引用本文： 劉驊, 凌偉, 曹暉. 紫杉醇脂質體聯合大劑量5-FU持續靜脈滴注治療進展期胃癌的臨床療效. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(5): 614-617. doi: 10.7507/1007-9424.20140147 復制
胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，病情復雜多變，進展期胃癌5年生存率低，預后較差[1]。與日本、韓國等胃癌診治水平較高的發達國家相比，我國胃癌患者在診斷時往往已處于中晚期，無法行根治性手術。未經治療的進展期胃癌患者中位生存期僅為3～5個月，5年生存率在10%以下。聯合化療作為進展期胃癌除手術以外的主要治療手段之一，有助于緩解病情，改善患者生活質量并延長總生存期[2-4]。選擇我院普外科2009年5月至2012年8月期間收治的63例進展期胃癌患者，給予紫杉醇脂質體聯合大劑量5-FU持續靜脈滴注治療，回顧性分析這一聯合化療方案的臨床療效及不良反應，評估其在進展期胃癌一線治療中的臨床應用價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇我院普外科收治的63例進展期胃癌患者，男41例，女22例；年齡38～72歲，中位年齡53歲。入組患者均為術后復發、不能手術或遠處轉移者，至少一個可測量的病灶，并均經胃鏡檢查或術中探查取得病理學檢查依據證實。腫瘤部位：賁門部癌15例，胃竇部癌37例，胃體部癌11例。病理類型：中分化管狀腺癌8例，低分化管狀腺癌27例，印戒細胞癌17例，黏液腺癌11例。根據術中探查或術前CT等輔助檢查獲知轉移情況，包括吻合口部位復發14例（最大5.8 cm×3.2 cm，且包繞腹主動脈周圍），肝轉移12例，肺轉移3例，盆腔轉移3例，骨轉移2例，淋巴結轉移28例。其中單一轉移22例，2個以上部位轉移13例。根據第7版AJCC胃癌TNM分期：ⅢA期6例，ⅢB期15例，ⅢC期22例，Ⅳ期20例。其中23例首次術后曾行奧沙利鉑＋5-FU方案化療6～8個周期。化療前全血分析、肝腎功能及心電圖基本正常，無外周神經系統疾病。
1.2 化療方案
紫杉醇脂質體（南京思科藥業有限公司）175 mg/m2加入5%葡萄糖溶液500 mL中，緩慢靜脈滴注維持≥2 h；亞葉酸鈣600 mg加入5%葡萄糖溶液250 mL靜脈滴注，亞葉酸鈣靜脈滴注結束后予以5-FU 2.5 g/m2輸液泵持續靜脈輸注維持48 h。每隔21 d重復上述療程1次。使用紫杉醇脂質體前1 h激素化預處理，即給予地塞米松10 mg靜脈滴注，昂丹司瓊8 mg靜脈推注止吐，奧美拉唑40 mg靜脈推注保護胃黏膜。所有患者至少完成3個周期化療，每3個化療周期評價療效。
1.3 觀察指標
1.3.1 療效評價
依據實體瘤療效評價標準，即RECIST標準[5]：完全緩解（CR），部分緩解（PR），病情穩定（SD）及疾病進展（PD）。總體有效為CR＋PR。
1.3.2 不良反應
根據常用抗癌藥物的毒性評價標準[6]進行評判，包括血液學毒性和非血液學毒性兩個方面，前者主要包括白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少等，后者主要包括惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、肌肉酸痛、外周神經系統毒性、肝功能損傷等。
1.4 臨床隨訪
本研究采用掛號信和電話方式進行隨訪，以2013年1月1日為隨訪截止時間。全部63例患者中沒有失訪病例，隨訪時間11～42個月，中位隨訪時間為18.2個月。
1.5 統計學方法
應用SPSS 12.0統計軟件進行統計學分析，計數資料采用卡方檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 化療完成情況
63例患者共接受302個周期的聯合化療，最少3個周期，最多8個周期。無一例患者因嚴重化療毒性反應不能耐受而終止治療，也沒有化療相關死亡病例。5例患者因白細胞及中性粒細胞過度減少而酌減化療藥物劑量，11例患者因頑固性腹瀉、嚴重口腔黏膜炎等而延長化療周期間隔7～19 d。
2.2 化療療效評價情況
63例患者均可以評價療效，其中CR 5例（7.94%），PR 31例（49.2%），SD 15例（23.8%），PD 12例（19.0%）。總體有效率為57.1%（36/63）。
2.3 化療不良反應情況
各種不良反應發生情況見表 1。
表1
紫杉醇脂質體聯合大劑量5-FU持續靜脈滴注治療進展期胃癌患者的毒性反應〔%（例/例）〕
Table1.
Adverse effect of paclitaxel liposome combined with continuous intravenous infusion of large-dose 5-fu in treatment for advanced gastric cancer〔%(case/case)〕
從表 1可見：①血液學毒性反應中白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少及貧血的發生率分別為50.8%（32/63）、58.7%（37/63）、9.5%（6/63）和14.3%（9/63），其中Ⅲ/Ⅳ級毒性白細胞減少、中性粒細胞減少及貧血的發生率明顯低于Ⅰ/Ⅱ級（P<0.05）；②非血液學毒性反應相對較輕，基本為Ⅰ/Ⅱ級反應，包括惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、肌肉酸痛、外周神經系統毒性或肝功能損傷等。
3 討論
進展期胃癌預后差，近遠期生存率低，迄今尚無理想的綜合性治療方案。除了手術以外，在患者全身狀況可以耐受的情況下給予全身化療，有助于改善患者生活質量，延長生存期，可以作為一種有效的姑息性治療手段[7]。以5-FU為基礎的各種聯合化療被廣泛應用于治療進展期胃癌，但尚無得到公認的最佳治療方案[8-9]。近年來出現的奧沙利鉑、卡培他濱、紫杉醇類藥物在臨床應用日益廣泛，尤其是紫杉醇類藥物的應用有效提高了進展期胃癌的療效，成為臨床研究熱點。多西他賽＋順鉑＋5-FU（DCF）方案有效延長了患者的總生存期，但嚴重不良反應也明顯增加，尤其Ⅲ/Ⅳ級白細胞減少、中性粒細胞減少發生率高達80%，往往使化療被迫終止[10-11]。紫杉醇脂質體作為一種具有新型載體的紫杉醇類藥物，根據文獻[12]報道，其近期療效與遠期生存率與DCF方案相當，各類不良反應卻明顯減少，因而患者對化療耐受性和生活質量更好。本研究中63例患者共接受302個周期的聯合化療，沒有患者因嚴重化療毒性反應不能耐受而終止治療，也沒有化療相關死亡病例；所有患者中達到CR 5例（7.94%），PR 31例（49.2%），總體有效率達57.1%。
脂質體是由磷脂為骨架膜材制備，具有雙分子層結構的封閉囊狀體。1971年英國學者Gregoriadis首次將脂質體用作藥物載體，有良好的組織相容性和細胞親和性，這類藥物在穩定性大幅提高、毒性大大降低的同時，可以形成藥物在體內的緩釋效果，并對肝、肺等器官及淋巴系統有較好的靶向性[13]。脂質體進入機體后迅速被單核-巨噬細胞系統識別并吞噬，主要分布在肝、脾、肺、淋巴結等網狀內皮系統發達的器官。作為藥物載體的脂質體被肝Kupffer細胞吞噬后磷脂膜溶解，其內所含的藥物成分會緩慢釋放進入血液，達到藥物緩慢釋放的效果[14-16]。
紫杉醇脂質體具有粒徑小、藥物包裹率高、滲漏性小的特點，與傳統紫杉醇類藥物相比有以下突出的優勢[17-20]：①不含聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇助溶劑。一般不會引起組胺釋放、毛細血管擴張、氣管收縮、血壓降低甚至嚴重過敏性休克等并發癥，也不會由于神經細胞內顆粒釋放及脫髓鞘改變而加重紫杉醇類藥物的外周神經毒性。②使用前預處理更方便。僅需在給藥前30 min左右給予地塞米松5～10 mg，激素用量較傳統紫杉醇類藥物遠遠要小，由此避免了大劑量激素所帶來的各種副作用，比如血糖升高、誘發或加重感染、誘發消化道潰瘍、骨質疏松乃至癲癇、精神異常等；同時由于安全性提高，使用方便且安全，甚至可以在門診用藥。③機體耐受性好，對心臟、肝臟、血液毒性較小。除了不含對肝臟有毒性的聚氧乙烯蓖麻油以外，脂質體所含卵磷脂成分對受損的肝細胞膜有一定修復作用，同時從藥代動力學指標來看有明顯的緩釋特征。④具有腫瘤組織和淋巴組織靶向性。腫瘤新生血管因其發育缺陷導致血管通透性，使以脂質體為載體的藥物更容易透過血管進入腫瘤組織。由于脂質體的結構特性，使其進入體內后容易被單核巨噬細胞系統識別并吞噬、集中于網狀內皮系統發達的器官包括淋巴結，因此藥物具有更強的抗淋巴結轉移作用。
文獻[21-22]報道認為，以紫杉醇類藥物為主的聯合化療其主要的血液學毒性反應為嚴重中性粒細胞減少，可達Ⅲ/Ⅳ級，而達到Ⅲ/Ⅳ級的血小板減少和（或）貧血比較少見。本研究中患者血液學毒性反應中Ⅲ/Ⅳ級白細胞減少、中性粒細胞減少發生率分別為12.7%和15.9%，沒有發生Ⅲ/Ⅳ級的貧血或血小板減少；非血液學毒性反應則相對較輕，基本為Ⅰ/Ⅱ級反應。上述現象也進一步證實了紫杉醇脂質體聯合大劑量5-FU持續靜脈滴注治療的安全性。
為了確保用藥的安全性及療效最大化，在臨床應用中應注意以下一些問題：首先，只能使用5%葡萄糖溶液，避免脂質體在離子型溶液中各微粒間因電荷平衡被破壞發生聚集而形成肉眼可見的絮狀物；其次，為預防藥物可能發生的過敏反應，在使用前30 min需要靜脈注射地塞米松5～10 mg；再次，要注意用藥順序，如果與阿霉素類藥物同時使用，應先用阿霉素類藥物，或者間隔16 h以上再使用紫杉醇脂質體；另外，要避免與達福普汀、酮康唑、苯妥英等藥物合用，以免降低有效血藥濃度或藥物代謝受抑，增加藥物不良反應[23-25]。
綜上所述，紫杉醇脂質體具有安全性高、耐受性好、靶向性高和長時療效的特點，紫杉醇脂質體聯合大劑量5-FU持續靜脈滴注作為治療進展期胃癌的一線化療方案，臨床療效確切，不良反應較輕，患者耐受性好，尤其適合對化療耐受性較差或不宜使用大劑量激素的進展期胃癌患者。進一步大規模前瞻性隨機對照研究將有助于更深入評估此化療方案的臨床療效，為進展期胃癌患者的治療提供極大幫助。
胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，病情復雜多變，進展期胃癌5年生存率低，預后較差[1]。與日本、韓國等胃癌診治水平較高的發達國家相比，我國胃癌患者在診斷時往往已處于中晚期，無法行根治性手術。未經治療的進展期胃癌患者中位生存期僅為3～5個月，5年生存率在10%以下。聯合化療作為進展期胃癌除手術以外的主要治療手段之一，有助于緩解病情，改善患者生活質量并延長總生存期[2-4]。選擇我院普外科2009年5月至2012年8月期間收治的63例進展期胃癌患者，給予紫杉醇脂質體聯合大劑量5-FU持續靜脈滴注治療，回顧性分析這一聯合化療方案的臨床療效及不良反應，評估其在進展期胃癌一線治療中的臨床應用價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇我院普外科收治的63例進展期胃癌患者，男41例，女22例；年齡38～72歲，中位年齡53歲。入組患者均為術后復發、不能手術或遠處轉移者，至少一個可測量的病灶，并均經胃鏡檢查或術中探查取得病理學檢查依據證實。腫瘤部位：賁門部癌15例，胃竇部癌37例，胃體部癌11例。病理類型：中分化管狀腺癌8例，低分化管狀腺癌27例，印戒細胞癌17例，黏液腺癌11例。根據術中探查或術前CT等輔助檢查獲知轉移情況，包括吻合口部位復發14例（最大5.8 cm×3.2 cm，且包繞腹主動脈周圍），肝轉移12例，肺轉移3例，盆腔轉移3例，骨轉移2例，淋巴結轉移28例。其中單一轉移22例，2個以上部位轉移13例。根據第7版AJCC胃癌TNM分期：ⅢA期6例，ⅢB期15例，ⅢC期22例，Ⅳ期20例。其中23例首次術后曾行奧沙利鉑＋5-FU方案化療6～8個周期。化療前全血分析、肝腎功能及心電圖基本正常，無外周神經系統疾病。
1.2 化療方案
紫杉醇脂質體（南京思科藥業有限公司）175 mg/m2加入5%葡萄糖溶液500 mL中，緩慢靜脈滴注維持≥2 h；亞葉酸鈣600 mg加入5%葡萄糖溶液250 mL靜脈滴注，亞葉酸鈣靜脈滴注結束后予以5-FU 2.5 g/m2輸液泵持續靜脈輸注維持48 h。每隔21 d重復上述療程1次。使用紫杉醇脂質體前1 h激素化預處理，即給予地塞米松10 mg靜脈滴注，昂丹司瓊8 mg靜脈推注止吐，奧美拉唑40 mg靜脈推注保護胃黏膜。所有患者至少完成3個周期化療，每3個化療周期評價療效。
1.3 觀察指標
1.3.1 療效評價
依據實體瘤療效評價標準，即RECIST標準[5]：完全緩解（CR），部分緩解（PR），病情穩定（SD）及疾病進展（PD）。總體有效為CR＋PR。
1.3.2 不良反應
根據常用抗癌藥物的毒性評價標準[6]進行評判，包括血液學毒性和非血液學毒性兩個方面，前者主要包括白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少等，后者主要包括惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、肌肉酸痛、外周神經系統毒性、肝功能損傷等。
1.4 臨床隨訪
本研究采用掛號信和電話方式進行隨訪，以2013年1月1日為隨訪截止時間。全部63例患者中沒有失訪病例，隨訪時間11～42個月，中位隨訪時間為18.2個月。
1.5 統計學方法
應用SPSS 12.0統計軟件進行統計學分析，計數資料采用卡方檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 化療完成情況
63例患者共接受302個周期的聯合化療，最少3個周期，最多8個周期。無一例患者因嚴重化療毒性反應不能耐受而終止治療，也沒有化療相關死亡病例。5例患者因白細胞及中性粒細胞過度減少而酌減化療藥物劑量，11例患者因頑固性腹瀉、嚴重口腔黏膜炎等而延長化療周期間隔7～19 d。
2.2 化療療效評價情況
63例患者均可以評價療效，其中CR 5例（7.94%），PR 31例（49.2%），SD 15例（23.8%），PD 12例（19.0%）。總體有效率為57.1%（36/63）。
2.3 化療不良反應情況
各種不良反應發生情況見表 1。
表1
紫杉醇脂質體聯合大劑量5-FU持續靜脈滴注治療進展期胃癌患者的毒性反應〔%（例/例）〕
Table1.
Adverse effect of paclitaxel liposome combined with continuous intravenous infusion of large-dose 5-fu in treatment for advanced gastric cancer〔%(case/case)〕
從表 1可見：①血液學毒性反應中白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少及貧血的發生率分別為50.8%（32/63）、58.7%（37/63）、9.5%（6/63）和14.3%（9/63），其中Ⅲ/Ⅳ級毒性白細胞減少、中性粒細胞減少及貧血的發生率明顯低于Ⅰ/Ⅱ級（P<0.05）；②非血液學毒性反應相對較輕，基本為Ⅰ/Ⅱ級反應，包括惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、肌肉酸痛、外周神經系統毒性或肝功能損傷等。
3 討論
進展期胃癌預后差，近遠期生存率低，迄今尚無理想的綜合性治療方案。除了手術以外，在患者全身狀況可以耐受的情況下給予全身化療，有助于改善患者生活質量，延長生存期，可以作為一種有效的姑息性治療手段[7]。以5-FU為基礎的各種聯合化療被廣泛應用于治療進展期胃癌，但尚無得到公認的最佳治療方案[8-9]。近年來出現的奧沙利鉑、卡培他濱、紫杉醇類藥物在臨床應用日益廣泛，尤其是紫杉醇類藥物的應用有效提高了進展期胃癌的療效，成為臨床研究熱點。多西他賽＋順鉑＋5-FU（DCF）方案有效延長了患者的總生存期，但嚴重不良反應也明顯增加，尤其Ⅲ/Ⅳ級白細胞減少、中性粒細胞減少發生率高達80%，往往使化療被迫終止[10-11]。紫杉醇脂質體作為一種具有新型載體的紫杉醇類藥物，根據文獻[12]報道，其近期療效與遠期生存率與DCF方案相當，各類不良反應卻明顯減少，因而患者對化療耐受性和生活質量更好。本研究中63例患者共接受302個周期的聯合化療，沒有患者因嚴重化療毒性反應不能耐受而終止治療，也沒有化療相關死亡病例；所有患者中達到CR 5例（7.94%），PR 31例（49.2%），總體有效率達57.1%。
脂質體是由磷脂為骨架膜材制備，具有雙分子層結構的封閉囊狀體。1971年英國學者Gregoriadis首次將脂質體用作藥物載體，有良好的組織相容性和細胞親和性，這類藥物在穩定性大幅提高、毒性大大降低的同時，可以形成藥物在體內的緩釋效果，并對肝、肺等器官及淋巴系統有較好的靶向性[13]。脂質體進入機體后迅速被單核-巨噬細胞系統識別并吞噬，主要分布在肝、脾、肺、淋巴結等網狀內皮系統發達的器官。作為藥物載體的脂質體被肝Kupffer細胞吞噬后磷脂膜溶解，其內所含的藥物成分會緩慢釋放進入血液，達到藥物緩慢釋放的效果[14-16]。
紫杉醇脂質體具有粒徑小、藥物包裹率高、滲漏性小的特點，與傳統紫杉醇類藥物相比有以下突出的優勢[17-20]：①不含聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇助溶劑。一般不會引起組胺釋放、毛細血管擴張、氣管收縮、血壓降低甚至嚴重過敏性休克等并發癥，也不會由于神經細胞內顆粒釋放及脫髓鞘改變而加重紫杉醇類藥物的外周神經毒性。②使用前預處理更方便。僅需在給藥前30 min左右給予地塞米松5～10 mg，激素用量較傳統紫杉醇類藥物遠遠要小，由此避免了大劑量激素所帶來的各種副作用，比如血糖升高、誘發或加重感染、誘發消化道潰瘍、骨質疏松乃至癲癇、精神異常等；同時由于安全性提高，使用方便且安全，甚至可以在門診用藥。③機體耐受性好，對心臟、肝臟、血液毒性較小。除了不含對肝臟有毒性的聚氧乙烯蓖麻油以外，脂質體所含卵磷脂成分對受損的肝細胞膜有一定修復作用，同時從藥代動力學指標來看有明顯的緩釋特征。④具有腫瘤組織和淋巴組織靶向性。腫瘤新生血管因其發育缺陷導致血管通透性，使以脂質體為載體的藥物更容易透過血管進入腫瘤組織。由于脂質體的結構特性，使其進入體內后容易被單核巨噬細胞系統識別并吞噬、集中于網狀內皮系統發達的器官包括淋巴結，因此藥物具有更強的抗淋巴結轉移作用。
文獻[21-22]報道認為，以紫杉醇類藥物為主的聯合化療其主要的血液學毒性反應為嚴重中性粒細胞減少，可達Ⅲ/Ⅳ級，而達到Ⅲ/Ⅳ級的血小板減少和（或）貧血比較少見。本研究中患者血液學毒性反應中Ⅲ/Ⅳ級白細胞減少、中性粒細胞減少發生率分別為12.7%和15.9%，沒有發生Ⅲ/Ⅳ級的貧血或血小板減少；非血液學毒性反應則相對較輕，基本為Ⅰ/Ⅱ級反應。上述現象也進一步證實了紫杉醇脂質體聯合大劑量5-FU持續靜脈滴注治療的安全性。
為了確保用藥的安全性及療效最大化，在臨床應用中應注意以下一些問題：首先，只能使用5%葡萄糖溶液，避免脂質體在離子型溶液中各微粒間因電荷平衡被破壞發生聚集而形成肉眼可見的絮狀物；其次，為預防藥物可能發生的過敏反應，在使用前30 min需要靜脈注射地塞米松5～10 mg；再次，要注意用藥順序，如果與阿霉素類藥物同時使用，應先用阿霉素類藥物，或者間隔16 h以上再使用紫杉醇脂質體；另外，要避免與達福普汀、酮康唑、苯妥英等藥物合用，以免降低有效血藥濃度或藥物代謝受抑，增加藥物不良反應[23-25]。
綜上所述，紫杉醇脂質體具有安全性高、耐受性好、靶向性高和長時療效的特點，紫杉醇脂質體聯合大劑量5-FU持續靜脈滴注作為治療進展期胃癌的一線化療方案，臨床療效確切，不良反應較輕，患者耐受性好，尤其適合對化療耐受性較差或不宜使用大劑量激素的進展期胃癌患者。進一步大規模前瞻性隨機對照研究將有助于更深入評估此化療方案的臨床療效，為進展期胃癌患者的治療提供極大幫助。
