隨著低劑量CT篩查的普及，早期肺癌的檢出率逐年升高。根治性肺葉切除術聯合系統性淋巴結清掃（systematic nodal dissection，SND）依舊是可手術肺癌患者的標準治療方式，然而目前對于無轉移淋巴結是否應行SND仍存在爭議。不必要的淋巴結清掃在增加手術難度的同時也會造成額外的手術創傷，此外無轉移淋巴結近年來被報道在免疫治療中發揮關鍵作用。如何減少早期肺癌患者縱隔淋巴結清掃的手術創傷是現代化“肺癌微創手術3.0”理念的重要組成部分。選擇性縱隔淋巴結清掃策略旨在清掃有腫瘤轉移淋巴結，同時保留正常縱隔淋巴結。既往研究表明綜合分析肺癌肺段特異性部位、影像學及術中冰凍病理等特征可精準預測縱隔淋巴結轉移規律，由此形成的個體化選擇性縱隔淋巴結清掃策略在前瞻性臨床試驗中得到驗證，這為早期肺癌患者接受更加個體化的選擇性淋巴結清掃“精準手術”策略提供了重要依據。
引用本文： 鄧朝強, 江晨宇, 張揚, 陳海泉. 選擇性縱隔淋巴結清掃：精準醫學時代的精準手術. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(9): 1224-1227. doi: 10.7507/1007-4848.202307027 復制
外科醫生很早就認識到了肺癌手術淋巴結清掃的重要性。20世紀60年代Cahan醫生首次提出了“根治性肺癌切除術”的理念，將區域淋巴結清掃納入肺癌手術的常規清掃范圍[1]。此后，Cahan醫生進一步報道了48例成功進行“根治性肺癌切除術”的病例[2]。這一突破性的進展引起了胸外科領域的激烈討論。1996年，國際肺癌研究協會（IASLC）正式提出系統性淋巴結清掃（systematic nodal dissection，SND）作為肺癌術中淋巴結評估規范[3]。
SND的主要意義在于準確淋巴結（N）分期，以評估預后和指導術后治療。但是其治療意義并未明確。Izbicki等[4]在一項對比SND與淋巴結采樣的隨機對照臨床研究中發現，淋巴結清掃僅延長有淋巴結轉移（pN1和pN2）患者的無復發生存，并不能降低無淋巴結轉移（pN0）患者的局部復發率且對生存也無顯著影響。因此對pN0患者行預防性淋巴結清掃并不能改善預后。此外，不必要的淋巴結清掃在增加手術難度和延長手術時間的同時也會造成額外的手術創傷。縱隔淋巴結清掃或采樣可能增加出血、漏氣、神經損傷及淋巴管損傷的發生率[5-7]。近年來對腫瘤免疫的新研究還揭示了未轉移淋巴結對抗腫瘤免疫的關鍵作用。動物模型研究表明，腫瘤引流淋巴結（TDLN）可能是免疫治療的關鍵靶點。與正常淋巴結相比，TDLN中存在更多儲備狀態的免疫細胞，包括巨噬細胞、遷移性cDC2、cDC2和駐留的CD8α+ DCs[8-10]。近期一項研究[11]檢測到無轉移淋巴結中的DC和CD8+T細胞在免疫檢查點抑制治療中的重要激活作用。因此，如何在保證腫瘤學預后的前提下，避免對pN0的早期肺癌患者進行縱隔淋巴結清掃以減少手術創傷、降低術后并發癥發生率、保留機體抗腫瘤免疫功能是肺癌外科面臨的挑戰[12]。
在過去的40年里，“微創手術（minimally invasive surgery，MIS）”的概念極大地改變了肺癌切除的外科范式。然而，過往的“微創”僅僅關注切口數量和大小。中國學者[13]近年來提出了以器官微創為核心，整合切口微創和系統微創的“肺癌微創手術3.0”個體化診療新理念和臨床實踐新體系。其中“器官微創”指的就是盡可能“少切肺”和“保留正常淋巴結”。對于如何減少臨床早期患者縱隔淋巴結清掃的手術創傷，目前主要有系統性淋巴結采樣和選擇性淋巴結清掃兩種思路。ACOSOG-Z0030[14]是迄今為止最大規模對比SND和采樣的前瞻性、多中心隨機對照臨床研究，在該研究中清掃組和采樣組的腫瘤學預后無明顯區別（5年無病生存率：68% vs. 69%，P=0.92），局部（P=0.52）、區域（P=0.10）及遠處復發（P=0.76）也沒有顯著區別。同時，采樣組和清掃組的圍術期死亡率差異無統計學意義（2.0% vs. 0.76%，P=0.157），術后主要并發癥及住院時間也無顯著差異[14]。此外，采樣可能會低估4%的縱隔淋巴結轉移率[7]。因此，淋巴結采樣目前還無法成為早期肺癌的標準治療方式[15]。
選擇性縱隔淋巴結清掃策略旨在清掃有腫瘤轉移淋巴結，同時最大限度地保留具有潛在免疫功能的正常縱隔淋巴結。因此，精準預測肺癌縱隔淋巴結轉移規律，是施行選擇性縱隔淋巴結清掃策略的重要前提。日本學者[16-17]提出肺葉特異性選擇性縱隔淋巴結清掃策略，即上葉的腫瘤不清掃下縱隔淋巴結，而下葉腫瘤不清掃上縱隔淋巴結。但據其他研究[18-19]發現，上葉肺癌下縱隔淋巴結轉移的發生率為4.1%，而下葉肺癌轉移至上縱隔淋巴結的概率高達12.6%，說明肺葉特異性選擇性清掃方案仍有一定缺陷。術中探查淋巴結的敏感性和特異性低，目前已基本被放棄[20]。通過CT及PET/CT對淋巴結分期的準確性也不理想[15,21]。其中，CT的陽性預測值為0.16～0.88，陰性預測值約為0.54～0.83，約38%通過CT分期為Ⅰ期的患者術后會升期。PET/CT的陽性預測值為0.4～1.0，陰性預測值0.71～1.0，但是敏感度僅50%～70%。除淋巴結評估外，對原發腫瘤的評估（包括大小、影像學表現、腫瘤位置等）也能在一定程度上預測縱隔淋巴結轉移的情況。一個回顧性研究[22]分析了193例臨床Ⅰ期非小細胞肺癌患者的臨床資料發現，≤1 cm的肺癌中無縱隔淋巴結轉移。但部分回顧性分析[23]發現，即便<1 cm的肺癌中，也有約3%的淋巴結轉移率，而在1～2 cm肺癌中，縱隔淋巴結的轉移率則升高至8.5%～12%。因此腫瘤大小也不是預測pN0的理想指標[22]。Flores等[24]報道了607例經CT篩查發現并行手術切除的臨床Ⅰa期非小細胞肺癌，其中CT表現為亞實性結節（包括純磨玻璃型結節以及含有部分實性成分的混合性磨玻璃結節）的縱隔淋巴結轉移率<1%（1/151），但由于目前對亞實性的定義及測量仍有爭議，該指標目前也較難在臨床推廣[25]。此外，腫瘤所在深度（中央型或周圍型）也被認為與隱匿性淋巴結轉移密切相關。Kawamoto等[26]報道在臨床Ⅰ期患者中，影像學位于肺葉內側2/3肺癌的隱匿性肺門淋巴結轉移率顯著高于周圍型肺癌（21.5% vs. 7.4%，P<0.001）。然而，Roy等[27]認為無論采用內1/3或2/3標準區分臨床Ⅰ期肺癌深度，其均與隱匿性縱隔淋巴結轉移比例無關。因此，綜合分析肺癌患者的影像病理等特征可能是精準預測淋巴結轉移的關鍵。
2012年，Zhang等[28]構建了“臨床T1N0非小細胞肺癌患者縱隔淋巴結轉移的預測模型”。但是預測模型并不能計算出淋巴結轉移率完全為“0”的情況，不能有效指導淋巴結清掃策略。因此，根據2011年IASLC/美國胸科學會（ATS）/歐洲呼吸學會（ERS）肺癌病理亞型新定義[29]，研究進一步發現肺癌病理亞型相較于腫瘤大小更能準確預測淋巴結轉移。術后病理診斷為原位腺癌/微浸潤腺癌及貼壁亞型肺腺癌的肺癌患者均無淋巴結轉移[22,30-31]。同時通過“術中冰凍病理”可準確區分浸潤前及浸潤性病變（準確率96.1%），從而使這部分患者得以在術中避免不必要的淋巴結清掃[32]。此外，對于“術中冰凍病理”低估為浸潤前肺腺癌而術后病理升級為浸潤性肺腺癌的患者，其5年生存率仍為100%且無縱隔淋巴結轉移[33]。Zhang等[34]進一步在2 749例行系統性縱隔淋巴結清掃的浸潤性非小細胞肺癌患者中，總結出基于腫瘤肺段特異性部位、影像學特征及術中冰凍病理的縱隔淋巴結轉移規律，并提出了6條基于影像和病理特征的個體化選擇性縱隔淋巴結清掃策略。
（1）影像表現為實性成分比例≤0.5的磨玻璃成分為主型肺癌沒有縱隔淋巴結轉移，無需行縱隔淋巴結清掃；（2）術中冰凍病理診斷為原位腺癌/微浸潤腺癌/貼壁亞型肺腺癌的患者沒有縱隔淋巴結轉移，無需行縱隔淋巴結清掃；（3）腫瘤位于肺上葉尖段的患者無需行下縱隔淋巴結清掃；（4）腫瘤位于肺上葉，且肺門淋巴結陰性，無臟層胸膜侵犯，無需行下縱隔淋巴結清掃；（5）腫瘤位于左下肺背段，且肺門淋巴結陰性，無需行4L組淋巴結清掃；（6）腫瘤位于左下肺基底段，且肺門淋巴結陰性，無需行上縱隔淋巴結清掃。
為進一步驗證該策略的臨床有效性，Zhang等[35]報道了一項多中心、前瞻性臨床研究，該研究入組720例非小細胞肺癌患者，并證實上述6條選擇性淋巴結清掃標準均達到100%的準確率。該研究成為驗證肺癌選擇性縱隔淋巴結清掃策略有效性的前瞻性臨床試驗，發表于J Thorac Oncol[35]，目前尚未見有類似文獻報道，這為肺癌患者接受選擇性淋巴結清掃提供了重要證據支持。J Thorac Oncol雜志同期配發社論標題為：“選擇性縱隔淋巴結清掃：精準醫學時代的精準術式”[36]。
選擇性淋巴結清掃策略是否仍然需要大型前瞻性隨機臨床研究進一步證實尚存在爭議。目前國內外正在進行的前瞻性隨機分組的臨床研究包括JCOG1413、ECTOP-1009等。然而，在早期肺癌患者中前瞻性探索選擇性淋巴結清掃策略依舊存在研究時間久、入組樣本量大等問題。此外，在免疫治療時代，對保留免疫功能的沒有癌轉移的淋巴結進行清掃是否存在倫理問題仍有待商榷。不論如何，在“精準醫學”時代不同新興手術策略的實施更加需要不同研究背景下的臨床循證醫學證據。在“精準醫學”的將來，隨著臨床轉化醫學的發展、臨床數據規模的擴大以及新興分析工具的強大，我們將實現更加個體化的選擇性淋巴結清掃“精準手術”策略。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳海泉、張揚提出選題，修訂與終審文章；鄧朝強、江晨宇收集資料，撰寫及修訂文章。
外科醫生很早就認識到了肺癌手術淋巴結清掃的重要性。20世紀60年代Cahan醫生首次提出了“根治性肺癌切除術”的理念，將區域淋巴結清掃納入肺癌手術的常規清掃范圍[1]。此后，Cahan醫生進一步報道了48例成功進行“根治性肺癌切除術”的病例[2]。這一突破性的進展引起了胸外科領域的激烈討論。1996年，國際肺癌研究協會（IASLC）正式提出系統性淋巴結清掃（systematic nodal dissection，SND）作為肺癌術中淋巴結評估規范[3]。
SND的主要意義在于準確淋巴結（N）分期，以評估預后和指導術后治療。但是其治療意義并未明確。Izbicki等[4]在一項對比SND與淋巴結采樣的隨機對照臨床研究中發現，淋巴結清掃僅延長有淋巴結轉移（pN1和pN2）患者的無復發生存，并不能降低無淋巴結轉移（pN0）患者的局部復發率且對生存也無顯著影響。因此對pN0患者行預防性淋巴結清掃并不能改善預后。此外，不必要的淋巴結清掃在增加手術難度和延長手術時間的同時也會造成額外的手術創傷。縱隔淋巴結清掃或采樣可能增加出血、漏氣、神經損傷及淋巴管損傷的發生率[5-7]。近年來對腫瘤免疫的新研究還揭示了未轉移淋巴結對抗腫瘤免疫的關鍵作用。動物模型研究表明，腫瘤引流淋巴結（TDLN）可能是免疫治療的關鍵靶點。與正常淋巴結相比，TDLN中存在更多儲備狀態的免疫細胞，包括巨噬細胞、遷移性cDC2、cDC2和駐留的CD8α+ DCs[8-10]。近期一項研究[11]檢測到無轉移淋巴結中的DC和CD8+T細胞在免疫檢查點抑制治療中的重要激活作用。因此，如何在保證腫瘤學預后的前提下，避免對pN0的早期肺癌患者進行縱隔淋巴結清掃以減少手術創傷、降低術后并發癥發生率、保留機體抗腫瘤免疫功能是肺癌外科面臨的挑戰[12]。
在過去的40年里，“微創手術（minimally invasive surgery，MIS）”的概念極大地改變了肺癌切除的外科范式。然而，過往的“微創”僅僅關注切口數量和大小。中國學者[13]近年來提出了以器官微創為核心，整合切口微創和系統微創的“肺癌微創手術3.0”個體化診療新理念和臨床實踐新體系。其中“器官微創”指的就是盡可能“少切肺”和“保留正常淋巴結”。對于如何減少臨床早期患者縱隔淋巴結清掃的手術創傷，目前主要有系統性淋巴結采樣和選擇性淋巴結清掃兩種思路。ACOSOG-Z0030[14]是迄今為止最大規模對比SND和采樣的前瞻性、多中心隨機對照臨床研究，在該研究中清掃組和采樣組的腫瘤學預后無明顯區別（5年無病生存率：68% vs. 69%，P=0.92），局部（P=0.52）、區域（P=0.10）及遠處復發（P=0.76）也沒有顯著區別。同時，采樣組和清掃組的圍術期死亡率差異無統計學意義（2.0% vs. 0.76%，P=0.157），術后主要并發癥及住院時間也無顯著差異[14]。此外，采樣可能會低估4%的縱隔淋巴結轉移率[7]。因此，淋巴結采樣目前還無法成為早期肺癌的標準治療方式[15]。
選擇性縱隔淋巴結清掃策略旨在清掃有腫瘤轉移淋巴結，同時最大限度地保留具有潛在免疫功能的正常縱隔淋巴結。因此，精準預測肺癌縱隔淋巴結轉移規律，是施行選擇性縱隔淋巴結清掃策略的重要前提。日本學者[16-17]提出肺葉特異性選擇性縱隔淋巴結清掃策略，即上葉的腫瘤不清掃下縱隔淋巴結，而下葉腫瘤不清掃上縱隔淋巴結。但據其他研究[18-19]發現，上葉肺癌下縱隔淋巴結轉移的發生率為4.1%，而下葉肺癌轉移至上縱隔淋巴結的概率高達12.6%，說明肺葉特異性選擇性清掃方案仍有一定缺陷。術中探查淋巴結的敏感性和特異性低，目前已基本被放棄[20]。通過CT及PET/CT對淋巴結分期的準確性也不理想[15,21]。其中，CT的陽性預測值為0.16～0.88，陰性預測值約為0.54～0.83，約38%通過CT分期為Ⅰ期的患者術后會升期。PET/CT的陽性預測值為0.4～1.0，陰性預測值0.71～1.0，但是敏感度僅50%～70%。除淋巴結評估外，對原發腫瘤的評估（包括大小、影像學表現、腫瘤位置等）也能在一定程度上預測縱隔淋巴結轉移的情況。一個回顧性研究[22]分析了193例臨床Ⅰ期非小細胞肺癌患者的臨床資料發現，≤1 cm的肺癌中無縱隔淋巴結轉移。但部分回顧性分析[23]發現，即便<1 cm的肺癌中，也有約3%的淋巴結轉移率，而在1～2 cm肺癌中，縱隔淋巴結的轉移率則升高至8.5%～12%。因此腫瘤大小也不是預測pN0的理想指標[22]。Flores等[24]報道了607例經CT篩查發現并行手術切除的臨床Ⅰa期非小細胞肺癌，其中CT表現為亞實性結節（包括純磨玻璃型結節以及含有部分實性成分的混合性磨玻璃結節）的縱隔淋巴結轉移率<1%（1/151），但由于目前對亞實性的定義及測量仍有爭議，該指標目前也較難在臨床推廣[25]。此外，腫瘤所在深度（中央型或周圍型）也被認為與隱匿性淋巴結轉移密切相關。Kawamoto等[26]報道在臨床Ⅰ期患者中，影像學位于肺葉內側2/3肺癌的隱匿性肺門淋巴結轉移率顯著高于周圍型肺癌（21.5% vs. 7.4%，P<0.001）。然而，Roy等[27]認為無論采用內1/3或2/3標準區分臨床Ⅰ期肺癌深度，其均與隱匿性縱隔淋巴結轉移比例無關。因此，綜合分析肺癌患者的影像病理等特征可能是精準預測淋巴結轉移的關鍵。
2012年，Zhang等[28]構建了“臨床T1N0非小細胞肺癌患者縱隔淋巴結轉移的預測模型”。但是預測模型并不能計算出淋巴結轉移率完全為“0”的情況，不能有效指導淋巴結清掃策略。因此，根據2011年IASLC/美國胸科學會（ATS）/歐洲呼吸學會（ERS）肺癌病理亞型新定義[29]，研究進一步發現肺癌病理亞型相較于腫瘤大小更能準確預測淋巴結轉移。術后病理診斷為原位腺癌/微浸潤腺癌及貼壁亞型肺腺癌的肺癌患者均無淋巴結轉移[22,30-31]。同時通過“術中冰凍病理”可準確區分浸潤前及浸潤性病變（準確率96.1%），從而使這部分患者得以在術中避免不必要的淋巴結清掃[32]。此外，對于“術中冰凍病理”低估為浸潤前肺腺癌而術后病理升級為浸潤性肺腺癌的患者，其5年生存率仍為100%且無縱隔淋巴結轉移[33]。Zhang等[34]進一步在2 749例行系統性縱隔淋巴結清掃的浸潤性非小細胞肺癌患者中，總結出基于腫瘤肺段特異性部位、影像學特征及術中冰凍病理的縱隔淋巴結轉移規律，并提出了6條基于影像和病理特征的個體化選擇性縱隔淋巴結清掃策略。
（1）影像表現為實性成分比例≤0.5的磨玻璃成分為主型肺癌沒有縱隔淋巴結轉移，無需行縱隔淋巴結清掃；（2）術中冰凍病理診斷為原位腺癌/微浸潤腺癌/貼壁亞型肺腺癌的患者沒有縱隔淋巴結轉移，無需行縱隔淋巴結清掃；（3）腫瘤位于肺上葉尖段的患者無需行下縱隔淋巴結清掃；（4）腫瘤位于肺上葉，且肺門淋巴結陰性，無臟層胸膜侵犯，無需行下縱隔淋巴結清掃；（5）腫瘤位于左下肺背段，且肺門淋巴結陰性，無需行4L組淋巴結清掃；（6）腫瘤位于左下肺基底段，且肺門淋巴結陰性，無需行上縱隔淋巴結清掃。
為進一步驗證該策略的臨床有效性，Zhang等[35]報道了一項多中心、前瞻性臨床研究，該研究入組720例非小細胞肺癌患者，并證實上述6條選擇性淋巴結清掃標準均達到100%的準確率。該研究成為驗證肺癌選擇性縱隔淋巴結清掃策略有效性的前瞻性臨床試驗，發表于J Thorac Oncol[35]，目前尚未見有類似文獻報道，這為肺癌患者接受選擇性淋巴結清掃提供了重要證據支持。J Thorac Oncol雜志同期配發社論標題為：“選擇性縱隔淋巴結清掃：精準醫學時代的精準術式”[36]。
選擇性淋巴結清掃策略是否仍然需要大型前瞻性隨機臨床研究進一步證實尚存在爭議。目前國內外正在進行的前瞻性隨機分組的臨床研究包括JCOG1413、ECTOP-1009等。然而，在早期肺癌患者中前瞻性探索選擇性淋巴結清掃策略依舊存在研究時間久、入組樣本量大等問題。此外，在免疫治療時代，對保留免疫功能的沒有癌轉移的淋巴結進行清掃是否存在倫理問題仍有待商榷。不論如何，在“精準醫學”時代不同新興手術策略的實施更加需要不同研究背景下的臨床循證醫學證據。在“精準醫學”的將來，隨著臨床轉化醫學的發展、臨床數據規模的擴大以及新興分析工具的強大，我們將實現更加個體化的選擇性淋巴結清掃“精準手術”策略。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳海泉、張揚提出選題，修訂與終審文章；鄧朝強、江晨宇收集資料，撰寫及修訂文章。