引用本文： 唐世磊, 楊照國, 李航宇. 單羧酸轉運蛋白在惡性腫瘤中的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(6): 746-753. doi: 10.7507/1007-9424.20150195 復制
目前的研究[1-4]表明，單羧酸轉運蛋白（monocarboxylate transporter proteins，MCTs）是哺乳動物細胞膜上廣泛分布的一類跨膜轉運蛋白；MCTs家族包含14位成員，均由SLC16A基因家族編碼，在多種種屬間高度保守。其主要是通過參與調控乳酸、丙酮酸、丁酸、脂肪酸等一元羧酸類物質的跨膜轉運，并通過以1∶1的比例轉運H+和一元羧酸陰離子來發揮其生物學功能，這對于正常細胞和腫瘤細胞的糖酵解代謝尤其是乳酸代謝非常重要[5]。目前，對MCTs的研究熱點主要集中在腫瘤細胞的能量代謝和運動醫學方面。筆者主要就MCTs在腫瘤細胞能量代謝方面（尤其是MCTs介導乳酸轉運方面）發揮的重要作用作簡要綜述。
1 MCTs與惡性腫瘤的關系
Warburg效應是大多數實體腫瘤細胞最顯著的代謝特征。腫瘤細胞糖酵解產生的大量乳酸排出胞外后造成腫瘤微環境酸化，因此，Warburg效應和酸抵抗表型可能是腫瘤細胞存活并發揮惡性潛能的必要條件。現已發現，細胞膜上存在多種不同的pH調節系統，包括MCTs、Na+-H+交換體1（sodium-hydrogen exchanger isoform 1，NHE1）、碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydraseⅨ，CAⅨ）、陰離子交換蛋白1（anion exchanger 1，AE1）等。盡管MCTs并不是最主要的H+轉運蛋白，但它們對腫瘤適應缺氧環境起重要作用，包括轉運乳酸、調節pH、維持腫瘤細胞的高糖酵解表型和酸抵抗表型[6]。
如前所述，Warburg效應和酸抵抗表型可能是腫瘤細胞存活并發揮惡性潛能的必要條件，而MCTs正是能夠將Warburg效應和酸抵抗表型聯系在一起的關鍵蛋白。一方面，MCTs既能將細胞糖酵解代謝產生的乳酸排出胞外，從而使Warburg效應順利進行，又能將細胞外的乳酸攝入胞內以補充糖酵解底物；另一方面，MCTs通過介導乳酸等的跨膜轉運來保持腫瘤微環境處于弱酸化狀態[7]。可見，MCTs與惡性腫瘤之間存在密切的聯系。在惡性腫瘤的發生和發展過程中，MCTs主要通過參與調控腫瘤細胞能量代謝和腫瘤微環境酸化這兩大方面來影響腫瘤細胞的生物學行為。除了對腫瘤細胞Warburg效應和酸抵抗表型起到調節作用外[7]，MCTs介導的乳酸轉運還能促進腫瘤細胞的其他惡性表型，如免疫逃逸[8-9]、腫瘤血管生成[10]等。
2 MCTs在惡性腫瘤中的表達及其意義
盡管同其他調控糖酵解表型的蛋白或其他pH調節蛋白相比，MCTs的相關研究相對較少，但近年來有關MCTs在腫瘤中所起作用的報道越來越多，現就MCTs在不同腫瘤中的表達及其作用概括如下。
2.1 結腸癌
Ritzhaupt等[11]最先報道了MCT1的表達在結腸癌的惡性轉變過程中呈下調趨勢。然而，近年來Pinheiro等[12]的研究發現，與正常結腸細胞相比，MCT1、MCT2及MCT4在結腸癌細胞中均呈高表達；同時也表明，在結腸癌細胞的細胞膜上MCT1和MCT4均呈高表達，而MCT2呈低表達。這似乎提示，高糖酵解腫瘤細胞通過MCT1和MCT4而非MCT2將胞內代謝產生的乳酸轉運出胞外。此外，該學者[12]在分析了MCTs表達與結直腸癌患者臨床病理特征的關系后發現，MCT1在細胞膜上的異常表達可能參與腫瘤侵襲血管的過程，這似乎可以解釋細胞外微環境的酸化對腫瘤細胞侵襲的影響。此外，Koukourakis等[13]還發現，MCT1在腫瘤相關成纖維細胞中呈異常高表達，并且能夠促進細胞對胞外乳酸的攝取，使乳酸作為能源物質加以代謝。
2.2 乳腺癌
盡管曾經有研究[14]報道，乳腺癌患者因存在SLC16A1基因啟動子區的高甲基化而造成MCT1的表達下調，但近來Pinheiro等[6, 15-16]發現，與正常乳腺上皮細胞相比，MCT1在乳腺癌細胞的胞漿和胞膜上均呈高表達，而MCT2和MCT4在細胞膜上的表達無顯著差異。Pinheiro等[15]還發現，MCT1和MCT4與CD147的共表達與基底細胞型乳腺癌（一種更富有侵襲力的乳腺癌類型）的不良預后相關，這似乎提示，MCT1/CD147在乳腺癌的侵襲方面起重要作用。Martins等[17]研究發現，在乳腺癌由原位癌向侵襲性癌轉變的過程中，伴隨腫瘤基質小窩蛋白1（caveolin-1，Cav-1）的表達下調以及MCT4的表達上調。這似乎表明，Cav-1和MCT4表達的失調控可作為標志乳腺癌由原位癌向侵襲性癌轉變的關鍵事件。近來，Hussien等[18]在對人乳腺癌細胞系中MCTs表達定位的研究中發現，MCT2和MCT4除表達于細胞膜上外，還定位于線粒體膜上，而MCT1僅定位于細胞膜上。因此推測，MCTs亞型的表達失調控可能對腫瘤的Warburg效應有貢獻。
2.3 中樞神經系統腫瘤
關于人類中樞神經系統腫瘤組織中MCTs表達方面的研究較少。Froberg等[19]發現，MCT1在室管膜瘤、血管母細胞瘤和低分化神經膠質瘤組織中均呈高表達，而在高分化神經膠質瘤組織中呈陰性或低表達。此外，Mathupala等[20]發現，MCT3主要表達于正常腦組織中，MCT1和MCT2主要表達于多形性成膠質細胞瘤組織中，而在所有腦腫瘤組織中均未檢測到MCT4的表達。有趣的是，王曉澍[21]曾報道，MCT1主要表達于正常腦組織和神經膠質瘤細胞的細胞膜上，偶見少量表達于腫瘤細胞的胞漿中，推測這些胞漿內表達的無功能MCT1尚未進入細胞膜上的表達位點。因此認為，只有在細胞膜上正確定位的MCT1才具有轉運H+和乳酸的功能。近來關于交感神經系統腫瘤（成神經細胞瘤）的研究[22]表明，成神經細胞瘤組織中MCT1 mRNA的表達水平較高，且其與不良預后相關。Li等[23]發現，在90%的成神經細胞瘤組織中，編碼MCT1的SLC16A1基因呈高表達。最近，Miranda-Gon?alves等[24]發現，與彌漫性星形細胞瘤和非腫瘤腦組織相比，腦神經膠質瘤組織的細胞膜上MCT1、MCT4和CD147均呈過表達。
2.4 肺癌
目前有關MCTs在肺癌組織中的表達情況存在爭議。最初Koukourakis等[25]研究發現，MCTs主要表達于肺癌組織中，而在正常肺組織中不表達；其中所有檢測的肺癌細胞均表達MCT1，而MCT2和MCT4僅在部分肺癌細胞中存在表達。而Pinheiro等[16]的研究表明，MCTs在正常肺組織中的表達似乎比在肺癌組織中更多見。然而由于研究的病例數量較少，上述結論仍需通過進一步實驗加以驗證[16]。此外，Ladanyi等[26]還報道，MCT1及其伴侶蛋白CD147在肺泡軟組織肉瘤（alveolar soft part sarcoma，Asps）組織中均呈高表達。
2.5 胃癌
與前述腫瘤相反，Pinheiro等[27]在胃癌組織中均未發現MCT1和MCT4的表達上調；MCT4在正常胃黏膜組織中的表達比在胃癌組織中更為豐富，而在有淋巴結轉移的胃癌組織中其表達更為少見，說明在胃癌的發展過程中存在MCT4表達的逐漸下調。此外，該研究還發現，MCT1和MCT4的表達均與CD147的表達相關，MCT4和CD147更常表達于勞倫胃腸道腫瘤組織中，且MCT1/CD147的共表達與胃癌高分期、勞倫胃腸道腫瘤、淋巴結轉移等因素均密切相關。
2.6 女性生殖系統腫瘤
Pinheiro等[28]曾報道了MCTs在宮頸癌、卵巢癌等女性生殖系統腫瘤組織中的表達情況。他發現，在宮頸鱗癌和腺癌組織中均存在MCT1和MCT4的高表達，并且MCT1和MCT4在CD147陽性病例中更富于表達；此外，CD147和MCT1的共表達與宮頸腺癌的淋巴結轉移和遠處轉移相關。Pinheiro等[29]的研究發現，在向宮頸癌侵襲性表型演進的過程中，MCT2的表達并沒有明顯的升高或降低趨勢。值得注意的是，該研究還發現，與人類乳頭瘤病毒（HPV）陰性侵襲性宮頸癌組織相比，HPV陽性宮頸癌病變中MCT1和MCT4的表達更多見。
Chen等[30]發現，在正常卵巢組織和良性卵巢病變中，MCT1、MCT4及CD147均呈陰性表達，而在80%的上皮性卵巢癌和轉移性卵巢癌組織中其呈陽性表達；CD147和MCTs（MCT1和MCT4）過表達于原發性和轉移性上皮性卵巢癌組織中，且與不良預后明顯相關。該研究結果提示，CD147和MCTs（MCT1和MCT4）的過表達與上皮性卵巢癌的進展相關。
2.7 前列腺癌
Hao等[31]發現，在大約90%的前列腺癌組織中MCT1和MCT4呈陽性表達，而在正常前列腺組織、前列腺上皮內瘤變組織以及前列腺癌旁非腫瘤病灶中其均呈陰性表達。然而，另一項關于MCTs在前列腺癌組織中表達的研究[32]表明，MCT1表達于所有正常的前列腺組織中，而在前列腺癌組織中MCT1及其伴侶蛋白CD147的表達陽性率明顯降低；與此相反，MCT2和MCT4在前列腺癌組織中的表達陽性率明顯高于正常組織。Hao等[31]還發現，MCT4在前列腺癌組織中的高表達與患者的不良臨床預后密切相關，但目前尚需進一步研究以準確闡明前列腺癌組織中MCTs的表達譜。
2.8 其他腫瘤
Zhao等[33]最先發現，MCT1在多種人骨肉瘤細胞系中表達；在體內外模型中抑制MCT1的表達后，人骨肉瘤細胞的生長得到抑制，且腫瘤細胞對阿霉素的敏感性明顯提高，這似乎提示骨肉瘤患者中MCT1的高表達與其不良預后相關。Curry等[34]發現，MCT1和MCT4在頭頸部腫瘤組織中存在異常表達，并且其表達與腫瘤細胞代謝、腫瘤干細胞性以及腫瘤復發均密切相關，是頭頸部腫瘤的功能性代謝標志物。Sweeny等[35]發現，CD147、MCT1及MCT4在高級別皮膚鱗癌患者中的表達情況與患者的5年生存率相關。de Oliveira等[36]通過研究首次發現，在胃腸道間質腫瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）患者中，MCT1與其伴侶蛋白CD147的共表達和患者的低生存率明顯相關。
綜上所述，現有的文獻支持MCTs在高糖酵解速率、酸抵抗表型及對低氧微環境的適應中起重要作用的假說。MCTs能排出堆積在胞內的代謝終產物乳酸以對抗酸誘導的細胞凋亡，可見MCTs在不同類型腫瘤細胞膜上的高表達是促進其高糖酵解速率的適應性機理。但這并非適用于所有的腫瘤，因此需要更進一步的實驗來闡明MCTs表達對其他腫瘤的影響。
3 MCTs的表達調控
3.1 伴侶蛋白調控MCTs的表達
如前所述，MCTs的功能性表達受輔助蛋白CD147的調控。CD147是一種細胞表面黏附分子，參與膜蛋白的轉運和錨定。研究[15-16, 27-28, 37]發現，它與MCTs的表達和功能均有著極其密切的關系。Kirk等[37]研究發現，CD147與MCT1在細胞膜的相同位置存在共表達，并且CD147的表達變化可引起MCT1細胞內分布的改變；進一步研究發現，在僅有MCTs基因的細胞中，MCTs無法準確定位至細胞膜而發揮其正常功能，但通過轉染CD147基因后MCTs可準確定位于細胞膜上。Wilson等[38]通過熒光共振能量偏移實驗發現，細胞膜表面的CD147能夠與MCT1分子連接形成復合體，共同發揮能量傳遞功能。Pinheiro等[15-16, 27-28]的人類腫瘤相關研究已證實，CD147能夠調控MCT1和MCT4的表達，而不能調控MCT2的表達。一些體內外實驗[37, 39-43]也得到了相同的結論。Pan等[44]研究發現，在人胰腺癌Panc-1細胞系中，通過RNA干擾技術沉默CD147基因的表達后，Panc-1細胞的侵襲和轉移能力明顯受到抑制，同時伴MCT1、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）及MMP-9表達水平的降低，而化療敏感性卻升高。Le Floch等[45]的研究表明，MCT1和MCT4介導的乳酸轉運過程均需輔助蛋白CD147/Basigin才能完成。Schneiderhan等[46]發現，沉默胰腺癌MiaPaCa2和Panc-1細胞系中CD147基因的表達后，MCT1和MCT4的表達和功能受到抑制，且細胞內乳酸的濃度增加，從而降低體內外模型中胰腺癌細胞的惡性潛能。Walters等[47]的研究表明，CD147能夠調控人類多發性骨髓瘤細胞（HMCLs）中MCT1的表達和乳酸的轉運，并推測，MCT1和CD147在HMCLs的增殖和乳酸轉運中發揮協同作用。Pinheiro等[15, 27]還發現，在乳腺癌和胃癌組織中，CD147和MCT1的表達均與其預后呈正相關。此外，體內外研究[46, 48-49]發現，靶向CD147的同時也會破壞MCTs的活性，這似乎是一個合理的人類腫瘤的治療策略。
除CD147作為伴侶蛋白調控MCT1和MCT4的跨膜轉運活性外，Gallagher等[39]和Wilson等[43]研究發現，MCT1和MCT4也參與調控CD147的正確膜表達。因此，MCTs促進腫瘤惡性表型的作用不僅局限于乳酸轉運和pH調控功能，還可能通過調控CD147的表達來促進腫瘤的惡性表現。因此推測，MCTs也可能間接促進腫瘤生長和血管生成，以及腫瘤細胞的遷移和侵襲[39, 50-52]。
此外，體外研究[52]還發現，CD44也可以作為伴侶蛋白調控MCTs的表達，并且CD44和MCTs在人類腫瘤組織中表達的平行分析[52]結果也表明，CD44在前列腺癌組織中的表達與MCT1和MCT4的表達均相關。因此，MCTs可能通過與CD44的相互作用來調控腫瘤細胞的增殖、黏附、遷移、侵襲、化療抵抗等[53-55]。
3.2 低氧微環境調控MCTs的表達
除伴侶蛋白可調控MCTs的表達外，腫瘤低氧微環境也可以調控MCTs的表達[56-57]。Cheng等[56]研究發現，低氧能夠促進人乳腺癌T-47D細胞系和人膠質瘤T98G細胞系中MCT1和MCT4的表達。Chiche等[57]發現，低氧誘導因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）能夠調控MCTs的表達。通過抑制HIF-1誘導的MCT4/MCT1或者Basigin/細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子（EMMPRIN）/CD147表達均能降低糖酵解生成的ATP水平以及抑制腫瘤的生長。此外，該研究還表明，Myc/HIF-1靶向的甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）能夠催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）輔酶合成的關鍵步驟，激活蛋白激酶B（PKB）通路，從而上調抗凋亡蛋白bcl-xL的表達；同時高表達的GAPDH促進了B細胞淋巴瘤的侵襲能力。
3.3 p53基因、Myc基因以及信號通路分子調控MCTs的表達
Boidot等[58]的研究證實了p53的功能及其與MCT1表達之間的直接聯系，他們發現，p53能夠直接與MCT1基因啟動子相互作用，從而改變MCT1 mRNA的穩定性；同時p53可通過調控MCT1的表達介導乳酸在腫瘤細胞中的轉運。此外，該研究還發現，在體內外低氧的情況下，p53基因表達下調通過核轉錄因子-κB（NF-κB）途徑促進MCT1表達和輸出糖酵解代謝生成的乳酸。
Doherty等[59]的研究表明，Myc基因能夠調控MCT1的表達，并且高表達的MCT1對腫瘤細胞的代謝非常重要。破壞MCT1的功能將導致胞內乳酸的堆積，從而迅速抑制腫瘤細胞的增殖和糖酵解代謝，造成糖酵解代謝的顯著改變，葡萄糖轉運減少，ATP、NADPH和谷胱甘肽的生成減少，最終導致腫瘤細胞死亡。此外，Gottfried等[60]研究發現，非甾體類抗炎藥雙氯芬酸具有的抗腫瘤效果是通過下調葡萄糖轉運蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）、乳酸脫氫酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）和MCT1的表達來實現的。雙氯芬酸可明顯造成細胞內的乳酸堆積。因此，雙氯芬酸可能通過兩種機理抑制腫瘤細胞的增殖：抑制Myc基因的表達和抑制乳酸轉運。Lodi等[61]研究發現，對人乳腺癌MCF-7細胞系應用甲乙酮（methyl ethyl ketone，MEK）抑制劑U0126處理后，介導丙酮酸跨膜轉運的MCT1的表達水平下降，提示MCT1的表達可能受MEK-細胞外調節蛋白激酶（ERK）-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路調控。Narumi等[62]利用橫紋肌肉瘤細胞作為骨骼肌細胞模型，研究了MCT1的調控機理，結果發現，蛋白激酶C（protein C，PKC）和蛋白激酶A（protein A，PKA）介導的信號通路在調控MCT1的表達和細胞對L-乳酸的攝取方面均明顯起作用，而蛋白激酶G（protein G，PKG）、蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）以及Ca2+/鈣調蛋白調節劑介導的信號通路在這兩方面均不起作用。
MCTs通過介導乳酸轉運而維持腫瘤細胞的糖酵解速率，并在多種腫瘤細胞中呈高表達。Queirós等[63]研究發現，在乳腺癌細胞系中，丁酸鹽具有使MCT1正常膜定位和誘導MCT4及CD147過表達的作用，從而促進了3-溴丙酮酸（3-bromopyrubyte，3-BP）的抗腫瘤活性。3-BP是乳酸和丙酮酸的類似物，是一種能量代謝抑制物，能夠抑制乳酸生成，促進細胞凋亡。
4 MCTs參與調控腫瘤細胞能量代謝的機理
腫瘤基質細胞（如腫瘤相關成纖維細胞）的有氧糖酵解代謝以及腫瘤細胞的有氧線粒體代謝被稱為逆向Warburg效應，其發生在多種人類腫瘤中，并且與乳腺癌、前列腺癌、胃癌、頭頸部腫瘤、黑色素瘤等多種惡性腫瘤的不良預后有關[35, 64-66]。
4.1 MCTs介導腫瘤細胞與腫瘤基質細胞間的能量代謝，賦予細胞高糖酵解速率
Martinez-Outschoorn等[67]在對人乳腺癌MCF7細胞系及腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）的共培養中發現，CAFs高表達合成酮體的酶類，并且CAFs釋放到基質中的酮體可為乳腺癌細胞線粒體的生物合成提供原料，而這一過程可被MCT1抑制劑所阻斷。這提示MCT1可能在CAFs與MCF7細胞間的酮體轉運中發揮重要作用。MCTs除作為腫瘤細胞與CAFs間代謝的橋梁外，在腫瘤細胞與血管內皮細胞、免疫細胞等腫瘤基質細胞間也發揮調控作用[8-10, 67-71]。Sonveaux等[70]研究發現，抑制介導乳酸進入內皮細胞的通道蛋白MCT1后，乳酸介導的HIF-1的活化以及HIF-1介導的腫瘤血管生成均受到抑制，提示抑制MCT1可作為聯合抗代謝和抗血管生成活性的治療措施。HIF-1能夠刺激糖酵解代謝中的關鍵酶類和轉運蛋白的表達，是調控糖酵解的關鍵因子。De Saedeleer等[71]通過對多種人腫瘤細胞系的研究后發現，乳酸能夠激活HIF-1并誘導腫瘤血管生成，而MCT1能夠促進乳酸進入腫瘤細胞以供細胞呼吸，而且還能促進血管內皮細胞遷移而誘導腫瘤血管生成。Vgran等[10]曾研究了乳酸能否直接調控腫瘤血管內皮細胞從而介導腫瘤血管生成，結果發現，乳酸能夠通過MCT1進入腫瘤血管內皮細胞中，激活IκBα的磷酸化降解，從而激活NF-κB/白細胞介素-8（IL-8）的自分泌途徑，介導內皮細胞遷移和血管形成，而這一過程能夠被2-酮戊二酸和活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）抑制劑所抑制。通過鼠模型實驗[10]證實，人結直腸癌和乳腺癌細胞釋放的乳酸通過MCT4（而非MCT1）就足以刺激IL-8依賴的血管生成和腫瘤生長。2011年，Végran等[10]提出了應用人臍靜脈血管內皮細胞作為腫瘤內皮細胞的模型：腫瘤細胞通過MCT4釋放出細胞外的乳酸可以被內皮細胞通過MCT1所攝取，從而激活血管生成過程。然而Pinheiro等[72]對該模型提出了質疑，他們對包括結直腸癌、宮頸癌及乳腺癌在內的505例人類腫瘤標本進行了免疫組化染色，結果并未證實MCT1在腫瘤相關血管內皮細胞膜上存在表達。
Fiaschi等[73]在對前列腺癌細胞和CAFs的共培養中發現，腫瘤細胞與CAFs之間的相互作用（聯系）可激活成纖維細胞中GLUT1、乳酸及MCT4的高表達，并促進乳酸排出胞外。而相反的是，腫瘤細胞與CAFs相互作用后朝向有氧代謝方向轉變，其GLUT1的表達下調，乳酸通過MCT1向腫瘤細胞內的轉運增加。前列腺癌細胞逐漸由依賴于葡萄糖攝取轉變為依賴乳酸攝取來維持代謝并促進腫瘤生長。應用MCT1抑制劑后，癌細胞對乳酸的攝取減少，最終影響了前列腺癌細胞的生存和腫瘤的生長[73]。因此可以認為，CAFs將Warburg代謝產物分配給了腫瘤細胞，腫瘤細胞則利用這些代謝產物來代謝和生長。
4.2 MCTs介導腫瘤細胞能量代謝與腫瘤微環境的變化，賦予腫瘤細胞酸抵抗表型
Rattigan等[68]的研究表明，乳酸是CAFs與糖酵解腫瘤細胞之間的代謝媒介；在低氧情況下，人乳腺癌MDA-MB-231細胞向細胞外分泌的乳酸明顯比氧含量正常時的高；乳酸能夠募集人間充質干細胞（human mesenchymal stem cells，hMSCs）向腫瘤細胞方向遷移，hMSCs暴露于乳酸后，其功能性MCT1 mRNA及其蛋白的表達水平均增高。因此推測，腫瘤微環境中的hMSCs和CAFs能夠將腫瘤細胞釋放的乳酸攝取并作為能源物質。通過同位素光譜測量技術發現，在hMSCs和CAFs中，乳酸被轉化生成了α-酮戊二酸，從而證實了這一假設[68]。Busk等[69]發現，干預腫瘤微環境酸化的結果是抑制了腫瘤細胞對乳酸的氧化。腫瘤細胞被認為處于高糖酵解狀態。然而，近年來研究[69]表明，在腫瘤低氧區產生的乳酸可被產氧正常的腫瘤組織通過MCT1攝取和氧化。況且，研究[69]表明，應用MCT1抑制劑α氰基-4-羥基苯乙烯（CHC）抑制乳酸氧化后可能使氧化腫瘤細胞中的乳酸由氧化狀態轉變為糖酵解代謝，從而通過葡萄糖饑餓間接殺死對放射線抵抗的低氧腫瘤細胞。
5 MCTs作為腫瘤治療靶點的研究進展
考慮到MCTs在腫瘤代謝適應中的作用，抑制MCTs的表達會對細胞內的pH產生直接影響。同時，MCTs作為腫瘤細胞間代謝共生的開關，對腫瘤的生存和增殖起重要作用。因此，作用于（靶向）這些轉運蛋白將阻斷腫瘤間的共生關系，從而對腫瘤的穩態產生重要影響[74-75]。最后，考慮到乳酸對腫瘤惡性表型的貢獻以及MCTs在一些腫瘤組織中的表達上調，抑制MCTs將產生抑制乳酸代謝的效果，從而增強抗腫瘤的免疫反應，降低腫瘤細胞的遷移能力。事實上，Sonveaux等[75]、Fang等[22]及Wahl等[76]的研究證實，體外抑制MCT1的表達將降低細胞內的pH值，并會導致細胞凋亡。更重要的是，Colen等[77]發現，抑制MCT1的表達會增強癌細胞對化療藥物的敏感性。此外，Gallagher等[39]的研究表明，沉默MCT4基因的表達能夠降低癌細胞的遷移能力，其機理可能涉及MCT4與β-整合素的相互作用。與此相反，Izumi等[74]發現，沉默MCT1和MCT4基因的表達均能抑制癌細胞的侵襲，但并不能對遷移產生影響。重要的是，Sonveaux等[75]通過動物模型實驗發現，非特異性MCT1抑制劑α-氰-4-羥基肉桂酸能抑制腫瘤的生長并增強腫瘤細胞的放療敏感性，促進腫瘤壞死，降低腫瘤的侵襲能力。
丁酸鹽是膳食纖維發酵的主要產物，其能夠通過抑制組蛋白的去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）而誘導結腸癌細胞系的分化。Sánchez-Tena等[78]對人結腸癌細胞系同時用丁酸鹽、綠茶成分表兒茶酚（epicatechin，EC）和兒茶酚（epigallocatechin gallate，EGCG）處理后發現，EC和EGCG均能夠抑制丁酸鹽誘導的結腸癌細胞的分化；EC和EGCG所起的抗腫瘤作用對丁酸鹽具有特異性，并且依賴于對HDACs的抑制作用；綠茶酚（EC和EGCG）對細胞丁酸鹽攝取的抑制作用是通過破壞丁酸鹽的轉運體（MCT1）在細胞膜上的重新定位而實現的，這為治療和預防結直腸癌提供了理性和有效的策略。Grotius等[79]的研究表明，外源性乳酸和酸中毒能夠抑制結直腸癌細胞系（包括HCT-116和HT29）和頭頸鱗癌細胞系（FaDu）的克隆形成能力，并且增加了細胞對放射線的敏感性。此外，該研究還表明，在乳酸環境下，腫瘤細胞的行為和放療反應是多方面的，將乳酸堆積作為影響腫瘤放療效果的方法或作為新的治療策略具有一定意義，但需要更深層次的機理研究。
近來Le Floch等[45]通過一項較為獨特的方式證實了MCTs對活體腫瘤生長的重要性。他們通過同時沉默MCT1和MCT4基因或者僅沉默CD147基因的表達后發現，以糖酵解為主要代謝方式的腫瘤的糖酵解流量明顯減少，且腫瘤的生長受到抑制。Miranda-Gon?alves等[24]發現，在體外模型中，MCT抑制劑CHC可抑制腦膠質瘤U251細胞的糖酵解代謝，降低其遷移和侵襲能力并誘導凋亡；在體內模型中，CHC縮小了腫瘤的體積，減少了新生血管的數量；此外，CHC對U251細胞的作用與替莫唑胺具有協同性。這是迄今為止（至2014年）關于MCTs和CD147在腦膠質瘤中表達最為深入的研究，MCT1抑制劑CHC表現出了對腦膠質瘤的抗增殖和抗血管生成活性，更為重要的是其增強了替莫唑胺的效果。因此表明，靶向MCT1的治療措施很有希望成為治療腦膠質瘤的策略。
綜上所述，盡管有關MCTs在惡性腫瘤組織和細胞中的特點和機理前人已經做了大量的工作，但其詳細的分子生物學機理及其潛在的臨床應用價值仍需進一步的探索。盡管如此，現有的研究[22, 74-75, 77]已充分表明，MCTs在腫瘤微環境調控和腫瘤細胞能量代謝調控方面均發揮越來越重要的作用。就這一方面而言，它為腫瘤的治療提供了契機，很可能成為當今腫瘤治療的一個新熱點。
目前的研究[1-4]表明，單羧酸轉運蛋白（monocarboxylate transporter proteins，MCTs）是哺乳動物細胞膜上廣泛分布的一類跨膜轉運蛋白；MCTs家族包含14位成員，均由SLC16A基因家族編碼，在多種種屬間高度保守。其主要是通過參與調控乳酸、丙酮酸、丁酸、脂肪酸等一元羧酸類物質的跨膜轉運，并通過以1∶1的比例轉運H+和一元羧酸陰離子來發揮其生物學功能，這對于正常細胞和腫瘤細胞的糖酵解代謝尤其是乳酸代謝非常重要[5]。目前，對MCTs的研究熱點主要集中在腫瘤細胞的能量代謝和運動醫學方面。筆者主要就MCTs在腫瘤細胞能量代謝方面（尤其是MCTs介導乳酸轉運方面）發揮的重要作用作簡要綜述。
1 MCTs與惡性腫瘤的關系
Warburg效應是大多數實體腫瘤細胞最顯著的代謝特征。腫瘤細胞糖酵解產生的大量乳酸排出胞外后造成腫瘤微環境酸化，因此，Warburg效應和酸抵抗表型可能是腫瘤細胞存活并發揮惡性潛能的必要條件。現已發現，細胞膜上存在多種不同的pH調節系統，包括MCTs、Na+-H+交換體1（sodium-hydrogen exchanger isoform 1，NHE1）、碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydraseⅨ，CAⅨ）、陰離子交換蛋白1（anion exchanger 1，AE1）等。盡管MCTs并不是最主要的H+轉運蛋白，但它們對腫瘤適應缺氧環境起重要作用，包括轉運乳酸、調節pH、維持腫瘤細胞的高糖酵解表型和酸抵抗表型[6]。
如前所述，Warburg效應和酸抵抗表型可能是腫瘤細胞存活并發揮惡性潛能的必要條件，而MCTs正是能夠將Warburg效應和酸抵抗表型聯系在一起的關鍵蛋白。一方面，MCTs既能將細胞糖酵解代謝產生的乳酸排出胞外，從而使Warburg效應順利進行，又能將細胞外的乳酸攝入胞內以補充糖酵解底物；另一方面，MCTs通過介導乳酸等的跨膜轉運來保持腫瘤微環境處于弱酸化狀態[7]。可見，MCTs與惡性腫瘤之間存在密切的聯系。在惡性腫瘤的發生和發展過程中，MCTs主要通過參與調控腫瘤細胞能量代謝和腫瘤微環境酸化這兩大方面來影響腫瘤細胞的生物學行為。除了對腫瘤細胞Warburg效應和酸抵抗表型起到調節作用外[7]，MCTs介導的乳酸轉運還能促進腫瘤細胞的其他惡性表型，如免疫逃逸[8-9]、腫瘤血管生成[10]等。
2 MCTs在惡性腫瘤中的表達及其意義
盡管同其他調控糖酵解表型的蛋白或其他pH調節蛋白相比，MCTs的相關研究相對較少，但近年來有關MCTs在腫瘤中所起作用的報道越來越多，現就MCTs在不同腫瘤中的表達及其作用概括如下。
2.1 結腸癌
Ritzhaupt等[11]最先報道了MCT1的表達在結腸癌的惡性轉變過程中呈下調趨勢。然而，近年來Pinheiro等[12]的研究發現，與正常結腸細胞相比，MCT1、MCT2及MCT4在結腸癌細胞中均呈高表達；同時也表明，在結腸癌細胞的細胞膜上MCT1和MCT4均呈高表達，而MCT2呈低表達。這似乎提示，高糖酵解腫瘤細胞通過MCT1和MCT4而非MCT2將胞內代謝產生的乳酸轉運出胞外。此外，該學者[12]在分析了MCTs表達與結直腸癌患者臨床病理特征的關系后發現，MCT1在細胞膜上的異常表達可能參與腫瘤侵襲血管的過程，這似乎可以解釋細胞外微環境的酸化對腫瘤細胞侵襲的影響。此外，Koukourakis等[13]還發現，MCT1在腫瘤相關成纖維細胞中呈異常高表達，并且能夠促進細胞對胞外乳酸的攝取，使乳酸作為能源物質加以代謝。
2.2 乳腺癌
盡管曾經有研究[14]報道，乳腺癌患者因存在SLC16A1基因啟動子區的高甲基化而造成MCT1的表達下調，但近來Pinheiro等[6, 15-16]發現，與正常乳腺上皮細胞相比，MCT1在乳腺癌細胞的胞漿和胞膜上均呈高表達，而MCT2和MCT4在細胞膜上的表達無顯著差異。Pinheiro等[15]還發現，MCT1和MCT4與CD147的共表達與基底細胞型乳腺癌（一種更富有侵襲力的乳腺癌類型）的不良預后相關，這似乎提示，MCT1/CD147在乳腺癌的侵襲方面起重要作用。Martins等[17]研究發現，在乳腺癌由原位癌向侵襲性癌轉變的過程中，伴隨腫瘤基質小窩蛋白1（caveolin-1，Cav-1）的表達下調以及MCT4的表達上調。這似乎表明，Cav-1和MCT4表達的失調控可作為標志乳腺癌由原位癌向侵襲性癌轉變的關鍵事件。近來，Hussien等[18]在對人乳腺癌細胞系中MCTs表達定位的研究中發現，MCT2和MCT4除表達于細胞膜上外，還定位于線粒體膜上，而MCT1僅定位于細胞膜上。因此推測，MCTs亞型的表達失調控可能對腫瘤的Warburg效應有貢獻。
2.3 中樞神經系統腫瘤
關于人類中樞神經系統腫瘤組織中MCTs表達方面的研究較少。Froberg等[19]發現，MCT1在室管膜瘤、血管母細胞瘤和低分化神經膠質瘤組織中均呈高表達，而在高分化神經膠質瘤組織中呈陰性或低表達。此外，Mathupala等[20]發現，MCT3主要表達于正常腦組織中，MCT1和MCT2主要表達于多形性成膠質細胞瘤組織中，而在所有腦腫瘤組織中均未檢測到MCT4的表達。有趣的是，王曉澍[21]曾報道，MCT1主要表達于正常腦組織和神經膠質瘤細胞的細胞膜上，偶見少量表達于腫瘤細胞的胞漿中，推測這些胞漿內表達的無功能MCT1尚未進入細胞膜上的表達位點。因此認為，只有在細胞膜上正確定位的MCT1才具有轉運H+和乳酸的功能。近來關于交感神經系統腫瘤（成神經細胞瘤）的研究[22]表明，成神經細胞瘤組織中MCT1 mRNA的表達水平較高，且其與不良預后相關。Li等[23]發現，在90%的成神經細胞瘤組織中，編碼MCT1的SLC16A1基因呈高表達。最近，Miranda-Gon?alves等[24]發現，與彌漫性星形細胞瘤和非腫瘤腦組織相比，腦神經膠質瘤組織的細胞膜上MCT1、MCT4和CD147均呈過表達。
2.4 肺癌
目前有關MCTs在肺癌組織中的表達情況存在爭議。最初Koukourakis等[25]研究發現，MCTs主要表達于肺癌組織中，而在正常肺組織中不表達；其中所有檢測的肺癌細胞均表達MCT1，而MCT2和MCT4僅在部分肺癌細胞中存在表達。而Pinheiro等[16]的研究表明，MCTs在正常肺組織中的表達似乎比在肺癌組織中更多見。然而由于研究的病例數量較少，上述結論仍需通過進一步實驗加以驗證[16]。此外，Ladanyi等[26]還報道，MCT1及其伴侶蛋白CD147在肺泡軟組織肉瘤（alveolar soft part sarcoma，Asps）組織中均呈高表達。
2.5 胃癌
與前述腫瘤相反，Pinheiro等[27]在胃癌組織中均未發現MCT1和MCT4的表達上調；MCT4在正常胃黏膜組織中的表達比在胃癌組織中更為豐富，而在有淋巴結轉移的胃癌組織中其表達更為少見，說明在胃癌的發展過程中存在MCT4表達的逐漸下調。此外，該研究還發現，MCT1和MCT4的表達均與CD147的表達相關，MCT4和CD147更常表達于勞倫胃腸道腫瘤組織中，且MCT1/CD147的共表達與胃癌高分期、勞倫胃腸道腫瘤、淋巴結轉移等因素均密切相關。
2.6 女性生殖系統腫瘤
Pinheiro等[28]曾報道了MCTs在宮頸癌、卵巢癌等女性生殖系統腫瘤組織中的表達情況。他發現，在宮頸鱗癌和腺癌組織中均存在MCT1和MCT4的高表達，并且MCT1和MCT4在CD147陽性病例中更富于表達；此外，CD147和MCT1的共表達與宮頸腺癌的淋巴結轉移和遠處轉移相關。Pinheiro等[29]的研究發現，在向宮頸癌侵襲性表型演進的過程中，MCT2的表達并沒有明顯的升高或降低趨勢。值得注意的是，該研究還發現，與人類乳頭瘤病毒（HPV）陰性侵襲性宮頸癌組織相比，HPV陽性宮頸癌病變中MCT1和MCT4的表達更多見。
Chen等[30]發現，在正常卵巢組織和良性卵巢病變中，MCT1、MCT4及CD147均呈陰性表達，而在80%的上皮性卵巢癌和轉移性卵巢癌組織中其呈陽性表達；CD147和MCTs（MCT1和MCT4）過表達于原發性和轉移性上皮性卵巢癌組織中，且與不良預后明顯相關。該研究結果提示，CD147和MCTs（MCT1和MCT4）的過表達與上皮性卵巢癌的進展相關。
2.7 前列腺癌
Hao等[31]發現，在大約90%的前列腺癌組織中MCT1和MCT4呈陽性表達，而在正常前列腺組織、前列腺上皮內瘤變組織以及前列腺癌旁非腫瘤病灶中其均呈陰性表達。然而，另一項關于MCTs在前列腺癌組織中表達的研究[32]表明，MCT1表達于所有正常的前列腺組織中，而在前列腺癌組織中MCT1及其伴侶蛋白CD147的表達陽性率明顯降低；與此相反，MCT2和MCT4在前列腺癌組織中的表達陽性率明顯高于正常組織。Hao等[31]還發現，MCT4在前列腺癌組織中的高表達與患者的不良臨床預后密切相關，但目前尚需進一步研究以準確闡明前列腺癌組織中MCTs的表達譜。
2.8 其他腫瘤
Zhao等[33]最先發現，MCT1在多種人骨肉瘤細胞系中表達；在體內外模型中抑制MCT1的表達后，人骨肉瘤細胞的生長得到抑制，且腫瘤細胞對阿霉素的敏感性明顯提高，這似乎提示骨肉瘤患者中MCT1的高表達與其不良預后相關。Curry等[34]發現，MCT1和MCT4在頭頸部腫瘤組織中存在異常表達，并且其表達與腫瘤細胞代謝、腫瘤干細胞性以及腫瘤復發均密切相關，是頭頸部腫瘤的功能性代謝標志物。Sweeny等[35]發現，CD147、MCT1及MCT4在高級別皮膚鱗癌患者中的表達情況與患者的5年生存率相關。de Oliveira等[36]通過研究首次發現，在胃腸道間質腫瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）患者中，MCT1與其伴侶蛋白CD147的共表達和患者的低生存率明顯相關。
綜上所述，現有的文獻支持MCTs在高糖酵解速率、酸抵抗表型及對低氧微環境的適應中起重要作用的假說。MCTs能排出堆積在胞內的代謝終產物乳酸以對抗酸誘導的細胞凋亡，可見MCTs在不同類型腫瘤細胞膜上的高表達是促進其高糖酵解速率的適應性機理。但這并非適用于所有的腫瘤，因此需要更進一步的實驗來闡明MCTs表達對其他腫瘤的影響。
3 MCTs的表達調控
3.1 伴侶蛋白調控MCTs的表達
如前所述，MCTs的功能性表達受輔助蛋白CD147的調控。CD147是一種細胞表面黏附分子，參與膜蛋白的轉運和錨定。研究[15-16, 27-28, 37]發現，它與MCTs的表達和功能均有著極其密切的關系。Kirk等[37]研究發現，CD147與MCT1在細胞膜的相同位置存在共表達，并且CD147的表達變化可引起MCT1細胞內分布的改變；進一步研究發現，在僅有MCTs基因的細胞中，MCTs無法準確定位至細胞膜而發揮其正常功能，但通過轉染CD147基因后MCTs可準確定位于細胞膜上。Wilson等[38]通過熒光共振能量偏移實驗發現，細胞膜表面的CD147能夠與MCT1分子連接形成復合體，共同發揮能量傳遞功能。Pinheiro等[15-16, 27-28]的人類腫瘤相關研究已證實，CD147能夠調控MCT1和MCT4的表達，而不能調控MCT2的表達。一些體內外實驗[37, 39-43]也得到了相同的結論。Pan等[44]研究發現，在人胰腺癌Panc-1細胞系中，通過RNA干擾技術沉默CD147基因的表達后，Panc-1細胞的侵襲和轉移能力明顯受到抑制，同時伴MCT1、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）及MMP-9表達水平的降低，而化療敏感性卻升高。Le Floch等[45]的研究表明，MCT1和MCT4介導的乳酸轉運過程均需輔助蛋白CD147/Basigin才能完成。Schneiderhan等[46]發現，沉默胰腺癌MiaPaCa2和Panc-1細胞系中CD147基因的表達后，MCT1和MCT4的表達和功能受到抑制，且細胞內乳酸的濃度增加，從而降低體內外模型中胰腺癌細胞的惡性潛能。Walters等[47]的研究表明，CD147能夠調控人類多發性骨髓瘤細胞（HMCLs）中MCT1的表達和乳酸的轉運，并推測，MCT1和CD147在HMCLs的增殖和乳酸轉運中發揮協同作用。Pinheiro等[15, 27]還發現，在乳腺癌和胃癌組織中，CD147和MCT1的表達均與其預后呈正相關。此外，體內外研究[46, 48-49]發現，靶向CD147的同時也會破壞MCTs的活性，這似乎是一個合理的人類腫瘤的治療策略。
除CD147作為伴侶蛋白調控MCT1和MCT4的跨膜轉運活性外，Gallagher等[39]和Wilson等[43]研究發現，MCT1和MCT4也參與調控CD147的正確膜表達。因此，MCTs促進腫瘤惡性表型的作用不僅局限于乳酸轉運和pH調控功能，還可能通過調控CD147的表達來促進腫瘤的惡性表現。因此推測，MCTs也可能間接促進腫瘤生長和血管生成，以及腫瘤細胞的遷移和侵襲[39, 50-52]。
此外，體外研究[52]還發現，CD44也可以作為伴侶蛋白調控MCTs的表達，并且CD44和MCTs在人類腫瘤組織中表達的平行分析[52]結果也表明，CD44在前列腺癌組織中的表達與MCT1和MCT4的表達均相關。因此，MCTs可能通過與CD44的相互作用來調控腫瘤細胞的增殖、黏附、遷移、侵襲、化療抵抗等[53-55]。
3.2 低氧微環境調控MCTs的表達
除伴侶蛋白可調控MCTs的表達外，腫瘤低氧微環境也可以調控MCTs的表達[56-57]。Cheng等[56]研究發現，低氧能夠促進人乳腺癌T-47D細胞系和人膠質瘤T98G細胞系中MCT1和MCT4的表達。Chiche等[57]發現，低氧誘導因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）能夠調控MCTs的表達。通過抑制HIF-1誘導的MCT4/MCT1或者Basigin/細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子（EMMPRIN）/CD147表達均能降低糖酵解生成的ATP水平以及抑制腫瘤的生長。此外，該研究還表明，Myc/HIF-1靶向的甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）能夠催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）輔酶合成的關鍵步驟，激活蛋白激酶B（PKB）通路，從而上調抗凋亡蛋白bcl-xL的表達；同時高表達的GAPDH促進了B細胞淋巴瘤的侵襲能力。
3.3 p53基因、Myc基因以及信號通路分子調控MCTs的表達
Boidot等[58]的研究證實了p53的功能及其與MCT1表達之間的直接聯系，他們發現，p53能夠直接與MCT1基因啟動子相互作用，從而改變MCT1 mRNA的穩定性；同時p53可通過調控MCT1的表達介導乳酸在腫瘤細胞中的轉運。此外，該研究還發現，在體內外低氧的情況下，p53基因表達下調通過核轉錄因子-κB（NF-κB）途徑促進MCT1表達和輸出糖酵解代謝生成的乳酸。
Doherty等[59]的研究表明，Myc基因能夠調控MCT1的表達，并且高表達的MCT1對腫瘤細胞的代謝非常重要。破壞MCT1的功能將導致胞內乳酸的堆積，從而迅速抑制腫瘤細胞的增殖和糖酵解代謝，造成糖酵解代謝的顯著改變，葡萄糖轉運減少，ATP、NADPH和谷胱甘肽的生成減少，最終導致腫瘤細胞死亡。此外，Gottfried等[60]研究發現，非甾體類抗炎藥雙氯芬酸具有的抗腫瘤效果是通過下調葡萄糖轉運蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）、乳酸脫氫酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）和MCT1的表達來實現的。雙氯芬酸可明顯造成細胞內的乳酸堆積。因此，雙氯芬酸可能通過兩種機理抑制腫瘤細胞的增殖：抑制Myc基因的表達和抑制乳酸轉運。Lodi等[61]研究發現，對人乳腺癌MCF-7細胞系應用甲乙酮（methyl ethyl ketone，MEK）抑制劑U0126處理后，介導丙酮酸跨膜轉運的MCT1的表達水平下降，提示MCT1的表達可能受MEK-細胞外調節蛋白激酶（ERK）-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路調控。Narumi等[62]利用橫紋肌肉瘤細胞作為骨骼肌細胞模型，研究了MCT1的調控機理，結果發現，蛋白激酶C（protein C，PKC）和蛋白激酶A（protein A，PKA）介導的信號通路在調控MCT1的表達和細胞對L-乳酸的攝取方面均明顯起作用，而蛋白激酶G（protein G，PKG）、蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）以及Ca2+/鈣調蛋白調節劑介導的信號通路在這兩方面均不起作用。
MCTs通過介導乳酸轉運而維持腫瘤細胞的糖酵解速率，并在多種腫瘤細胞中呈高表達。Queirós等[63]研究發現，在乳腺癌細胞系中，丁酸鹽具有使MCT1正常膜定位和誘導MCT4及CD147過表達的作用，從而促進了3-溴丙酮酸（3-bromopyrubyte，3-BP）的抗腫瘤活性。3-BP是乳酸和丙酮酸的類似物，是一種能量代謝抑制物，能夠抑制乳酸生成，促進細胞凋亡。
4 MCTs參與調控腫瘤細胞能量代謝的機理
腫瘤基質細胞（如腫瘤相關成纖維細胞）的有氧糖酵解代謝以及腫瘤細胞的有氧線粒體代謝被稱為逆向Warburg效應，其發生在多種人類腫瘤中，并且與乳腺癌、前列腺癌、胃癌、頭頸部腫瘤、黑色素瘤等多種惡性腫瘤的不良預后有關[35, 64-66]。
4.1 MCTs介導腫瘤細胞與腫瘤基質細胞間的能量代謝，賦予細胞高糖酵解速率
Martinez-Outschoorn等[67]在對人乳腺癌MCF7細胞系及腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）的共培養中發現，CAFs高表達合成酮體的酶類，并且CAFs釋放到基質中的酮體可為乳腺癌細胞線粒體的生物合成提供原料，而這一過程可被MCT1抑制劑所阻斷。這提示MCT1可能在CAFs與MCF7細胞間的酮體轉運中發揮重要作用。MCTs除作為腫瘤細胞與CAFs間代謝的橋梁外，在腫瘤細胞與血管內皮細胞、免疫細胞等腫瘤基質細胞間也發揮調控作用[8-10, 67-71]。Sonveaux等[70]研究發現，抑制介導乳酸進入內皮細胞的通道蛋白MCT1后，乳酸介導的HIF-1的活化以及HIF-1介導的腫瘤血管生成均受到抑制，提示抑制MCT1可作為聯合抗代謝和抗血管生成活性的治療措施。HIF-1能夠刺激糖酵解代謝中的關鍵酶類和轉運蛋白的表達，是調控糖酵解的關鍵因子。De Saedeleer等[71]通過對多種人腫瘤細胞系的研究后發現，乳酸能夠激活HIF-1并誘導腫瘤血管生成，而MCT1能夠促進乳酸進入腫瘤細胞以供細胞呼吸，而且還能促進血管內皮細胞遷移而誘導腫瘤血管生成。Vgran等[10]曾研究了乳酸能否直接調控腫瘤血管內皮細胞從而介導腫瘤血管生成，結果發現，乳酸能夠通過MCT1進入腫瘤血管內皮細胞中，激活IκBα的磷酸化降解，從而激活NF-κB/白細胞介素-8（IL-8）的自分泌途徑，介導內皮細胞遷移和血管形成，而這一過程能夠被2-酮戊二酸和活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）抑制劑所抑制。通過鼠模型實驗[10]證實，人結直腸癌和乳腺癌細胞釋放的乳酸通過MCT4（而非MCT1）就足以刺激IL-8依賴的血管生成和腫瘤生長。2011年，Végran等[10]提出了應用人臍靜脈血管內皮細胞作為腫瘤內皮細胞的模型：腫瘤細胞通過MCT4釋放出細胞外的乳酸可以被內皮細胞通過MCT1所攝取，從而激活血管生成過程。然而Pinheiro等[72]對該模型提出了質疑，他們對包括結直腸癌、宮頸癌及乳腺癌在內的505例人類腫瘤標本進行了免疫組化染色，結果并未證實MCT1在腫瘤相關血管內皮細胞膜上存在表達。
Fiaschi等[73]在對前列腺癌細胞和CAFs的共培養中發現，腫瘤細胞與CAFs之間的相互作用（聯系）可激活成纖維細胞中GLUT1、乳酸及MCT4的高表達，并促進乳酸排出胞外。而相反的是，腫瘤細胞與CAFs相互作用后朝向有氧代謝方向轉變，其GLUT1的表達下調，乳酸通過MCT1向腫瘤細胞內的轉運增加。前列腺癌細胞逐漸由依賴于葡萄糖攝取轉變為依賴乳酸攝取來維持代謝并促進腫瘤生長。應用MCT1抑制劑后，癌細胞對乳酸的攝取減少，最終影響了前列腺癌細胞的生存和腫瘤的生長[73]。因此可以認為，CAFs將Warburg代謝產物分配給了腫瘤細胞，腫瘤細胞則利用這些代謝產物來代謝和生長。
4.2 MCTs介導腫瘤細胞能量代謝與腫瘤微環境的變化，賦予腫瘤細胞酸抵抗表型
Rattigan等[68]的研究表明，乳酸是CAFs與糖酵解腫瘤細胞之間的代謝媒介；在低氧情況下，人乳腺癌MDA-MB-231細胞向細胞外分泌的乳酸明顯比氧含量正常時的高；乳酸能夠募集人間充質干細胞（human mesenchymal stem cells，hMSCs）向腫瘤細胞方向遷移，hMSCs暴露于乳酸后，其功能性MCT1 mRNA及其蛋白的表達水平均增高。因此推測，腫瘤微環境中的hMSCs和CAFs能夠將腫瘤細胞釋放的乳酸攝取并作為能源物質。通過同位素光譜測量技術發現，在hMSCs和CAFs中，乳酸被轉化生成了α-酮戊二酸，從而證實了這一假設[68]。Busk等[69]發現，干預腫瘤微環境酸化的結果是抑制了腫瘤細胞對乳酸的氧化。腫瘤細胞被認為處于高糖酵解狀態。然而，近年來研究[69]表明，在腫瘤低氧區產生的乳酸可被產氧正常的腫瘤組織通過MCT1攝取和氧化。況且，研究[69]表明，應用MCT1抑制劑α氰基-4-羥基苯乙烯（CHC）抑制乳酸氧化后可能使氧化腫瘤細胞中的乳酸由氧化狀態轉變為糖酵解代謝，從而通過葡萄糖饑餓間接殺死對放射線抵抗的低氧腫瘤細胞。
5 MCTs作為腫瘤治療靶點的研究進展
考慮到MCTs在腫瘤代謝適應中的作用，抑制MCTs的表達會對細胞內的pH產生直接影響。同時，MCTs作為腫瘤細胞間代謝共生的開關，對腫瘤的生存和增殖起重要作用。因此，作用于（靶向）這些轉運蛋白將阻斷腫瘤間的共生關系，從而對腫瘤的穩態產生重要影響[74-75]。最后，考慮到乳酸對腫瘤惡性表型的貢獻以及MCTs在一些腫瘤組織中的表達上調，抑制MCTs將產生抑制乳酸代謝的效果，從而增強抗腫瘤的免疫反應，降低腫瘤細胞的遷移能力。事實上，Sonveaux等[75]、Fang等[22]及Wahl等[76]的研究證實，體外抑制MCT1的表達將降低細胞內的pH值，并會導致細胞凋亡。更重要的是，Colen等[77]發現，抑制MCT1的表達會增強癌細胞對化療藥物的敏感性。此外，Gallagher等[39]的研究表明，沉默MCT4基因的表達能夠降低癌細胞的遷移能力，其機理可能涉及MCT4與β-整合素的相互作用。與此相反，Izumi等[74]發現，沉默MCT1和MCT4基因的表達均能抑制癌細胞的侵襲，但并不能對遷移產生影響。重要的是，Sonveaux等[75]通過動物模型實驗發現，非特異性MCT1抑制劑α-氰-4-羥基肉桂酸能抑制腫瘤的生長并增強腫瘤細胞的放療敏感性，促進腫瘤壞死，降低腫瘤的侵襲能力。
丁酸鹽是膳食纖維發酵的主要產物，其能夠通過抑制組蛋白的去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）而誘導結腸癌細胞系的分化。Sánchez-Tena等[78]對人結腸癌細胞系同時用丁酸鹽、綠茶成分表兒茶酚（epicatechin，EC）和兒茶酚（epigallocatechin gallate，EGCG）處理后發現，EC和EGCG均能夠抑制丁酸鹽誘導的結腸癌細胞的分化；EC和EGCG所起的抗腫瘤作用對丁酸鹽具有特異性，并且依賴于對HDACs的抑制作用；綠茶酚（EC和EGCG）對細胞丁酸鹽攝取的抑制作用是通過破壞丁酸鹽的轉運體（MCT1）在細胞膜上的重新定位而實現的，這為治療和預防結直腸癌提供了理性和有效的策略。Grotius等[79]的研究表明，外源性乳酸和酸中毒能夠抑制結直腸癌細胞系（包括HCT-116和HT29）和頭頸鱗癌細胞系（FaDu）的克隆形成能力，并且增加了細胞對放射線的敏感性。此外，該研究還表明，在乳酸環境下，腫瘤細胞的行為和放療反應是多方面的，將乳酸堆積作為影響腫瘤放療效果的方法或作為新的治療策略具有一定意義，但需要更深層次的機理研究。
近來Le Floch等[45]通過一項較為獨特的方式證實了MCTs對活體腫瘤生長的重要性。他們通過同時沉默MCT1和MCT4基因或者僅沉默CD147基因的表達后發現，以糖酵解為主要代謝方式的腫瘤的糖酵解流量明顯減少，且腫瘤的生長受到抑制。Miranda-Gon?alves等[24]發現，在體外模型中，MCT抑制劑CHC可抑制腦膠質瘤U251細胞的糖酵解代謝，降低其遷移和侵襲能力并誘導凋亡；在體內模型中，CHC縮小了腫瘤的體積，減少了新生血管的數量；此外，CHC對U251細胞的作用與替莫唑胺具有協同性。這是迄今為止（至2014年）關于MCTs和CD147在腦膠質瘤中表達最為深入的研究，MCT1抑制劑CHC表現出了對腦膠質瘤的抗增殖和抗血管生成活性，更為重要的是其增強了替莫唑胺的效果。因此表明，靶向MCT1的治療措施很有希望成為治療腦膠質瘤的策略。
綜上所述，盡管有關MCTs在惡性腫瘤組織和細胞中的特點和機理前人已經做了大量的工作，但其詳細的分子生物學機理及其潛在的臨床應用價值仍需進一步的探索。盡管如此，現有的研究[22, 74-75, 77]已充分表明，MCTs在腫瘤微環境調控和腫瘤細胞能量代謝調控方面均發揮越來越重要的作用。就這一方面而言，它為腫瘤的治療提供了契機，很可能成為當今腫瘤治療的一個新熱點。