引用本文： 曹鋒, 李非. 胃腸道間質瘤伊馬替尼術前治療進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(7): 925-929. doi: 10.7507/1007-9424.20140222 復制
胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道常見的間葉源性腫瘤。過去20年，由于診斷技術的進步，GIST發病率上升了25倍。美國SEER數據庫的資料[1]顯示，GIST發病率從1992年的0.028/10萬上升至0.688/10萬，占消化道間葉性腫瘤的比例從6%上升至82%。1998年，Hirota等[2]發現，c-kit基因功能獲得性突變與GIST的發生有關；2003年Heinrich等[3]和Hirota等[4]證實，血小板源性生長因子-α（PDGFR-α）功能獲得性突變亦是導致GIST發生的重要因素，從而為小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼的治療奠定了理論基礎。總體而言，伊馬替尼治療GIST的有效率可達80%，成為目前高復發風險GIST的術后標準治療[5-11]。現就GIST伊馬替尼的術前治療進展作一簡要綜述。
1 伊馬替尼作用機理及術前治療的目的
GIST的發生與KIT及PDGFR-α基因突變有關[12]。KIT和PDGFR-α基因定位于染色體4q12上，主要編碼酪氨酸激酶Ⅲ型的跨膜受體，配體包括干細胞因子（SCF）和血小板源性生長因子（PDGF），跨膜受體的結構與KIT和PDGF相似。配體通過和受體結合，使受體形成二聚體，酪氨酸激酶自身磷酸化，導致KIT/PDGRF-α底物PI3K/Akt、Ras/MAPK及JAK/STAT活化，從而導致細胞周期的激活、細胞增殖和凋亡受阻[13]。伊馬替尼屬于苯胺嘧啶衍生物，是一種口服給藥的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其能競爭性地與ATP結合，阻斷KIT將基質蛋白磷酸鹽從ATP轉化成酪氨酸殘基，進而阻斷KIT介導的信號轉換。伊馬替尼除可抑制GIST細胞的增長外，還可促進GIST細胞凋亡，抑制有絲分裂原激活的蛋白激酶以及PI3K信號轉導通路。
在伊馬替尼應用于GIST的治療之前，進展期腫瘤的預后很差。手術治療不但創傷大，且常不能獲得R0切除；而傳統的化放療療效很差，有效率不足10%，總體生存時間不足9個月。伊馬替尼術前治療進展期GIST的目的在于[14]：①有效減小腫瘤體積，縮小手術范圍，最大程度地保留器官功能，提高患者術后生存質量；②減少術中破裂出血及醫源性播散可能性；③清除血循環中的腫瘤細胞，減少術后復發轉移的可能；④因存在原發耐藥病例，術前治療可以發現這部分病例，并預估手術療效。
2 伊馬替尼術前治療進展期或轉移性GIST的療效
同多數新藥一樣，伊馬替尼術前治療進展期GIST的療效和安全性首先由一系列個案報道及回顧性研究揭示。Andtbacka等[15]對46例局部進展或轉移性GIST（局部進展11例，轉移GIST 35例）的研究后發現，11例局部進展期GIST伊馬替尼中位治療11.9個月后均獲R0切除，術后中位隨訪時間19.5個月，無病生存率（DFS）達91%（10/11）；35例轉移性GIST，31%（11/35）獲R0切除，中位隨訪時間30.7個月，無死亡病例。DeMatteo等[16]對40例轉移性GIST首先使用伊馬替尼治療，起初總體有效率達98%（39/40），治療15個月后依然有效的20例患者，1年及2年DFS為70%和61%，2年的總體生存率（OS）可達100%。最近，Rutkowski等[17]回顧了10個EORTC軟組織與骨肉瘤中心的數據，161例局部進展期GIST在接受40周的伊馬替尼術前治療后，83%的患者獲得R0切除，5年DFS達65%，中位OS為104個月。
有關伊馬替尼術前治療進展期GIST的前瞻性研究較少。2009年，Eisenberg等[18]報道了RTOG 0132/ACRIN 6665研究結果，63例局部進展或轉移性GIST患者術前接受600 mg/d的伊馬替尼治療8～12周，52例（局部進展30例，復發或轉移GIST 22例）可分析的數據顯示，局部進展及復發轉移性者的總體有效率分別為90%和96%，2年無進展生存率（PFS）分別為83%及77%，2年OS分別為93%及91%。最近，RTOG 0132的長期隨訪結果顯示，對局部進展及復發轉移性GIST，5年PFS分別為57%及30%，5年OS分別為77%及68%[19]。Hohenberger等[20]對36例局部進展或復發性GIST行伊馬替尼術前治療后發現，33例患者完成11個月治療，腫瘤直徑從10.5 cm縮小至5.5 cm，28例（85%）獲R0切除，5/6不可切除者獲得手術機會，84%（21/25）的患者縮小了手術范圍。對一項Ⅲ期（BFR14）研究[21]中行伊馬替尼（400 mg/d）術前治療的25例患者的分析發現（中位治療時間7.3個月），36%的患者獲得手術切除機會，并顯著延長了生存時間，經術后輔助治療，3年PFS及OS可達67%及89%。另一項Ⅱ期臨床研究[22]（MDACC ID03-0023）顯示，19例GIST患者術前給予短程伊馬替尼治療（3 d、5 d或7 d）可降低腫瘤代謝水平并減少腫瘤血流，誘導腫瘤細胞凋亡，術后繼續給予600 mg/d伊馬替尼輔助治療，患者1和2年的DFS可達94%及87%。有關伊馬替尼術前治療GIST的療效總結見表 1（不包括個案報道）。
表1
伊馬替尼術前治療進展期GIST的主要研究結果
Table1.
Results of main researchs on imatinib preoperative treatment for advanced GIST
3 伊馬替尼治療的不良反應
伊馬替尼治療的不良反應主要由于KIT及PDGFR-α下游信號通路受阻斷導致的細胞功能障礙而引起。其中非血液學不良反應主要包括：水腫、惡心、腹瀉、乏力、皮炎及皮疹，多為1～2級不良反應，無需停藥或減量[25-26]。有5%使用伊馬替尼者可出現胃腸道和腫瘤出血，雖出現概率較低卻是最嚴重的不良事件，出血情況的發生可能因伊馬替尼導致腫瘤迅速變形壞死所致，多發生在巨大GIST患者中。伊馬替尼治療的血液學不良反應主要為貧血及血小板減少，其發生率約8.8%和4.8%。對3～4級的中性粒細胞減少和血小板減少者，需暫停治療直至指標緩解（中性粒細胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L），然后以一半劑量重新開始治療，在患者能夠耐受的情況下逐漸恢復至正常治療劑量。隨著伊馬替尼臨床使用的逐漸增多，包括視盤水腫，視網膜新生血管及胃竇血管曲張在內的一些少見的不良反應已有報道[27-29]。
4 指南對伊馬替尼術前治療的推薦
2012年第2版NCCN指南[30]推薦，對雖可完整切除腫瘤但手術有較大風險的GIST患者進行術前治療，不可切除或已發生遠處轉移的患者也可考慮給予伊馬替尼治療以獲得手術的可能性。伊馬替尼術前治療的初始劑量為400 mg/d，若出現疾病進展，可加量至800 mg/d；對于明確KIT基因第9外顯子突變的患者可根據患者的治療反應將初始劑量調整為800 mg/d。術前治療開始前應獲得明確的病理學診斷，考慮到腫瘤播散的可能性，內鏡下經消化道穿刺活檢應首先考慮，經皮穿刺活檢適用于已經發生轉移的患者。由于資料有限，NCCN指南未對術前治療的時限做出明確的推薦。雖然伊馬替尼術前治療的有效性及安全性已得到認可，但現有的研究結果顯示，術前治療并不能帶來OS的改善，故該指南建議術前治療應重視個體差異，重視個體化的治療方案。
2012年，歐洲腫瘤醫師協會（European Society for Medical Oncology，ESMO）更新了GIST診治指南[31]。更新后的指南推薦，對難以施行R0切除患者、可通過術前減瘤縮小手術范圍患者或可通過術前減瘤提高手術安全性患者實行術前治療。手術前，應爭取使治療效果達到最大程度，通常需要6～12個月的治療。同NCCN指南一樣，ESMO也認為術前治療開始前獲得確切的病理學診斷是必要的，并認為應進行必要的基因突變分析以排除伊馬替尼治療不敏感的病例（如PDGFR-αD842V突變）。有關術前停藥的時間，ESMO未獲得一致的意見，但認為停藥3 d即可安全地進行手術，手術后患者恢復后應及時開始術后治療。
2011年，CSCO胃腸間質瘤專家委員會更新了我國的GIST診療專家共識[32]，認為：①術前估計難以達到R0切除；②腫瘤體積巨大（直徑＞10 cm），術中易出血、破裂，可能造成醫源性播散；③特殊部位的腫瘤（如胃食管結合部、十二指腸、低位直腸等），手術易損害重要臟器的功能；④腫瘤雖可以切除，但估計手術風險較大，術后復發率和死亡率較高；⑤估計需要進行多臟器聯合切除手術者均可考慮行伊馬替尼術前治療。術前治療時間應在最大治療受益與出現繼發耐藥間尋求最佳平衡。雖然治療受益可能隨著時間延長而增加，但盲目地延長術前治療時間極有可能導致耐藥，進而錯失最佳的手術時機。CSCO并未對最佳治療時間獲得一致的意見，但認為術前治療6個月后是較為合適的手術時機。治療期間應每3個月使用Choi標準或參考RECIST標準進行療效評價。腫瘤進展或轉變為可切除者應及時手術。CSCO指南建議：術前治療停藥1周左右，待患者的基本情況達到要求，即可考慮進行手術。術后，原則上只要患者胃腸道功能恢復，應盡快進行術后藥物治療。
5 術前伊馬替尼的個體化治療
術前個體化治療的目的是通過測定患者的基因突變類型，采取合適的治療藥物和治療療程，以獲得最大的治療收益，減少對伊馬替尼原發耐藥的可能。目前，對GIST常見突變類型的檢測包括c-kit基因第9、11、13及17外顯子和PDGFR-α第12、14及18外顯子。多項研究[33-34]已經證實，伊馬替尼治療c-kit第11外顯子突變的GIST患者療效優于第9外顯子突變者。因此，NCCN指南建議對第9外顯子突變的患者術前治療劑量應增加至800 mg/d。我國的數據顯示，伊馬替尼600 mg/d與800 mg/d可獲得相似的治療效果，但不良反應顯著減少[35]，因此筆者認為，600 mg/d可能是外顯子9突變患者合適的術前治療劑量。PDGFR-α突變對伊馬替尼療效的影響目前所知甚少，但有研究[34]顯示，PDGFR-α第18外顯子D842V突變可能導致對伊馬替尼的原發耐藥。伊馬替尼術前治療的持續時間取決于兩個因素：①伊馬替尼術前治療何時取得最大的治療效果；②不同突變類型的GIST腫瘤PFS有多長。目前并沒有關于伊馬替尼術前治療時間的直接對比研究。現有對GIST總體研究[18-19, 21]顯示，術前治療2～12個月均能獲得良好的PFS結局。目前情況下，應重視對治療效果的檢測，每3個月行影像學檢查以及時評估腫瘤的狀態。Heinrich等[34]的研究顯示，不同基因突變類型與患者腫瘤進展時間顯著相關，第11、9及c-kit野生型患者腫瘤進展時間分別為24.7、16.7及12.8個月。故術前治療不應超過此時限[19]。
綜上所述，相較于術后輔助治療，伊馬替尼術前治療GIST的資料依然有限，仍有很多問題亟待解決。隨著對GIST基因分型研究的進一步深入，臨床資料的不斷積累，伊馬替尼術前治療GIST必將得到進一步的完善。
胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道常見的間葉源性腫瘤。過去20年，由于診斷技術的進步，GIST發病率上升了25倍。美國SEER數據庫的資料[1]顯示，GIST發病率從1992年的0.028/10萬上升至0.688/10萬，占消化道間葉性腫瘤的比例從6%上升至82%。1998年，Hirota等[2]發現，c-kit基因功能獲得性突變與GIST的發生有關；2003年Heinrich等[3]和Hirota等[4]證實，血小板源性生長因子-α（PDGFR-α）功能獲得性突變亦是導致GIST發生的重要因素，從而為小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼的治療奠定了理論基礎。總體而言，伊馬替尼治療GIST的有效率可達80%，成為目前高復發風險GIST的術后標準治療[5-11]。現就GIST伊馬替尼的術前治療進展作一簡要綜述。
1 伊馬替尼作用機理及術前治療的目的
GIST的發生與KIT及PDGFR-α基因突變有關[12]。KIT和PDGFR-α基因定位于染色體4q12上，主要編碼酪氨酸激酶Ⅲ型的跨膜受體，配體包括干細胞因子（SCF）和血小板源性生長因子（PDGF），跨膜受體的結構與KIT和PDGF相似。配體通過和受體結合，使受體形成二聚體，酪氨酸激酶自身磷酸化，導致KIT/PDGRF-α底物PI3K/Akt、Ras/MAPK及JAK/STAT活化，從而導致細胞周期的激活、細胞增殖和凋亡受阻[13]。伊馬替尼屬于苯胺嘧啶衍生物，是一種口服給藥的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其能競爭性地與ATP結合，阻斷KIT將基質蛋白磷酸鹽從ATP轉化成酪氨酸殘基，進而阻斷KIT介導的信號轉換。伊馬替尼除可抑制GIST細胞的增長外，還可促進GIST細胞凋亡，抑制有絲分裂原激活的蛋白激酶以及PI3K信號轉導通路。
在伊馬替尼應用于GIST的治療之前，進展期腫瘤的預后很差。手術治療不但創傷大，且常不能獲得R0切除；而傳統的化放療療效很差，有效率不足10%，總體生存時間不足9個月。伊馬替尼術前治療進展期GIST的目的在于[14]：①有效減小腫瘤體積，縮小手術范圍，最大程度地保留器官功能，提高患者術后生存質量；②減少術中破裂出血及醫源性播散可能性；③清除血循環中的腫瘤細胞，減少術后復發轉移的可能；④因存在原發耐藥病例，術前治療可以發現這部分病例，并預估手術療效。
2 伊馬替尼術前治療進展期或轉移性GIST的療效
同多數新藥一樣，伊馬替尼術前治療進展期GIST的療效和安全性首先由一系列個案報道及回顧性研究揭示。Andtbacka等[15]對46例局部進展或轉移性GIST（局部進展11例，轉移GIST 35例）的研究后發現，11例局部進展期GIST伊馬替尼中位治療11.9個月后均獲R0切除，術后中位隨訪時間19.5個月，無病生存率（DFS）達91%（10/11）；35例轉移性GIST，31%（11/35）獲R0切除，中位隨訪時間30.7個月，無死亡病例。DeMatteo等[16]對40例轉移性GIST首先使用伊馬替尼治療，起初總體有效率達98%（39/40），治療15個月后依然有效的20例患者，1年及2年DFS為70%和61%，2年的總體生存率（OS）可達100%。最近，Rutkowski等[17]回顧了10個EORTC軟組織與骨肉瘤中心的數據，161例局部進展期GIST在接受40周的伊馬替尼術前治療后，83%的患者獲得R0切除，5年DFS達65%，中位OS為104個月。
有關伊馬替尼術前治療進展期GIST的前瞻性研究較少。2009年，Eisenberg等[18]報道了RTOG 0132/ACRIN 6665研究結果，63例局部進展或轉移性GIST患者術前接受600 mg/d的伊馬替尼治療8～12周，52例（局部進展30例，復發或轉移GIST 22例）可分析的數據顯示，局部進展及復發轉移性者的總體有效率分別為90%和96%，2年無進展生存率（PFS）分別為83%及77%，2年OS分別為93%及91%。最近，RTOG 0132的長期隨訪結果顯示，對局部進展及復發轉移性GIST，5年PFS分別為57%及30%，5年OS分別為77%及68%[19]。Hohenberger等[20]對36例局部進展或復發性GIST行伊馬替尼術前治療后發現，33例患者完成11個月治療，腫瘤直徑從10.5 cm縮小至5.5 cm，28例（85%）獲R0切除，5/6不可切除者獲得手術機會，84%（21/25）的患者縮小了手術范圍。對一項Ⅲ期（BFR14）研究[21]中行伊馬替尼（400 mg/d）術前治療的25例患者的分析發現（中位治療時間7.3個月），36%的患者獲得手術切除機會，并顯著延長了生存時間，經術后輔助治療，3年PFS及OS可達67%及89%。另一項Ⅱ期臨床研究[22]（MDACC ID03-0023）顯示，19例GIST患者術前給予短程伊馬替尼治療（3 d、5 d或7 d）可降低腫瘤代謝水平并減少腫瘤血流，誘導腫瘤細胞凋亡，術后繼續給予600 mg/d伊馬替尼輔助治療，患者1和2年的DFS可達94%及87%。有關伊馬替尼術前治療GIST的療效總結見表 1（不包括個案報道）。
表1
伊馬替尼術前治療進展期GIST的主要研究結果
Table1.
Results of main researchs on imatinib preoperative treatment for advanced GIST
3 伊馬替尼治療的不良反應
伊馬替尼治療的不良反應主要由于KIT及PDGFR-α下游信號通路受阻斷導致的細胞功能障礙而引起。其中非血液學不良反應主要包括：水腫、惡心、腹瀉、乏力、皮炎及皮疹，多為1～2級不良反應，無需停藥或減量[25-26]。有5%使用伊馬替尼者可出現胃腸道和腫瘤出血，雖出現概率較低卻是最嚴重的不良事件，出血情況的發生可能因伊馬替尼導致腫瘤迅速變形壞死所致，多發生在巨大GIST患者中。伊馬替尼治療的血液學不良反應主要為貧血及血小板減少，其發生率約8.8%和4.8%。對3～4級的中性粒細胞減少和血小板減少者，需暫停治療直至指標緩解（中性粒細胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L），然后以一半劑量重新開始治療，在患者能夠耐受的情況下逐漸恢復至正常治療劑量。隨著伊馬替尼臨床使用的逐漸增多，包括視盤水腫，視網膜新生血管及胃竇血管曲張在內的一些少見的不良反應已有報道[27-29]。
4 指南對伊馬替尼術前治療的推薦
2012年第2版NCCN指南[30]推薦，對雖可完整切除腫瘤但手術有較大風險的GIST患者進行術前治療，不可切除或已發生遠處轉移的患者也可考慮給予伊馬替尼治療以獲得手術的可能性。伊馬替尼術前治療的初始劑量為400 mg/d，若出現疾病進展，可加量至800 mg/d；對于明確KIT基因第9外顯子突變的患者可根據患者的治療反應將初始劑量調整為800 mg/d。術前治療開始前應獲得明確的病理學診斷，考慮到腫瘤播散的可能性，內鏡下經消化道穿刺活檢應首先考慮，經皮穿刺活檢適用于已經發生轉移的患者。由于資料有限，NCCN指南未對術前治療的時限做出明確的推薦。雖然伊馬替尼術前治療的有效性及安全性已得到認可，但現有的研究結果顯示，術前治療并不能帶來OS的改善，故該指南建議術前治療應重視個體差異，重視個體化的治療方案。
2012年，歐洲腫瘤醫師協會（European Society for Medical Oncology，ESMO）更新了GIST診治指南[31]。更新后的指南推薦，對難以施行R0切除患者、可通過術前減瘤縮小手術范圍患者或可通過術前減瘤提高手術安全性患者實行術前治療。手術前，應爭取使治療效果達到最大程度，通常需要6～12個月的治療。同NCCN指南一樣，ESMO也認為術前治療開始前獲得確切的病理學診斷是必要的，并認為應進行必要的基因突變分析以排除伊馬替尼治療不敏感的病例（如PDGFR-αD842V突變）。有關術前停藥的時間，ESMO未獲得一致的意見，但認為停藥3 d即可安全地進行手術，手術后患者恢復后應及時開始術后治療。
2011年，CSCO胃腸間質瘤專家委員會更新了我國的GIST診療專家共識[32]，認為：①術前估計難以達到R0切除；②腫瘤體積巨大（直徑＞10 cm），術中易出血、破裂，可能造成醫源性播散；③特殊部位的腫瘤（如胃食管結合部、十二指腸、低位直腸等），手術易損害重要臟器的功能；④腫瘤雖可以切除，但估計手術風險較大，術后復發率和死亡率較高；⑤估計需要進行多臟器聯合切除手術者均可考慮行伊馬替尼術前治療。術前治療時間應在最大治療受益與出現繼發耐藥間尋求最佳平衡。雖然治療受益可能隨著時間延長而增加，但盲目地延長術前治療時間極有可能導致耐藥，進而錯失最佳的手術時機。CSCO并未對最佳治療時間獲得一致的意見，但認為術前治療6個月后是較為合適的手術時機。治療期間應每3個月使用Choi標準或參考RECIST標準進行療效評價。腫瘤進展或轉變為可切除者應及時手術。CSCO指南建議：術前治療停藥1周左右，待患者的基本情況達到要求，即可考慮進行手術。術后，原則上只要患者胃腸道功能恢復，應盡快進行術后藥物治療。
5 術前伊馬替尼的個體化治療
術前個體化治療的目的是通過測定患者的基因突變類型，采取合適的治療藥物和治療療程，以獲得最大的治療收益，減少對伊馬替尼原發耐藥的可能。目前，對GIST常見突變類型的檢測包括c-kit基因第9、11、13及17外顯子和PDGFR-α第12、14及18外顯子。多項研究[33-34]已經證實，伊馬替尼治療c-kit第11外顯子突變的GIST患者療效優于第9外顯子突變者。因此，NCCN指南建議對第9外顯子突變的患者術前治療劑量應增加至800 mg/d。我國的數據顯示，伊馬替尼600 mg/d與800 mg/d可獲得相似的治療效果，但不良反應顯著減少[35]，因此筆者認為，600 mg/d可能是外顯子9突變患者合適的術前治療劑量。PDGFR-α突變對伊馬替尼療效的影響目前所知甚少，但有研究[34]顯示，PDGFR-α第18外顯子D842V突變可能導致對伊馬替尼的原發耐藥。伊馬替尼術前治療的持續時間取決于兩個因素：①伊馬替尼術前治療何時取得最大的治療效果；②不同突變類型的GIST腫瘤PFS有多長。目前并沒有關于伊馬替尼術前治療時間的直接對比研究。現有對GIST總體研究[18-19, 21]顯示，術前治療2～12個月均能獲得良好的PFS結局。目前情況下，應重視對治療效果的檢測，每3個月行影像學檢查以及時評估腫瘤的狀態。Heinrich等[34]的研究顯示，不同基因突變類型與患者腫瘤進展時間顯著相關，第11、9及c-kit野生型患者腫瘤進展時間分別為24.7、16.7及12.8個月。故術前治療不應超過此時限[19]。
綜上所述，相較于術后輔助治療，伊馬替尼術前治療GIST的資料依然有限，仍有很多問題亟待解決。隨著對GIST基因分型研究的進一步深入，臨床資料的不斷積累，伊馬替尼術前治療GIST必將得到進一步的完善。
