乳腺癌的骨轉移都顯示病灶部分核素攝取增加。
4.3 計算機斷層掃描(CT)
對于確診的轉移性乳腺癌患者行胸、腹及盆腔CT檢查時，CT可以從44例骨轉移患者中檢出43例骨病損，檢出率為98% [25]。所有骨轉移患者的骨掃描結果均為陽性。這些結果提示，當已知患者有乳腺癌轉移時，單獨行CT掃描足以確診骨轉移，而骨掃描很可能出現假陽性結果[35]。
4.4 磁共振成像(MRI)
MRI檢查是最佳的評估骨髓情況的影像學檢查方法，但其對骨轉移所致的骨髓改變與非腫瘤因素所致的骨髓變化的鑒別很困難。對于有癥狀骨轉移的干預決策而言，MRI檢查的用處不大。
4.5 正電子斷層掃描(PET)和正電子發射計算機斷層掃描(PET-CT)
PET和PET-CT檢查可以評估轉移性乳腺癌患者對治療的反應情況。對有內臟轉移的患者行PET和PET-CT檢查，可以發現無癥狀的骨轉移。PET-CT檢查可以先于癥狀出現前發現骨轉移。
4.6 病理學活檢
由于骨掃描發現的病灶可能繼發于退行性病變或創傷，所以多數患者需至少1個部位的活檢，以利于明確分期和治療。放射性核素掃描顯示患者有多處病變，并且沒有發生病理性骨折傾向時，可在最容易操作的部位取活檢。通常選用穿刺活檢而非手術活檢。對單病灶骨病變的患者，應在活檢前進一步行骨掃描及MRI檢查以幫助判斷病變的性質。
4.7 血清學指標檢測
相對而言，成骨性骨轉移在X線平片檢查中較難發現，但是成骨性骨轉移總是導致骨質吸收不斷增加[36-37]。因此，成骨性病變不但可以通過骨掃描被發現，而且可以利用與骨質形成和吸收相關的生化標志物輔助檢測。生化標志物可用于診斷患者的活動性骨病變及觀察其對治療的反應[38]。骨代謝相關標志物可以作為輔助診斷乳腺癌骨轉移的參考指標[39]。骨形成的標志物有骨特異性堿性磷酸激酶和血漿Ⅰ型膠原氨基端延長肽。骨吸收的標志物有尿膠原交聯氨基末端肽、Ⅰ型膠原吡啶交聯終肽、尿膠原吡啶啉和脫氧吡啶啉。Mohammadzadeh等[40]的研究證實，乳腺癌骨轉移患者的血清CA153水平較未發生骨轉移者明顯升高，因此可作為乳腺癌骨轉移的輔助檢測指標。
5 乳腺癌骨轉移的治療
5.1 骨轉移的全身治療
5.1.1 抗腫瘤治療
原發性乳腺癌骨轉移的抗腫瘤治療包括化療、內分泌治療和生物治療。許多發生骨轉移的乳腺癌患者其雌激素受體或孕激素受體表達結果為陽性，因此內分泌治療如抗雌激素或芳香化酶抑制劑治療可能是有效的。通常治療的骨反應情況用臨床癥狀特別是骨痛來衡量，但在應用內分泌藥物治療后幾周之內偶爾可能因腫瘤惡化而出現骨痛加重。高鈣血癥可以繼發于腫瘤惡化，所以治療過程中密切監測血鈣濃度是必要的。目前尚缺乏最佳的化療、內分泌治療藥物或最佳的序貫用藥方案來有效地控制骨轉移或改善預后。
5.1.2 骨丟失的干預治療：雙磷酸鹽類藥物
雙磷酸鹽類藥物抑制破骨細胞的活性，包括分化、與骨的黏附、破骨細胞的激活及骨結合位點溶解酶的產生和分泌[41-43]。雙磷酸鹽類藥物亦能減少破骨細胞的數量，并且能降低骨吸收腔隙的深度，因此能抑制骨的降解。因分子結構的差異，雙磷酸鹽類藥物對破骨細胞功能的抑制水平不同。雙磷酸鹽類藥物是骨轉移姑息治療中應用最廣的藥物。隨機和非隨機臨床試驗已對雙磷酸鹽類藥物在骨轉移導致骨病變中的作用進行了評估[44-47]，并且形成了一個包括Cochrane評價在內的系統評價主體，這些都充分證實雙磷酸鹽類藥物在乳腺癌骨轉移、腫瘤治療導致的骨丟失、預防骨轉移等方面均可使患者明顯獲益。在乳腺癌骨轉移的治療中，常用的雙磷酸鹽類藥物包括氯屈膦酸鹽、帕米膦酸鹽、唑來膦酸、伊班膦酸鹽等，其中含有氨基的唑來膦酸是目前最強的破骨細胞功能抑制劑[48-49]。雙磷酸鹽類藥物作為預防和治療骨相關事件的藥物，可減少、延緩骨相關事件的發生及緩解骨痛[50-51]。雙磷酸鹽類藥物與化療藥物亦具有協同作用，能發揮更強的抗腫瘤活性[52]。
5.1.3 骨病變的單克隆抗體治療
地諾單抗是一種人源化的單克隆抗體，通過拮抗破骨細胞分化因子而抑制骨吸收。Hamdy [53]報道，地諾單抗皮下給藥對骨吸收的抑制作用是劑量依賴性的、迅速的及持久的。Lewiecki等[54]報道，地諾單抗有用于治療骨質疏松的可能性。Lipton等[55]在一項Ⅱ期隨機臨床試驗中評價了5種地諾單抗給藥方案對乳腺癌相關骨轉移的效果，最終結論是地諾單抗皮下給藥同靜脈注射雙磷酸鹽類藥物具有類似的療效，并且毒性反應輕。Ellis等[56]在一項Ⅲ期隨機臨床試驗中報道了接受芳香化酶抑制劑輔助治療的女性應用地諾單抗的結果，結果顯示，地諾單抗組與單純芳香化酶抑制劑治療組比較，其骨礦物質密度增加。有關地諾單抗對治療骨相關事件的有效性及毒副作用的臨床試驗仍在進行中。
5.2 骨轉移的局部治療
5.2.1 體外放射治療
雖然對廣泛的骨轉移現在有許多全身治療方法可選擇，但對于局限性骨轉移的治療，體外放射治療仍然是創傷最小且被證實是最有效的局部治療方法。體外放射治療最常見應用于控制骨轉移的局部疼痛，也可以用于因未治療而導致的骨折、脊髓壓迫及馬尾神經受壓，以防止損傷進一步加重。該治療的主要目的是在生存期內改善和恢復患者的生活質量及身體功能，同時盡量減少全身治療毒性反應的發生。體外放射治療包括傳統的體外照射、立體定位全身放射治療及半身放射治療。①傳統的體外照射。臨床研究[57]表明，傳統體外照射治療的有效率為60%～70%，疼痛完全緩解率為20%～30%。疼痛緩解的開始時間一般為完成治療后的3周內，疼痛緩解的持續時間一般為3～5個月[58]。其急性毒性反應發生的可能性和嚴重程度與放射部位及放射劑量有關，通常是可耐受的，且患者發生嚴重慢性并發癥的可能性極低。②立體定位全身放射治療。該治療方法起初是為了治療肺部病變而發展起來的，目前這種方法也開始用于治療乳腺癌椎體轉移患者。來自多個中心的關于乳腺癌患者的研究[59-60]結果顯示，立體定位全身放射治療的有效率超過90%，平均有效時間為13個月，幾乎無長期毒性反應發生，復治率為0～15%。③半身放射治療。過去該方法用于治療廣泛的骨轉移，然而因新全身治療方式的發展，它的應用地位逐漸被取代。
5.2.2 手術治療
有很大比例的轉移性乳腺癌患者需要對有癥狀的骨轉移進行各種外科干預。外科干預的目的是期望患者有相對較長的生存期，同時對合理的、持久的恢復工作給予指導。骨轉移患者手術干預結果的評估明顯受到患者關于部位、病期及各種治療方法的描述的限制。在考慮患者可能行手術治療時，必須做多層次的評估，以確保干預是有效的、可緩解癥狀、并發癥的發生風險可以接受，并與患者的愿望保持一致。
6 小結與展望
乳腺癌易于發生骨轉移與骨轉移的生物學行為及微環境因素相關，這是一個活躍的研究領域。破骨細胞、成骨細胞和腫瘤細胞之間的關系以及生長因子和細胞因子的作用需要進一步的研究。未來的研究可能在治療和預防骨轉移方面有新的發現。骨轉移時雙磷酸鹽類藥物給藥的最佳頻率和期限以及腫瘤治療導致骨丟失時雙磷酸鹽類藥物給藥的期限，需要進一步設計完善的研究去明確。生物工程技術使骨導向治療得到了進一步的發展，地諾單抗的開發及其早期臨床試驗結果已經證明其前景廣闊。