引用本文： 蔡林剛, 李啟駒. 結直腸癌發病研究進展：胰島素抵抗和IGF-Ⅰ及IGF-Ⅱ水平的變化與結直腸癌. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(4): 509-512. doi: 10.7507/1007-9424.20150135 復制
結直腸癌（colorectal cancer）是結腸癌（colon cancer）和直腸癌（rectal cancer）的統稱，是常見的消化道惡性腫瘤之一。近年來大量的相關實驗研究都表明，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、胰島素樣生長因子-Ⅰ（insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ）和胰島素樣生長因子-Ⅱ(insulin-like growth factor-Ⅱ，IGF-Ⅱ)水平的變化與結直腸癌的發生及發展有著密切的關系。筆者就近年來的一些國內外相關研究作一綜述。
1 IR、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及結直腸癌的概述
胰島素抵抗IR是指其靶器官和組織對胰島素的生物學作用反應性的降低或者喪失而產生的一系列病理生理變化及相應的臨床表現。IR不僅僅理解為胰島素對糖、蛋白質及脂肪代謝的影響，還包含有其對組織細胞生長、分化、DNA合成和基因調節及表達方面的功能受損[1]。飲食中的高脂肪、高熱量、低纖維、高碳水化合物和體育鍛煉的缺乏都極易導致IR，最終結果是使血液循環中的葡萄糖含量增加，從而刺激胰腺β-細胞產生分泌更多的胰島素。
胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors, IGFs）是一類重要的生長因子家族，包括IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及其相應的受體和結合蛋白。體循環中的IGFs主要是由人肝細胞所分泌，且分泌過程受到生長激素的調控[2]。IGFs對人體中細胞的生長、抗細胞凋亡及促進有絲分裂都具有重要的作用。IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ通過3種方式，即內分泌、自分泌和旁分泌與細胞膜上的相應受體蛋白（IGF-ⅠR、IGF-ⅡR）結合，從而參與細胞的生長分化和調節細胞的增殖凋亡[3]。
結直腸癌是指發生在結腸及直腸的惡性腫瘤的總稱。近年來我國結直腸癌的發病率呈現明顯上升趨勢。有調查[4]已表明，在北京、天津、上海等大城市結直腸癌占男性惡性腫瘤發病率的第3位，女性惡性腫瘤發病率的第2位。因此，研究結直腸癌的發病危險因素和發病機理對其預防和早期發現，治療方式的優化，從而提高患者生活質量具有非常重要的現實意義。
2 流行病學
Larsson等[5]對45 550名瑞典男性進行了隊列研究，平均觀察6.2年，結果有411人發生了結直腸癌；多因素分析結果顯示，糖尿病患者的結直腸癌發病率較非糖尿病患者顯著增高，其相對危險度（OR）為1.49，95%置信區間（95% CI）為1.14～1.96。曾春平等[6]通過對126例結直腸癌患者與137例健康人群的對照研究發現，IR可能增加患結直腸癌的風險，是其危險因素。Chi等[7]收集了Medline、EMBASE、OVID以及Web of Science中的流行病學研究，其中包含有循環胰島樣生長因子肽與結直腸癌風險的19個流行病學研究的薈萃分析，這些研究中包含有了5 155個病例及9 420例對照。該薈萃分析結果發現，高水平的IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ明顯增加了患結直腸癌的風險，其中IGF-Ⅰ的OR為1.25，95% CI為1.08～1.45，IGF-Ⅱ的OR為1.52，95% CI為1.16～2.01；亞組分析結果顯示，IGF-Ⅰ在增加結腸癌風險中更加明顯，其OR為1.35，95% CI為1.04～1.75。
3 相關性研究
文國容等[8]應用免疫學方法研究了結直腸癌組織中胰島素和IGF-Ⅱ的水平，結果發現，胰島素在人結直腸癌中表達較高，但在各分期中的表達無差異；IGF-Ⅱ在人結直腸腺瘤及結直腸癌中均有不同程度的表達，但在結直腸癌中表達更高。該結果提示，胰島素和IGF-Ⅱ與結直腸癌的發生及發展存在密切的相關性。Shiratsuchi等[9]在IGF-Ⅰ和IGF-ⅠR與結直腸癌臨床病理因素的關系研究中發現，隨著腫瘤的增大，其IGF-Ⅰ和IGF-ⅠR的表達也相應增加。Kuklińsk等[10]研究發現，在T3和T4期的結直腸癌中，IGF-Ⅰ的血漿濃度明顯高于T2期；低分化的結直腸癌（G3）中IGF-Ⅰ的血漿濃度高于中分化結直腸癌；超過60歲的男性結直腸癌和黏液性結直腸癌患者中，IGF-Ⅰ的血漿濃度較高。表明IGF-Ⅰ可作為結直腸癌發展過程中的一個預測因素。黃桂林等[11]通過對肝特異性IGF基因缺失小鼠體內穩定的原發性結直腸癌模型的研究發現，不論在對照組還是實驗組中，IGF-Ⅰ在結直腸癌組織中的表達與小鼠的生存時間均有關，即隨著實驗時間的延長, 結直腸癌的發生率也增高，實驗24周時，對照組與實驗組的結直腸癌發生率之間差異具有統計學意義（P < 0.05）；對照組與實驗組中IGF-Ⅰ表達陽性率差異也有統計學意義（P < 0.05）。該研究結果說明了血清中IGF-Ⅰ水平可能成為結直腸癌預后判斷的指標。胡永澤等[12]在結直腸癌組織中發現，IGF-Ⅰ和IGF-ⅠR的蛋白表達陽性率分別為64.58%及58.33%，均高于癌旁組織的16.67%及22.9%（P均< 0.05）；IGF-ⅠR的表達水平與結直腸癌的浸潤程度、淋巴結轉移和Dukes分期均有關（均P < 0.05），而與其他病理因素如腫瘤大小、分化程度、性別及年齡均無關（P均> 0.05）。這與Carden等[13]、Hewish等[14]、Ewing等[15]的研究結果相一致。鞠昕麗等[16]研究發現，IGF-Ⅱ和IGF-ⅠR在結直腸癌中的表達陽性率高于結直腸腺瘤、炎性息肉及正常組織，從而推斷IGF-Ⅱ和IGF-ⅠR水平明顯升高可能與結直腸癌的發生有關。戚紅霞等[17]研究發現，在結直腸癌患者中，IGF-Ⅰ水平高于健康人群和未復發轉移者，發生復發轉移者多于未發生者及單純復發者（均P < 0.05），從而說明了IGF-Ⅰ的檢測對判定結直腸癌的復發和轉移均有重要的臨床意義。胡倚玲等[18]也研究得出類似結論。但陳權等[19]的研究發現，GH-IGF-Ⅰ軸在結直腸癌的發生發展及預后中發揮一定的作用，但作用不明顯，尚需進一步研究。郝敬鵬[20]的研究發現，IGF-Ⅱ水平變化可以較靈敏地反映結直腸癌患者的病情變化，從而可作為結直腸癌早期診斷、進展及預后評價的指標。Giovannucci [21]較早就提出了高胰島素血癥假說，他認為IR和代償性的高胰島素血癥與結直腸癌發生有關。吳青眉等[22]的研究則發現，結直腸癌患者自身存在胰島素抵抗，原因可能與代謝綜合征及腫瘤本身有關。胰島素抵抗指數與結直腸癌的分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移、遠處轉移及TNM分期均無關。黃云等[23]還從腹腔鏡與開放式結直腸癌手術對比術后IR的差異，結果發現腹腔鏡手術較開放式手術IR指數明顯降低。
4 發生機理研究
高胰島素本身可作為一種促進細胞增殖和突變的因素，尤其在促進有缺陷的腺體和細胞的增殖而導致癌變的發生方面[24]，同時大量的胰島素可以增加人體IGF-ⅠR的合成。目前，較多研究[8, 10-12]都已證實了結直腸癌組織中有胰島素及IGF-Ⅰ受體的存在。胰島素作用的機理是通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑促進細胞增殖，通過磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）途徑抑制細胞凋亡。IGF-Ⅰ是一種能夠在正常細胞和腫瘤細胞中都具有強有絲分裂作用的多肽類生長因子，其除了可以刺激細胞增殖外，還能抑制細胞凋亡。IGF-Ⅰ與IGF-Ⅱ有70%以上的同源性，且與胰島素原的結構和功能有約50%相似。IGF-Ⅱ作為一種促生長因子，其在體內外都有很強的促進細胞分裂增殖的能力[25]。IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ與IGF-ⅠR結合，通過細胞內酪氨酸磷酸化等一系列反應，激活下游與細胞生存和增殖相關的細胞內信號，從而促進細胞增殖和分化，抑制凋亡，參與腫瘤的發生和發展過程[26]。Guo等[27]的研究發現，在結直腸癌細胞中下調MicroRNA-497可以使IGF-ⅠR表達增加。Lim等[28]研究發現，在HT-29人結腸癌細胞中通過木樨草素能下調PI3K/Akt的激活和ERK1/2信號通路，從而使IGF-ⅠR表達減少。Flanigan等[29]通過在結直腸癌標準化療中增加IGF-ⅠR/胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑PQIP的應用，發現其增強了化療中抗結腸癌細胞增殖的作用。李晴等[30]研究發現，IGF-Ⅰ在結直腸癌組織中廣泛表達，其IGF-ⅠmRNA的表達與結直腸癌的轉移有關。Pechlivanis等[31]發現，在結直腸癌組織中，IGF-ⅠmRNA的表達高于癌旁正常組織的8倍。近年來的相關研究也證實了結直腸癌組織中的IGF-ⅠmRNA表達水平高于癌旁正常組織[12, 32]，且IGF-ⅠmRNA各亞型在結直腸癌中的表達與正常組織存在著明顯的不同[33]。Cho等[34]的研究發現，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ基因的多態性與結直腸癌患者的預后之間沒有必然聯系。甘德芳等[35]通過對結直腸癌患者中IGF-Ⅱ基因組印跡丟失的研究發現，IGF-Ⅱ基因組印跡丟失在結直腸癌的發生及發展中，特別是結直腸癌伴轉移時表現出這一現象，它可以作為一個新的表觀遺傳學標志，用于臨床結直腸癌的早期診斷，以及腫瘤轉移的評估和預防。
5 小結
綜上所述，IR和IGF-Ⅰ及IGF-Ⅱ水平的變化與結直腸癌之間存在著復雜且密切的聯系，其確切的作用機理還有待進一步的實驗研究，其結果將有助于我們更好地認識結直腸癌的病因及發病機理，并最終發現新的更有效的預防及治療方法。
結直腸癌（colorectal cancer）是結腸癌（colon cancer）和直腸癌（rectal cancer）的統稱，是常見的消化道惡性腫瘤之一。近年來大量的相關實驗研究都表明，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、胰島素樣生長因子-Ⅰ（insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ）和胰島素樣生長因子-Ⅱ(insulin-like growth factor-Ⅱ，IGF-Ⅱ)水平的變化與結直腸癌的發生及發展有著密切的關系。筆者就近年來的一些國內外相關研究作一綜述。
1 IR、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及結直腸癌的概述
胰島素抵抗IR是指其靶器官和組織對胰島素的生物學作用反應性的降低或者喪失而產生的一系列病理生理變化及相應的臨床表現。IR不僅僅理解為胰島素對糖、蛋白質及脂肪代謝的影響，還包含有其對組織細胞生長、分化、DNA合成和基因調節及表達方面的功能受損[1]。飲食中的高脂肪、高熱量、低纖維、高碳水化合物和體育鍛煉的缺乏都極易導致IR，最終結果是使血液循環中的葡萄糖含量增加，從而刺激胰腺β-細胞產生分泌更多的胰島素。
胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors, IGFs）是一類重要的生長因子家族，包括IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及其相應的受體和結合蛋白。體循環中的IGFs主要是由人肝細胞所分泌，且分泌過程受到生長激素的調控[2]。IGFs對人體中細胞的生長、抗細胞凋亡及促進有絲分裂都具有重要的作用。IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ通過3種方式，即內分泌、自分泌和旁分泌與細胞膜上的相應受體蛋白（IGF-ⅠR、IGF-ⅡR）結合，從而參與細胞的生長分化和調節細胞的增殖凋亡[3]。
結直腸癌是指發生在結腸及直腸的惡性腫瘤的總稱。近年來我國結直腸癌的發病率呈現明顯上升趨勢。有調查[4]已表明，在北京、天津、上海等大城市結直腸癌占男性惡性腫瘤發病率的第3位，女性惡性腫瘤發病率的第2位。因此，研究結直腸癌的發病危險因素和發病機理對其預防和早期發現，治療方式的優化，從而提高患者生活質量具有非常重要的現實意義。
2 流行病學
Larsson等[5]對45 550名瑞典男性進行了隊列研究，平均觀察6.2年，結果有411人發生了結直腸癌；多因素分析結果顯示，糖尿病患者的結直腸癌發病率較非糖尿病患者顯著增高，其相對危險度（OR）為1.49，95%置信區間（95% CI）為1.14～1.96。曾春平等[6]通過對126例結直腸癌患者與137例健康人群的對照研究發現，IR可能增加患結直腸癌的風險，是其危險因素。Chi等[7]收集了Medline、EMBASE、OVID以及Web of Science中的流行病學研究，其中包含有循環胰島樣生長因子肽與結直腸癌風險的19個流行病學研究的薈萃分析，這些研究中包含有了5 155個病例及9 420例對照。該薈萃分析結果發現，高水平的IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ明顯增加了患結直腸癌的風險，其中IGF-Ⅰ的OR為1.25，95% CI為1.08～1.45，IGF-Ⅱ的OR為1.52，95% CI為1.16～2.01；亞組分析結果顯示，IGF-Ⅰ在增加結腸癌風險中更加明顯，其OR為1.35，95% CI為1.04～1.75。
3 相關性研究
文國容等[8]應用免疫學方法研究了結直腸癌組織中胰島素和IGF-Ⅱ的水平，結果發現，胰島素在人結直腸癌中表達較高，但在各分期中的表達無差異；IGF-Ⅱ在人結直腸腺瘤及結直腸癌中均有不同程度的表達，但在結直腸癌中表達更高。該結果提示，胰島素和IGF-Ⅱ與結直腸癌的發生及發展存在密切的相關性。Shiratsuchi等[9]在IGF-Ⅰ和IGF-ⅠR與結直腸癌臨床病理因素的關系研究中發現，隨著腫瘤的增大，其IGF-Ⅰ和IGF-ⅠR的表達也相應增加。Kuklińsk等[10]研究發現，在T3和T4期的結直腸癌中，IGF-Ⅰ的血漿濃度明顯高于T2期；低分化的結直腸癌（G3）中IGF-Ⅰ的血漿濃度高于中分化結直腸癌；超過60歲的男性結直腸癌和黏液性結直腸癌患者中，IGF-Ⅰ的血漿濃度較高。表明IGF-Ⅰ可作為結直腸癌發展過程中的一個預測因素。黃桂林等[11]通過對肝特異性IGF基因缺失小鼠體內穩定的原發性結直腸癌模型的研究發現，不論在對照組還是實驗組中，IGF-Ⅰ在結直腸癌組織中的表達與小鼠的生存時間均有關，即隨著實驗時間的延長, 結直腸癌的發生率也增高，實驗24周時，對照組與實驗組的結直腸癌發生率之間差異具有統計學意義（P < 0.05）；對照組與實驗組中IGF-Ⅰ表達陽性率差異也有統計學意義（P < 0.05）。該研究結果說明了血清中IGF-Ⅰ水平可能成為結直腸癌預后判斷的指標。胡永澤等[12]在結直腸癌組織中發現，IGF-Ⅰ和IGF-ⅠR的蛋白表達陽性率分別為64.58%及58.33%，均高于癌旁組織的16.67%及22.9%（P均< 0.05）；IGF-ⅠR的表達水平與結直腸癌的浸潤程度、淋巴結轉移和Dukes分期均有關（均P < 0.05），而與其他病理因素如腫瘤大小、分化程度、性別及年齡均無關（P均> 0.05）。這與Carden等[13]、Hewish等[14]、Ewing等[15]的研究結果相一致。鞠昕麗等[16]研究發現，IGF-Ⅱ和IGF-ⅠR在結直腸癌中的表達陽性率高于結直腸腺瘤、炎性息肉及正常組織，從而推斷IGF-Ⅱ和IGF-ⅠR水平明顯升高可能與結直腸癌的發生有關。戚紅霞等[17]研究發現，在結直腸癌患者中，IGF-Ⅰ水平高于健康人群和未復發轉移者，發生復發轉移者多于未發生者及單純復發者（均P < 0.05），從而說明了IGF-Ⅰ的檢測對判定結直腸癌的復發和轉移均有重要的臨床意義。胡倚玲等[18]也研究得出類似結論。但陳權等[19]的研究發現，GH-IGF-Ⅰ軸在結直腸癌的發生發展及預后中發揮一定的作用，但作用不明顯，尚需進一步研究。郝敬鵬[20]的研究發現，IGF-Ⅱ水平變化可以較靈敏地反映結直腸癌患者的病情變化，從而可作為結直腸癌早期診斷、進展及預后評價的指標。Giovannucci [21]較早就提出了高胰島素血癥假說，他認為IR和代償性的高胰島素血癥與結直腸癌發生有關。吳青眉等[22]的研究則發現，結直腸癌患者自身存在胰島素抵抗，原因可能與代謝綜合征及腫瘤本身有關。胰島素抵抗指數與結直腸癌的分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移、遠處轉移及TNM分期均無關。黃云等[23]還從腹腔鏡與開放式結直腸癌手術對比術后IR的差異，結果發現腹腔鏡手術較開放式手術IR指數明顯降低。
4 發生機理研究
高胰島素本身可作為一種促進細胞增殖和突變的因素，尤其在促進有缺陷的腺體和細胞的增殖而導致癌變的發生方面[24]，同時大量的胰島素可以增加人體IGF-ⅠR的合成。目前，較多研究[8, 10-12]都已證實了結直腸癌組織中有胰島素及IGF-Ⅰ受體的存在。胰島素作用的機理是通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑促進細胞增殖，通過磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）途徑抑制細胞凋亡。IGF-Ⅰ是一種能夠在正常細胞和腫瘤細胞中都具有強有絲分裂作用的多肽類生長因子，其除了可以刺激細胞增殖外，還能抑制細胞凋亡。IGF-Ⅰ與IGF-Ⅱ有70%以上的同源性，且與胰島素原的結構和功能有約50%相似。IGF-Ⅱ作為一種促生長因子，其在體內外都有很強的促進細胞分裂增殖的能力[25]。IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ與IGF-ⅠR結合，通過細胞內酪氨酸磷酸化等一系列反應，激活下游與細胞生存和增殖相關的細胞內信號，從而促進細胞增殖和分化，抑制凋亡，參與腫瘤的發生和發展過程[26]。Guo等[27]的研究發現，在結直腸癌細胞中下調MicroRNA-497可以使IGF-ⅠR表達增加。Lim等[28]研究發現，在HT-29人結腸癌細胞中通過木樨草素能下調PI3K/Akt的激活和ERK1/2信號通路，從而使IGF-ⅠR表達減少。Flanigan等[29]通過在結直腸癌標準化療中增加IGF-ⅠR/胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑PQIP的應用，發現其增強了化療中抗結腸癌細胞增殖的作用。李晴等[30]研究發現，IGF-Ⅰ在結直腸癌組織中廣泛表達，其IGF-ⅠmRNA的表達與結直腸癌的轉移有關。Pechlivanis等[31]發現，在結直腸癌組織中，IGF-ⅠmRNA的表達高于癌旁正常組織的8倍。近年來的相關研究也證實了結直腸癌組織中的IGF-ⅠmRNA表達水平高于癌旁正常組織[12, 32]，且IGF-ⅠmRNA各亞型在結直腸癌中的表達與正常組織存在著明顯的不同[33]。Cho等[34]的研究發現，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ基因的多態性與結直腸癌患者的預后之間沒有必然聯系。甘德芳等[35]通過對結直腸癌患者中IGF-Ⅱ基因組印跡丟失的研究發現，IGF-Ⅱ基因組印跡丟失在結直腸癌的發生及發展中，特別是結直腸癌伴轉移時表現出這一現象，它可以作為一個新的表觀遺傳學標志，用于臨床結直腸癌的早期診斷，以及腫瘤轉移的評估和預防。
5 小結
綜上所述，IR和IGF-Ⅰ及IGF-Ⅱ水平的變化與結直腸癌之間存在著復雜且密切的聯系，其確切的作用機理還有待進一步的實驗研究，其結果將有助于我們更好地認識結直腸癌的病因及發病機理，并最終發現新的更有效的預防及治療方法。