引用本文： 戴朝六, 趙陽. 原發性肝癌的綜合治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(2): 133-137. doi: 10.7507/1007-9424.20140031 復制
原發性肝癌（簡稱肝癌）是最常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度高，浸潤和轉移性強，預后差。據全球2008年的數據估計，每年肝癌新發病例超過70萬，其男性相關腫瘤發病率居第5位，在腫瘤相關死亡率中位居第2位，在女性相關腫瘤發病率居第7位，腫瘤相關死亡率居第6位[1]。我國每年新發病例占全球一半以上，其死亡率僅次于肺癌位居第2位，在某些農村高發地區甚至躍居第1位[2]。近年來，隨著高危人群的確立與甲胎蛋白、影像技術等篩查手段的普及與發展，小肝癌（直徑≤5 cm）的發現率明顯增加，且隨著新技術與新藥物的開發與應用，治療理念也發生了較大變化，并進一步確立了肝癌的總體治療原則，即早期、綜合、微創、靶向、整體。以前所謂的肝癌綜合治療，主要體現在不能切除的肝癌或中晚期肝癌的非手術或降期后的手術切除治療上，目前則將綜合治療理念拓展，貫穿到肝癌治療的整個過程。以小肝癌為例，其治療手段由過去的單一外科手術切除演變為“手術切除、肝移植、局部消融治療三足鼎立，多學科綜合治療”的全新格局。然而就臨床實際情況與循證醫學的研究結果看，手術切除仍然是肝癌的首選治療方法。但由于受腫瘤狀況及肝病背景尤其是肝臟儲備功能等諸多因素的影響，手術切除率也只有20%左右，且術后復發率較高，小肝癌切除后的5年生存率并未明顯提高。因此，研究者們試圖對肝癌進行更為科學準確的臨床分期，再根據分期選擇不同的治療策略，將多種治療方法進行有機聯合、序貫應用亦即綜合治療，以期提高肝癌的整體療效。
1 肝癌的分期與治療手段概述
1.1 肝癌的分期
腫瘤的臨床分期是選擇合適治療方法比較不同治療手段療效的基礎，也是判定患者預后的依據。目前國際上肝癌的分期方法主要有Okuda分期法[3]、意大利肝癌協作組（CLIP）評分法[4]、巴塞羅那肝癌協作組（BCLC）分期法[5]、UICC及AJCC所推廣的TNM分期[6]、香港中文大學預后系數（CUPI）評分系統[7]、日本TNM分期法（LCSGJ）[8]和JIS積分法[9]、中國分期[10]等。其中Okuda分期法應用最久，也較為簡單實用，但由于其對腫瘤的分層較粗，已不能滿足臨床需要，應用越來越少。TNM分期一直被認為是實體腫瘤的最佳分期方法，且AJCC/UICC近年增加了肝臟纖維化評分方法并推薦其與TNM分期聯合應用來評估肝癌的分期，但由于沒有考慮肝臟功能對預后的影響，因此該分期方法在國際上的認可度并不高。2001年制定的中國分期借鑒了TNM分期并強調了肝功能在分期中的地位。BCLC分期法則較為全面地考慮了患者的腫瘤、肝臟功能以及全身情況，且與治療原則聯系起來，突出強調其在選擇治療措施上的指導作用，并有高級別循證醫學的支持，是目前國際上最為認可及常用的分期方法。但我國學者尤其是外科專家認為BCLC分期法對手術適應證的控制過于嚴格，并且將有無門靜脈高壓癥作為分期標準，實際操作上存在困難，不太適合我國的國情和臨床實際，僅可作為重要的參考。
總之，各種分期方法各有優劣，Okuda分期、BCLC分期、CLIP評分法等可能較適用于非手術治療的肝癌患者，TNM分期及中國分期則可能更適用于外科治療的肝癌患者。目前臨床上尚需一個符合中國國情并被廣泛接受，既有良好的預測能力，又能對治療評估有重要指導意義的分期方法。而綜合BCLC與TNM分期則是當前比較理想的選擇。
1.2 肝癌的治療手段
肝癌的治療方法紛雜，但依照腫瘤局部的預期治療效果可初步分為：根治性治療與姑息性治療。根治性治療主要包括手術切除、肝臟移植，近年則有將小肝癌的射頻與微波局部消融治療也納入根治性治療手段的趨勢；而姑息性治療手段則以肝動脈栓塞化療（TACE）最具代表性，包括放療、化療、靶向治療等其他局部與系統治療。也可根據治療方法的不同直接分為手術切除、肝移植、局部消融、TACE、系統治療等。由于肝癌治療方法多，因此臨床上涉及肝膽外科、移植外科、介入科、腫瘤內科、放療科、中醫科、感染科等眾多臨床科室，可謂是“八仙過海各顯神通”。目前盡管都認識到綜合治療的重要性，但大多還處于各自為政、單打獨斗的狀態。而根據腫瘤分期、分型等選擇科學、合理的綜合治療方法，以達到延長患者生命的目的，則是肝癌治療最為緊迫的現實課題。
2 肝癌不同分期綜合治療方案的選擇
2011年我國衛生部醫政司組織全國的肝癌專家制定了《原發性肝癌診療規范》，并提出了肝癌多學科綜合治療模式建議（圖 1）[11]，這一模式綜合了TNM分期（UICC/AJCC，2010年）和BCLC分期標準，亦即將一般狀況（PS）、肝臟功能（Child-Pugh分級）、肝外轉移、血管侵犯、腫瘤數目、腫瘤大小依次排列，作為治療方法選擇的主要依據，融入了國外肝癌主流學者與我國學者對小肝癌定義的傳統認識，且緊密結合肝癌治療的現狀，因此較為符合我國的具體國情，對指導制訂肝癌的個體化綜合治療方案具有重要的參考價值與現實意義。為了便于理解，筆者參照BCLC分期模式將肝癌分為早期（極早期）、中期、進展期以及終末期，并結合相關文獻就肝癌的綜合治療問題進行解讀，以供參考。
圖1
《原發性肝癌診療規范2011版》肝癌多學科綜合治療模式建議[11]
2.1 早期與極早期肝癌
根據BCLC分期，PS 0～2分，Child-Pugh A或B級，孤立腫瘤不論大小，沒有血管受侵，無淋巴結轉移，無遠處轉移均屬于早期肝癌。BCLC分期以及歐洲與美國肝病研究協會（EASL-AASLD）進一步將直徑＜2 cm的單發肝癌稱為極早期肝癌。早期與極早期肝癌在TNM分期為T1N0M0即Ⅰ期。尚有Milan標準將單發腫瘤直徑≤5 cm或多發腫瘤≤3個且最大直徑≤3 cm定為早期肝癌。
手術切除、局部消融和肝臟移植是早期與極早期肝癌治療的主旋律，其中手術切除是首選治療，解剖性肝切除效果要優于非解剖性肝切除。而對部分孤立性巨大腫瘤，估計切除后殘肝體積不足者，可以通過術前TACE使腫瘤縮小后再切除或者聯合行腫瘤所在肝葉的門靜脈栓塞，使擬保留肝臟代償性增生后再行腫瘤切除。若肝臟儲備功能欠佳估計無法耐受手術切除者，也可對TACE后縮小的腫瘤病灶進行局部消融治療。對于一些肝臟深部或肝右葉中央型小肝癌，手術風險高或肝臟儲備功能不良的患者，可直接選擇局部消融治療。局部消融主要包括射頻、微波、冷凍、高功率超聲聚焦消融及無水乙醇注射治療。目前應用最多的消融方法是射頻、微波熱消融治療。文獻[12]報道直徑＜3 cm的小肝癌局部熱消融治療（射頻、微波熱消融）的效果與手術相近，可達到根治性消融的效果。由于局部消融具有微創、簡單的優點，臨床應用越來越多，尤其在極早期肝癌的治療上其5年生存率甚至高達78% [13]，有代替手術切除的趨勢。局部消融治療的入路可根據腫瘤的部位選擇超聲引導下經皮穿刺、經腹腔鏡和經開腹手術三種途徑進行。局部消融治療后需要進行影像學（如增強CT、增強MRI、超聲造影）的嚴格評估并嚴加隨訪，以防消融不徹底或衛星灶殘留復發，必要時補充消融或綜合其他治療手段，如對血管或膽管周圍聯合應用無水乙醇注射治療等。早期肝癌的肝移植治療，盡管有研究[14]表明其總體效果要優于肝切除，但由于器官短缺嚴重，且費用昂貴，一般只適合于肝臟儲備功能不良的患者。至于TACE，則并不作為小肝癌的主要治療手段，但對腫瘤多發患者，或病理檢查發現其存在復發高危因素的患者，術后TACE則可以及時發現和控制術中未能發現的微小病灶，提高手術切除與局部消融的治療效果，降低術后復發率。
2.2 中期肝癌
綜合BCLC與TNM分期，將PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A或B級，孤立腫瘤，有血管受侵或多發腫瘤最大直徑≤5 cm，無淋巴結轉移，無遠處轉移者歸屬于中期肝癌（TNM分期Ⅱ期，T2N0M0）。單個的肝臟腫瘤伴有肝內血管受侵，指的是非主要分支血管的受侵，一般情況下可以通過手術將腫瘤以及受侵血管一并切除以期達到根治效果。臨床上中期肝癌的患者比例約占全部肝癌病例的20%～30% [15]，在治療方法的選擇上是首選TACE還是手術治療尚存在較大分歧。從文獻[16-17]報道看，單純手術或TACE治療，效果均不理想，3年生存率多在30%左右。孰優孰劣，目前尚缺乏高級別循證醫學的支持。EASL-AASLD肝癌診療指南推薦TACE作為首選，而中國、日本等亞洲國家，則多將手術切除作為首選，但也有歐美學者[18]報道手術切除后3年生存率可達50%以上。不能手術者則選擇TACE，部分病例可通過術前TACE使腫瘤變小、降期后再行切除或（和）聯合局部消融治療。腫瘤的脈管侵犯、多發均是術后近期復發的高危因素，因此必須針對具體病情，設計一個縝密的個體化治療方案。手術中不但要根據肝臟功能、腫瘤的大小與分布、脈管的受侵等情況制定具體術式與肝切除的范圍，手術切除后還應及時行肝動脈造影，了解殘肝有無腫瘤殘留，必要時行TACE以控制病灶，預防復發。筆者認為，由于該病期病情較為復雜，治療方法的選擇爭論多，并且存在可通過綜合治療使腫瘤降期獲得根治性（切除或肝臟移植）治療的機會，因此提高治療效果的空間也較大，是多學科協作（MDT）綜合醫療模式的工作重點，也是肝癌綜合治療研究的重要著力點。以TACE與手術切除治療為主軸，適當聯合、序貫應用局部消融治療（多發病灶，直徑≤3 cm），有選擇地進行肝臟移植（符合UCSF標準）是進一步提高療效的重要方向。系統化療與靶向藥物的應用是否可進一步延長生存期，還有待更多研究與觀察。
2.3 進展期肝癌
存在肝癌相關的明顯臨床癥狀，PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A或B級，腫瘤多發，最大直徑＞5 cm，門靜脈或肝靜脈主干或主要分支受侵，淋巴結或肝外臟器轉移，亦即TNM分期Ⅲ期和Ⅳ期均為進展期肝癌。進展期肝癌基本上失去了手術根治的機會，治療目的主要是緩解癥狀，提高生活質量，盡可能延長生存期。TACE與全身化療、靶向治療以及放射治療是進展期肝癌治療的主要手段。但若患者一般狀況和肝臟功能良好，且腫瘤可以切除者，亦可考慮行腫瘤的姑息性切除，殘肝深部或邊緣的子灶可行術中消融，若脈管主干或主要分支存在癌栓，可同時將其取出、洗凈，并可留置門靜脈化療泵供術后使用；若有肝門部區域淋巴結轉移，則同時行淋巴結廓清。當肝癌直接侵犯周圍臟器時，如果原發肝臟腫瘤可切除，應連同受侵臟器一并切除；對遠隔臟器如肺部的孤立或局限某一肺葉的轉移灶也可適時予以切除。術后再根據病情聯合TACE、局部消融、系統治療（包括靶向治療）、放療等。日本有研究學者[19]對部分進展期肝癌采取積極的姑息性手術聯合TACE、局部消融等綜合治療措施，3年與5年生存率近50%。
2.4 終末期肝癌
PS 3～4分或肝功能Child-Pugh C級的肝癌患者均屬于終末期。此時，患者生活僅能部分自理或不能自理，預期壽命不超過3個月，多無法承受強烈的抗腫瘤治療，主要的治療方法是對癥處理、支持治療。僅對部分終末期肝病致肝功能失代償的患者，如符合肝癌肝移植適應證標準（UCSF標準），可選擇肝移植治療，理論上既移植了新的肝臟去除了肝病背景，又可根治腫瘤，是最為理想的治療手段。
3 系統治療手段在肝癌綜合治療中的地位
肝癌是發生在肝臟的全身性疾病，因此理論上全身或系統治療與肝切除、局部消融、TACE等局部治療一樣，是肝癌綜合治療不可或缺的一部分。肝癌治療的“整體”原則，就包含系統治療的內容，主要包括抗病毒治療、分子靶向治療與全身化療、生物免疫治療、中藥治療、對癥支持治療等。
3.1 HBV/HCV相關性肝癌抗病毒治療
在肝癌的發生、發展過程中，HBV和HCV感染起到了重要的作用，因此針對HBV/HCV相關性肝癌患者的抗病毒治療已經達成共識，并確立了其在肝癌綜合治療中的重要地位，抗病毒治療應早期、高效、長期治療。抗病毒治療可以改善肝臟功能，為針對肝癌的其他治療手段創造有利條件。另外，通過抗病毒治療可以將HBV/HCV的病毒復制抑制至最低水平，減少或延緩肝癌的復發，提高生命質量。即使HBV DNA和HCV RNA陰性的患者在接受腫瘤治療過程中也要高度重視病毒的再激活，并密切監測病毒復制情況。目前抗HBV藥物有兩類，即核苷（酸）類似物和干擾素α。臨床上核苷（酸）類似物恩替卡韋具有強效抗HBV能力、耐藥率低、安全性良好，是乙肝相關肝癌抗病毒治療的首選藥物。而慢性HCV感染的標準治療方案是聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林治療。
3.2 分子靶向治療與全身化療
近年來，以索拉菲尼為代表的分子靶向藥物在肝癌的系統治療方面已經取得了突破性進展，成為晚期或進展期肝癌的標準治療藥物。有研究[20-21]表明，TACE聯合索拉菲尼治療中晚期肝癌可提高療效，延長生存期。接受根治性切除、肝移植、局部消融治療的肝癌患者術后聯合應用索拉非尼可否預防復發與轉移還有待觀察。值得一提的是，索拉菲尼的副作用也較大，需要引起重視。
肝癌全身化療總體效果并不理想，目前尚無公認有效的化療方案。盡管有研究發現FOLFOX4方案[22-23]、亞砷酸注射液[24-25]可使部分中晚期肝癌患者的生存獲益，但由于化療藥物本身的毒性與副作用較大，對肝、腎功能有不良影響，因此，臨床實際價值有限。
3.3 生物免疫與中藥治療
肝癌的生物免疫治療是近年研究的熱點，且隨著現代分子生物學技術和基因工程技術的迅速發展，為肝癌的生物免疫治療開辟了全新的領域，已發展為肝癌治療的新模式。包括免疫治療、基因治療、干細胞治療等多種生物免疫治療的實驗研究已取得了可喜的成果，顯示出了良好的應用前景。
中藥治療則是我國肝癌治療的特色內容，對緩解中晚期肝癌的癥狀，減輕手術、TACE、放療、化療等引起的并發癥或副作用有一定價值，可作為綜合治療的手段之一應用于不同階段肝癌的輔助治療。臨床上也不乏應用中藥治療使病情穩定，獲得長期生存的個案。
3.4 對癥與支持治療
肝癌患者多合并有慢性肝病，在治療過程中需要注意對肝臟功能的防護，盡可能減少對肝臟的損傷，避免過多使用肝臟毒性藥物。此外，肝癌畢竟是惡性程度很高的腫瘤，總體治療效果尚不理想，對患者及家屬的心理打擊很大，在治療過程中應該重視患者的心理變化，及時予以心理輔導，使其增加與疾病作斗爭的勇氣與信心，積極配合治療。針對不同的癥狀，及時予以鎮痛、減黃、利尿、糾正貧血、營養支持、補充白蛋白、腹水穿刺等處理，盡可能提高患者的生存質量，延長其生存期。
總之，隨著肝癌基礎與臨床研究的不斷深入，肝癌的治療理念也發生了很大變化，尤其是鑒于肝癌病情的復雜性和各種治療方法的局限性，根據患者的特點，聯合不同治療方法制定個體化的綜合治療方案已成為肝癌治療的共識，而具體治療方法的選擇過程實際上是一個科學、辯證的臨床決策過程。但毋庸置疑的是，在可預測的將來，肝癌“早診、早治”的治療方針不會改變，以“手術切除、局部消融、肝臟移植”為主軸的綜合治療仍將是早期肝癌治療的主要模式，手術切除仍將占有最重要的地位，微創外科的發展將為這一模式錦上添花，而體現肝癌生物學行為的影像學與腫瘤標志物的研究可望為早期肝癌的準確定義提供更有價值的依據。而中晚期肝癌的治療模式則有可能隨著MDT團隊的建立與有效運作，并隨著對各種治療方法在綜合治療體系中的主次、先后順序及具體價值的深入研究與闡明，尤其是新的系統性治療藥物的開發與應用，可能發生歷史性變化。需要強調的是，肝癌的個體化綜合治療需遵循規范化、標準化的要求，應避免醫生在選擇治療方法時的個人隨意化，以期切實提高肝癌的療效。但肝癌治療效果的真正提高或突破可能還有賴于肝癌基礎研究尤其是癌變機制、以及復發與轉移機制研究的進一步深入與闡明。
原發性肝癌（簡稱肝癌）是最常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度高，浸潤和轉移性強，預后差。據全球2008年的數據估計，每年肝癌新發病例超過70萬，其男性相關腫瘤發病率居第5位，在腫瘤相關死亡率中位居第2位，在女性相關腫瘤發病率居第7位，腫瘤相關死亡率居第6位[1]。我國每年新發病例占全球一半以上，其死亡率僅次于肺癌位居第2位，在某些農村高發地區甚至躍居第1位[2]。近年來，隨著高危人群的確立與甲胎蛋白、影像技術等篩查手段的普及與發展，小肝癌（直徑≤5 cm）的發現率明顯增加，且隨著新技術與新藥物的開發與應用，治療理念也發生了較大變化，并進一步確立了肝癌的總體治療原則，即早期、綜合、微創、靶向、整體。以前所謂的肝癌綜合治療，主要體現在不能切除的肝癌或中晚期肝癌的非手術或降期后的手術切除治療上，目前則將綜合治療理念拓展，貫穿到肝癌治療的整個過程。以小肝癌為例，其治療手段由過去的單一外科手術切除演變為“手術切除、肝移植、局部消融治療三足鼎立，多學科綜合治療”的全新格局。然而就臨床實際情況與循證醫學的研究結果看，手術切除仍然是肝癌的首選治療方法。但由于受腫瘤狀況及肝病背景尤其是肝臟儲備功能等諸多因素的影響，手術切除率也只有20%左右，且術后復發率較高，小肝癌切除后的5年生存率并未明顯提高。因此，研究者們試圖對肝癌進行更為科學準確的臨床分期，再根據分期選擇不同的治療策略，將多種治療方法進行有機聯合、序貫應用亦即綜合治療，以期提高肝癌的整體療效。
1 肝癌的分期與治療手段概述
1.1 肝癌的分期
腫瘤的臨床分期是選擇合適治療方法比較不同治療手段療效的基礎，也是判定患者預后的依據。目前國際上肝癌的分期方法主要有Okuda分期法[3]、意大利肝癌協作組（CLIP）評分法[4]、巴塞羅那肝癌協作組（BCLC）分期法[5]、UICC及AJCC所推廣的TNM分期[6]、香港中文大學預后系數（CUPI）評分系統[7]、日本TNM分期法（LCSGJ）[8]和JIS積分法[9]、中國分期[10]等。其中Okuda分期法應用最久，也較為簡單實用，但由于其對腫瘤的分層較粗，已不能滿足臨床需要，應用越來越少。TNM分期一直被認為是實體腫瘤的最佳分期方法，且AJCC/UICC近年增加了肝臟纖維化評分方法并推薦其與TNM分期聯合應用來評估肝癌的分期，但由于沒有考慮肝臟功能對預后的影響，因此該分期方法在國際上的認可度并不高。2001年制定的中國分期借鑒了TNM分期并強調了肝功能在分期中的地位。BCLC分期法則較為全面地考慮了患者的腫瘤、肝臟功能以及全身情況，且與治療原則聯系起來，突出強調其在選擇治療措施上的指導作用，并有高級別循證醫學的支持，是目前國際上最為認可及常用的分期方法。但我國學者尤其是外科專家認為BCLC分期法對手術適應證的控制過于嚴格，并且將有無門靜脈高壓癥作為分期標準，實際操作上存在困難，不太適合我國的國情和臨床實際，僅可作為重要的參考。
總之，各種分期方法各有優劣，Okuda分期、BCLC分期、CLIP評分法等可能較適用于非手術治療的肝癌患者，TNM分期及中國分期則可能更適用于外科治療的肝癌患者。目前臨床上尚需一個符合中國國情并被廣泛接受，既有良好的預測能力，又能對治療評估有重要指導意義的分期方法。而綜合BCLC與TNM分期則是當前比較理想的選擇。
1.2 肝癌的治療手段
肝癌的治療方法紛雜，但依照腫瘤局部的預期治療效果可初步分為：根治性治療與姑息性治療。根治性治療主要包括手術切除、肝臟移植，近年則有將小肝癌的射頻與微波局部消融治療也納入根治性治療手段的趨勢；而姑息性治療手段則以肝動脈栓塞化療（TACE）最具代表性，包括放療、化療、靶向治療等其他局部與系統治療。也可根據治療方法的不同直接分為手術切除、肝移植、局部消融、TACE、系統治療等。由于肝癌治療方法多，因此臨床上涉及肝膽外科、移植外科、介入科、腫瘤內科、放療科、中醫科、感染科等眾多臨床科室，可謂是“八仙過海各顯神通”。目前盡管都認識到綜合治療的重要性，但大多還處于各自為政、單打獨斗的狀態。而根據腫瘤分期、分型等選擇科學、合理的綜合治療方法，以達到延長患者生命的目的，則是肝癌治療最為緊迫的現實課題。
2 肝癌不同分期綜合治療方案的選擇
2011年我國衛生部醫政司組織全國的肝癌專家制定了《原發性肝癌診療規范》，并提出了肝癌多學科綜合治療模式建議（圖 1）[11]，這一模式綜合了TNM分期（UICC/AJCC，2010年）和BCLC分期標準，亦即將一般狀況（PS）、肝臟功能（Child-Pugh分級）、肝外轉移、血管侵犯、腫瘤數目、腫瘤大小依次排列，作為治療方法選擇的主要依據，融入了國外肝癌主流學者與我國學者對小肝癌定義的傳統認識，且緊密結合肝癌治療的現狀，因此較為符合我國的具體國情，對指導制訂肝癌的個體化綜合治療方案具有重要的參考價值與現實意義。為了便于理解，筆者參照BCLC分期模式將肝癌分為早期（極早期）、中期、進展期以及終末期，并結合相關文獻就肝癌的綜合治療問題進行解讀，以供參考。
圖1
《原發性肝癌診療規范2011版》肝癌多學科綜合治療模式建議[11]
2.1 早期與極早期肝癌
根據BCLC分期，PS 0～2分，Child-Pugh A或B級，孤立腫瘤不論大小，沒有血管受侵，無淋巴結轉移，無遠處轉移均屬于早期肝癌。BCLC分期以及歐洲與美國肝病研究協會（EASL-AASLD）進一步將直徑＜2 cm的單發肝癌稱為極早期肝癌。早期與極早期肝癌在TNM分期為T1N0M0即Ⅰ期。尚有Milan標準將單發腫瘤直徑≤5 cm或多發腫瘤≤3個且最大直徑≤3 cm定為早期肝癌。
手術切除、局部消融和肝臟移植是早期與極早期肝癌治療的主旋律，其中手術切除是首選治療，解剖性肝切除效果要優于非解剖性肝切除。而對部分孤立性巨大腫瘤，估計切除后殘肝體積不足者，可以通過術前TACE使腫瘤縮小后再切除或者聯合行腫瘤所在肝葉的門靜脈栓塞，使擬保留肝臟代償性增生后再行腫瘤切除。若肝臟儲備功能欠佳估計無法耐受手術切除者，也可對TACE后縮小的腫瘤病灶進行局部消融治療。對于一些肝臟深部或肝右葉中央型小肝癌，手術風險高或肝臟儲備功能不良的患者，可直接選擇局部消融治療。局部消融主要包括射頻、微波、冷凍、高功率超聲聚焦消融及無水乙醇注射治療。目前應用最多的消融方法是射頻、微波熱消融治療。文獻[12]報道直徑＜3 cm的小肝癌局部熱消融治療（射頻、微波熱消融）的效果與手術相近，可達到根治性消融的效果。由于局部消融具有微創、簡單的優點，臨床應用越來越多，尤其在極早期肝癌的治療上其5年生存率甚至高達78% [13]，有代替手術切除的趨勢。局部消融治療的入路可根據腫瘤的部位選擇超聲引導下經皮穿刺、經腹腔鏡和經開腹手術三種途徑進行。局部消融治療后需要進行影像學（如增強CT、增強MRI、超聲造影）的嚴格評估并嚴加隨訪，以防消融不徹底或衛星灶殘留復發，必要時補充消融或綜合其他治療手段，如對血管或膽管周圍聯合應用無水乙醇注射治療等。早期肝癌的肝移植治療，盡管有研究[14]表明其總體效果要優于肝切除，但由于器官短缺嚴重，且費用昂貴，一般只適合于肝臟儲備功能不良的患者。至于TACE，則并不作為小肝癌的主要治療手段，但對腫瘤多發患者，或病理檢查發現其存在復發高危因素的患者，術后TACE則可以及時發現和控制術中未能發現的微小病灶，提高手術切除與局部消融的治療效果，降低術后復發率。
2.2 中期肝癌
綜合BCLC與TNM分期，將PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A或B級，孤立腫瘤，有血管受侵或多發腫瘤最大直徑≤5 cm，無淋巴結轉移，無遠處轉移者歸屬于中期肝癌（TNM分期Ⅱ期，T2N0M0）。單個的肝臟腫瘤伴有肝內血管受侵，指的是非主要分支血管的受侵，一般情況下可以通過手術將腫瘤以及受侵血管一并切除以期達到根治效果。臨床上中期肝癌的患者比例約占全部肝癌病例的20%～30% [15]，在治療方法的選擇上是首選TACE還是手術治療尚存在較大分歧。從文獻[16-17]報道看，單純手術或TACE治療，效果均不理想，3年生存率多在30%左右。孰優孰劣，目前尚缺乏高級別循證醫學的支持。EASL-AASLD肝癌診療指南推薦TACE作為首選，而中國、日本等亞洲國家，則多將手術切除作為首選，但也有歐美學者[18]報道手術切除后3年生存率可達50%以上。不能手術者則選擇TACE，部分病例可通過術前TACE使腫瘤變小、降期后再行切除或（和）聯合局部消融治療。腫瘤的脈管侵犯、多發均是術后近期復發的高危因素，因此必須針對具體病情，設計一個縝密的個體化治療方案。手術中不但要根據肝臟功能、腫瘤的大小與分布、脈管的受侵等情況制定具體術式與肝切除的范圍，手術切除后還應及時行肝動脈造影，了解殘肝有無腫瘤殘留，必要時行TACE以控制病灶，預防復發。筆者認為，由于該病期病情較為復雜，治療方法的選擇爭論多，并且存在可通過綜合治療使腫瘤降期獲得根治性（切除或肝臟移植）治療的機會，因此提高治療效果的空間也較大，是多學科協作（MDT）綜合醫療模式的工作重點，也是肝癌綜合治療研究的重要著力點。以TACE與手術切除治療為主軸，適當聯合、序貫應用局部消融治療（多發病灶，直徑≤3 cm），有選擇地進行肝臟移植（符合UCSF標準）是進一步提高療效的重要方向。系統化療與靶向藥物的應用是否可進一步延長生存期，還有待更多研究與觀察。
2.3 進展期肝癌
存在肝癌相關的明顯臨床癥狀，PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A或B級，腫瘤多發，最大直徑＞5 cm，門靜脈或肝靜脈主干或主要分支受侵，淋巴結或肝外臟器轉移，亦即TNM分期Ⅲ期和Ⅳ期均為進展期肝癌。進展期肝癌基本上失去了手術根治的機會，治療目的主要是緩解癥狀，提高生活質量，盡可能延長生存期。TACE與全身化療、靶向治療以及放射治療是進展期肝癌治療的主要手段。但若患者一般狀況和肝臟功能良好，且腫瘤可以切除者，亦可考慮行腫瘤的姑息性切除，殘肝深部或邊緣的子灶可行術中消融，若脈管主干或主要分支存在癌栓，可同時將其取出、洗凈，并可留置門靜脈化療泵供術后使用；若有肝門部區域淋巴結轉移，則同時行淋巴結廓清。當肝癌直接侵犯周圍臟器時，如果原發肝臟腫瘤可切除，應連同受侵臟器一并切除；對遠隔臟器如肺部的孤立或局限某一肺葉的轉移灶也可適時予以切除。術后再根據病情聯合TACE、局部消融、系統治療（包括靶向治療）、放療等。日本有研究學者[19]對部分進展期肝癌采取積極的姑息性手術聯合TACE、局部消融等綜合治療措施，3年與5年生存率近50%。
2.4 終末期肝癌
PS 3～4分或肝功能Child-Pugh C級的肝癌患者均屬于終末期。此時，患者生活僅能部分自理或不能自理，預期壽命不超過3個月，多無法承受強烈的抗腫瘤治療，主要的治療方法是對癥處理、支持治療。僅對部分終末期肝病致肝功能失代償的患者，如符合肝癌肝移植適應證標準（UCSF標準），可選擇肝移植治療，理論上既移植了新的肝臟去除了肝病背景，又可根治腫瘤，是最為理想的治療手段。
3 系統治療手段在肝癌綜合治療中的地位
肝癌是發生在肝臟的全身性疾病，因此理論上全身或系統治療與肝切除、局部消融、TACE等局部治療一樣，是肝癌綜合治療不可或缺的一部分。肝癌治療的“整體”原則，就包含系統治療的內容，主要包括抗病毒治療、分子靶向治療與全身化療、生物免疫治療、中藥治療、對癥支持治療等。
3.1 HBV/HCV相關性肝癌抗病毒治療
在肝癌的發生、發展過程中，HBV和HCV感染起到了重要的作用，因此針對HBV/HCV相關性肝癌患者的抗病毒治療已經達成共識，并確立了其在肝癌綜合治療中的重要地位，抗病毒治療應早期、高效、長期治療。抗病毒治療可以改善肝臟功能，為針對肝癌的其他治療手段創造有利條件。另外，通過抗病毒治療可以將HBV/HCV的病毒復制抑制至最低水平，減少或延緩肝癌的復發，提高生命質量。即使HBV DNA和HCV RNA陰性的患者在接受腫瘤治療過程中也要高度重視病毒的再激活，并密切監測病毒復制情況。目前抗HBV藥物有兩類，即核苷（酸）類似物和干擾素α。臨床上核苷（酸）類似物恩替卡韋具有強效抗HBV能力、耐藥率低、安全性良好，是乙肝相關肝癌抗病毒治療的首選藥物。而慢性HCV感染的標準治療方案是聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林治療。
3.2 分子靶向治療與全身化療
近年來，以索拉菲尼為代表的分子靶向藥物在肝癌的系統治療方面已經取得了突破性進展，成為晚期或進展期肝癌的標準治療藥物。有研究[20-21]表明，TACE聯合索拉菲尼治療中晚期肝癌可提高療效，延長生存期。接受根治性切除、肝移植、局部消融治療的肝癌患者術后聯合應用索拉非尼可否預防復發與轉移還有待觀察。值得一提的是，索拉菲尼的副作用也較大，需要引起重視。
肝癌全身化療總體效果并不理想，目前尚無公認有效的化療方案。盡管有研究發現FOLFOX4方案[22-23]、亞砷酸注射液[24-25]可使部分中晚期肝癌患者的生存獲益，但由于化療藥物本身的毒性與副作用較大，對肝、腎功能有不良影響，因此，臨床實際價值有限。
3.3 生物免疫與中藥治療
肝癌的生物免疫治療是近年研究的熱點，且隨著現代分子生物學技術和基因工程技術的迅速發展，為肝癌的生物免疫治療開辟了全新的領域，已發展為肝癌治療的新模式。包括免疫治療、基因治療、干細胞治療等多種生物免疫治療的實驗研究已取得了可喜的成果，顯示出了良好的應用前景。
中藥治療則是我國肝癌治療的特色內容，對緩解中晚期肝癌的癥狀，減輕手術、TACE、放療、化療等引起的并發癥或副作用有一定價值，可作為綜合治療的手段之一應用于不同階段肝癌的輔助治療。臨床上也不乏應用中藥治療使病情穩定，獲得長期生存的個案。
3.4 對癥與支持治療
肝癌患者多合并有慢性肝病，在治療過程中需要注意對肝臟功能的防護，盡可能減少對肝臟的損傷，避免過多使用肝臟毒性藥物。此外，肝癌畢竟是惡性程度很高的腫瘤，總體治療效果尚不理想，對患者及家屬的心理打擊很大，在治療過程中應該重視患者的心理變化，及時予以心理輔導，使其增加與疾病作斗爭的勇氣與信心，積極配合治療。針對不同的癥狀，及時予以鎮痛、減黃、利尿、糾正貧血、營養支持、補充白蛋白、腹水穿刺等處理，盡可能提高患者的生存質量，延長其生存期。
總之，隨著肝癌基礎與臨床研究的不斷深入，肝癌的治療理念也發生了很大變化，尤其是鑒于肝癌病情的復雜性和各種治療方法的局限性，根據患者的特點，聯合不同治療方法制定個體化的綜合治療方案已成為肝癌治療的共識，而具體治療方法的選擇過程實際上是一個科學、辯證的臨床決策過程。但毋庸置疑的是，在可預測的將來，肝癌“早診、早治”的治療方針不會改變，以“手術切除、局部消融、肝臟移植”為主軸的綜合治療仍將是早期肝癌治療的主要模式，手術切除仍將占有最重要的地位，微創外科的發展將為這一模式錦上添花，而體現肝癌生物學行為的影像學與腫瘤標志物的研究可望為早期肝癌的準確定義提供更有價值的依據。而中晚期肝癌的治療模式則有可能隨著MDT團隊的建立與有效運作，并隨著對各種治療方法在綜合治療體系中的主次、先后順序及具體價值的深入研究與闡明，尤其是新的系統性治療藥物的開發與應用，可能發生歷史性變化。需要強調的是，肝癌的個體化綜合治療需遵循規范化、標準化的要求，應避免醫生在選擇治療方法時的個人隨意化，以期切實提高肝癌的療效。但肝癌治療效果的真正提高或突破可能還有賴于肝癌基礎研究尤其是癌變機制、以及復發與轉移機制研究的進一步深入與闡明。
