肺癌是一個重要的公共衛生問題，是造成全球范圍內死亡率和發病率最高的癌癥之一[1]。目前治療肺癌的方式主要包括手術治療、放療和化療，然而針對早期肺癌和非轉移肺癌患者，手術治療仍是治療的最主要和有效的方式，尤其是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者主要治療方式[2]。
共病是指共存于同一患者體內的 2 種及以上的慢性非傳染性疾病[3]。共病在肺癌患者中是較為常見的，據報道中國有33.2%的肺癌患者存在共病[4]。共病是影響肺癌圍術期預后不良的重要因素，它掩蓋了肺癌本身癥狀，延誤了診斷時間[5]。共病使肺癌術后并發癥和死亡風險增加[6-7]。術前肺癌患者的運動耐量和心肺功能會影響肺癌患者的術后預后情況[8]。因此觀察共病對術前肺癌患者運動耐量和心肺功能影響尤為重要。心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise testing，CPET）是評估心肺功能的“金標準”，是目前唯一通過客觀定量數據進行評估的工具。本研究以期通過術前CPET,觀察共病對NSCLC運動耐量和心肺功能的影響，旨在為肺切除術前風險評估提供客觀依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究回顧性納入2020年7月—2022年8月在徐州市中心醫院胸外科術前接受CPET評估的NSCLC患者。納入標準：（1）術后病理證實為NSCLC；（2）年齡30～85歲；（3）意識清晰，可正常溝通。排除標準：（1）由于運動受限，下肢不能踩腳踏車；（2）近期檢測前參與其他肺癌相關研究項目；（3）有相關禁忌證患者[8]。采用Charlson共病指數（Charlson comorbidity index，CCI）對共病負擔進行評估[9]。既往研究[10]表明，CCI≥3可以預測術后死亡率，其預測效果較好，因此我們將患者分為CCI≥3組和CCI<3組。記錄患者年齡、體重指數（body mass index，BMI）、性別、運動習慣、是否吸煙、組織學、病理分期及手術方式等臨床資料。
1.2 CPET（含靜態肺）測試
為了減少研究的偏倚性，我們選擇的患者都由同一名臨床醫生進行CPET（含靜態肺）檢查。靜態肺檢查包括慢肺活量、用力肺活量和最大通氣量，連續測量3次，取最好一次進行記錄。CPET我們采用Ramp方案，根據患者的情況逐漸增加功率（10～20 W/min）。測試過程開始，患者靜息休息3 min，熱身3 min后開始增加阻力直至患者力竭，患者在這個過程中功率自行車維持（60±5）轉/min的轉速。然后進入3 min的運動恢復期（功率降為一半）和3 min觀察期。為保障患者安全，全程有醫護人員觀察患者情況，并配備除顫儀和急救藥品。采用V-斜率法來確定無氧閾（anaerobic threshold，AT），從測試系統中導出數據。我們收集了患者運動耐量指標包括峰值功率（peak work rate，WR peak）、WR峰值/預計值（WR peak%）、無氧閾攝氧量（VO2 at anaerobic threshold，VO2 AT）、峰值攝氧量（peak oxygen uptake，VO2 peak）、VO2 peak%、AT的公斤攝氧量（kilogram oxygen uptake at AT，VO2/kg AT）、VO2/kg peak；通氣指標包括第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）、FEV1%、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FVC%、FEV1/FVC、峰值分鐘通氣量（minute ventilation peak，VE peak）、VE peak%、峰值二氧化碳排出量（peak carbon dioxide output，VCO2 peak）、二氧化碳通氣當量斜率（the minute ventilation to carbon dioxide production slope，VE/VCO2 slope）；心功能指標包括峰值收縮壓（systolic blood pressure peak，SBP peak）、峰值舒張壓（diastolic blood pressure peak，DBP peak）、峰值氧脈搏（O2 pulse peak）、O2 pulse peak%。
1.3 術后肺部并發癥
記錄患者術后肺部并發癥情況，包括肺炎、胸腔積液、氣胸、肺不張、血胸、膿胸、乳糜胸、支氣管胸膜瘺、肺栓塞、呼吸衰竭。
1.4 統計學分析
采用SPSS 23.0進行統計學分析。計量資料均數±標準差（x±s）或中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗；計數資料采用頻數和百分比［例（%）］描述，組間比較采用χ2檢驗。根據年齡、BMI、性別、吸煙史、運動習慣、病理類型、病理分期和手術方式按照1∶1比例進行傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM），卡鉗值為0.02。采用Pearson或Spearman計算相關系數，GraphPad Prism繪制相關性熱圖。雙側檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過徐州市中心醫院生物醫學研究倫理審查委員會批準（XZXY-LJ-20170327-048）。
2 結果
2.1 一般臨床資料
本研究共納入276例患者，其中合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病43例（15.6%），腦血管病23例（8.3%），周圍血管病13例（4.7%），充血性心力衰竭有15例（5.4%），慢性阻塞性肺疾病64例（23.2%），糖尿病38例（13.8%），結締組織病4例（1.4%），輕度肝病5例（1.8%），偏癱6例（2.2%），中-重度腎功能異常2例（0.7%），其他實體瘤14例（5.1%），淋巴瘤1例（0.4%）。匹配前，兩組患者年齡、病理分型、病理分期差異有統計學意義（P<0.05）。匹配后共納入56例患者，其中男38例（67.9%）、女18例（32.2%），平均年齡（70.7±6.8）歲，兩組各28例。匹配后兩組患者一般臨床資料差異無統計學意義，具有可比性；見表1。
表1
匹配前后患者臨床資料［例（%）/x±s］
2.2 運動耐量及心肺功能比較
CCI≥3組的運動耐量較差，與CCI＜3組相比，WR peak、WR peak%、VO2/kg AT、VO2/kg peak和VO2/kg peak%差異有統計學意義（P＜0.05）。肺功能方面，兩組患者VCO2 peak、VE/VCO2 slope差異有統計學意義（P＜0.05）。心功能方面，CCI≥3患者的O2 pulse peak和O2 pulse peak%低于CCI＜3患者且差異有統計學意義（P＜0.05）；見表2。
表2
NSCLC共病對運動耐量的影響（x±s）
2.3 術后肺部并發癥
全組患者中共26例患者發生術后肺部并發癥，其中肺炎19例，胸腔積液7例，氣胸3例，血胸1例，乳糜胸2例，支氣管胸膜瘺2例。兩組差異有統計學意義（60.7% vs. 32.1%，P=0.032）。
2.4 相關性及熱圖
將CCI、術后肺部并發癥和CPET相關指標進行相關性分析并繪制熱圖，結果顯示，CCI≥3與術后肺部并發癥存在較強的正相關性。CPET指標與術后肺部并發癥存在一定相關性。
圖1
術后肺部并發癥相關性熱圖
3 討論
共病已被認為是肺癌預后不良的重要預測因素之一。共病會導致肺癌患者心肺功能和身體狀況較差，增加術后死亡風險[11]。目前，相關臨床指南[12-13]指出，術前CPET獲得的信息可用于預測術后發病率和死亡率，為麻醉提供參考，制定圍手術期康復運動處方，有利于改善肺癌患者預后。近年來，CCI被廣泛應用于臨床實踐，CCI是1987年查爾森等[9]整合了19種影響生存率的合并癥，根據其嚴重程度進行了加權評分從而建立的一種評估共病負擔的方式。研究[14]發現，與其他評分標準相比較，CCI具有較高的可靠性和敏感性，CCI分數的逐步增加與死亡率息息相關。我們通過術前CPET，研究共病負擔對患者運動耐量、肺功能及通氣指標和心功能指標的影響。手術治療肺癌患者是最主要的治療方式，但術后并發癥仍較高，為15.8%～31.7%[15]。肺癌術后并發癥的護理是一項重要挑戰。有研究[16]表明，NSCLC伴有術后肺部并發癥的患者術后5年死亡率和復發率分別為45.6%和58.8%。目前，肺炎是術后最常見的并發癥[17]，這也與我們的結果相似。此外，我們發現共病影響術后并發癥發生率。
本研究發現，CCI≥3組的VO2 peak低于CCI＜3組。Licker等[18]表明VO2 peak＜10 mL/（kg·min）的肺癌患者術后心肺并發癥是VO2 peak＞17 mL/（kg·min）的4倍。同時VO2 peak對于患者生存率也有較好的預測價值，可以預測術后10年內的生存率[19]。AT是隨著運動負荷的增加，有氧運動不能滿足人體能量需求而需要無氧代謝來提供能量的臨界閾值。該指標可以反映患者亞極限運動能力，它可以作為肺癌術后發生并發癥的保護因素［OR=0.94，95%CI（0.89，1.00）］[20]。本研究發現，CCI≥3組的AT低于CCI＜3組。以上指標間接反映了患者的運動耐量，我們推測由于共病負擔較大時，患者的運動負擔和疲勞程度越大從而使運動耐量越低。這使得CCI≥3組在極量運動時，人體供氧能力的極限水平和運動耐力較差。近年來VE/VCO2 slope引起了廣泛關注，VE/VCO2 slope是一個反映碳通氣效率的指標，其數值大小和心臟排血量、死腔量、通氣血流比、中樞和外周化學感受器有關[21]。VE/CO2 slope可以作為預測肺癌術后患者短期和長期生存率的獨立預測指標。Dun等[22]通過對895例患者進行前瞻性隨訪，發現VE/CO2 slope與術后并發癥、腫瘤復發和死亡情況息息相關。甚至VE/VCO2 slope在預測心臟并發癥的能力強于VO2 peak[23]。CCI≥3的NSCLC患者通氣功能較差，我們認為本身腫瘤導致血管阻力升高從而導致肺通氣血流比下降會使得通氣效率降低，另外由于共病的存在，可能通過全身炎癥反應加劇了該現象，此機制值得進一步探索。O2 pulse是心臟循環功能的重要標志物，該指標的下降反映出左心室舒張功能和收縮功能受損，同時該指標也可以作為肺切除術后并發癥風險的重要預測指標[24]。本研究中，CCI≥3組的O2 pulse peak下降且差異有統計學意義，該機制可能是肺癌患者肺功能受損導致肺結合氧氣的能力減弱，致使肺血氧含量降低從而使得O2 pulse peak下降，并且共病影響了NSCLC患者在極量運動時心臟射血的供氧能力。
本研究通過術前CPET直觀評估了共病負擔對術前運動耐量和心肺功能的影響。通過術前CPET檢查，臨床醫師可以通過客觀數據及時警惕術后并發癥高風險患者。并通過術前干預如康復訓練等改善患者情況，從而減少術后并發癥的發生和發展，或使無法手術的高風險患者進行手術治療。該研究具有一定的局限性。首先，本研究為回顧性單中心研究，可能存在偏倚。其次，患者數量相對有限，未來需要更多的大樣本前瞻性研究進一步證實。
綜上所述，共病影響NSCLC患者運動耐量心肺功能。與CCI＜3患者相比，CCI≥3的患者運動耐量和心肺功能均下降；通過CCI量化共病負擔，CPET可以為伴有共病的NSCLC肺切除患者風險評估提供客觀依據。
利益沖突：無。
作者貢獻：王心宇負責論文設計、初稿撰寫，數據分析及整理；李瑾、高民、冉欣、仝以漫負責收集數據并對論文設計提出意見；陳偉負責設計、審閱與修改論文等。
肺癌是一個重要的公共衛生問題，是造成全球范圍內死亡率和發病率最高的癌癥之一[1]。目前治療肺癌的方式主要包括手術治療、放療和化療，然而針對早期肺癌和非轉移肺癌患者，手術治療仍是治療的最主要和有效的方式，尤其是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者主要治療方式[2]。
共病是指共存于同一患者體內的 2 種及以上的慢性非傳染性疾病[3]。共病在肺癌患者中是較為常見的，據報道中國有33.2%的肺癌患者存在共病[4]。共病是影響肺癌圍術期預后不良的重要因素，它掩蓋了肺癌本身癥狀，延誤了診斷時間[5]。共病使肺癌術后并發癥和死亡風險增加[6-7]。術前肺癌患者的運動耐量和心肺功能會影響肺癌患者的術后預后情況[8]。因此觀察共病對術前肺癌患者運動耐量和心肺功能影響尤為重要。心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise testing，CPET）是評估心肺功能的“金標準”，是目前唯一通過客觀定量數據進行評估的工具。本研究以期通過術前CPET,觀察共病對NSCLC運動耐量和心肺功能的影響，旨在為肺切除術前風險評估提供客觀依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究回顧性納入2020年7月—2022年8月在徐州市中心醫院胸外科術前接受CPET評估的NSCLC患者。納入標準：（1）術后病理證實為NSCLC；（2）年齡30～85歲；（3）意識清晰，可正常溝通。排除標準：（1）由于運動受限，下肢不能踩腳踏車；（2）近期檢測前參與其他肺癌相關研究項目；（3）有相關禁忌證患者[8]。采用Charlson共病指數（Charlson comorbidity index，CCI）對共病負擔進行評估[9]。既往研究[10]表明，CCI≥3可以預測術后死亡率，其預測效果較好，因此我們將患者分為CCI≥3組和CCI<3組。記錄患者年齡、體重指數（body mass index，BMI）、性別、運動習慣、是否吸煙、組織學、病理分期及手術方式等臨床資料。
1.2 CPET（含靜態肺）測試
為了減少研究的偏倚性，我們選擇的患者都由同一名臨床醫生進行CPET（含靜態肺）檢查。靜態肺檢查包括慢肺活量、用力肺活量和最大通氣量，連續測量3次，取最好一次進行記錄。CPET我們采用Ramp方案，根據患者的情況逐漸增加功率（10～20 W/min）。測試過程開始，患者靜息休息3 min，熱身3 min后開始增加阻力直至患者力竭，患者在這個過程中功率自行車維持（60±5）轉/min的轉速。然后進入3 min的運動恢復期（功率降為一半）和3 min觀察期。為保障患者安全，全程有醫護人員觀察患者情況，并配備除顫儀和急救藥品。采用V-斜率法來確定無氧閾（anaerobic threshold，AT），從測試系統中導出數據。我們收集了患者運動耐量指標包括峰值功率（peak work rate，WR peak）、WR峰值/預計值（WR peak%）、無氧閾攝氧量（VO2 at anaerobic threshold，VO2 AT）、峰值攝氧量（peak oxygen uptake，VO2 peak）、VO2 peak%、AT的公斤攝氧量（kilogram oxygen uptake at AT，VO2/kg AT）、VO2/kg peak；通氣指標包括第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）、FEV1%、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FVC%、FEV1/FVC、峰值分鐘通氣量（minute ventilation peak，VE peak）、VE peak%、峰值二氧化碳排出量（peak carbon dioxide output，VCO2 peak）、二氧化碳通氣當量斜率（the minute ventilation to carbon dioxide production slope，VE/VCO2 slope）；心功能指標包括峰值收縮壓（systolic blood pressure peak，SBP peak）、峰值舒張壓（diastolic blood pressure peak，DBP peak）、峰值氧脈搏（O2 pulse peak）、O2 pulse peak%。
1.3 術后肺部并發癥
記錄患者術后肺部并發癥情況，包括肺炎、胸腔積液、氣胸、肺不張、血胸、膿胸、乳糜胸、支氣管胸膜瘺、肺栓塞、呼吸衰竭。
1.4 統計學分析
采用SPSS 23.0進行統計學分析。計量資料均數±標準差（x±s）或中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗；計數資料采用頻數和百分比［例（%）］描述，組間比較采用χ2檢驗。根據年齡、BMI、性別、吸煙史、運動習慣、病理類型、病理分期和手術方式按照1∶1比例進行傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM），卡鉗值為0.02。采用Pearson或Spearman計算相關系數，GraphPad Prism繪制相關性熱圖。雙側檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過徐州市中心醫院生物醫學研究倫理審查委員會批準（XZXY-LJ-20170327-048）。
2 結果
2.1 一般臨床資料
本研究共納入276例患者，其中合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病43例（15.6%），腦血管病23例（8.3%），周圍血管病13例（4.7%），充血性心力衰竭有15例（5.4%），慢性阻塞性肺疾病64例（23.2%），糖尿病38例（13.8%），結締組織病4例（1.4%），輕度肝病5例（1.8%），偏癱6例（2.2%），中-重度腎功能異常2例（0.7%），其他實體瘤14例（5.1%），淋巴瘤1例（0.4%）。匹配前，兩組患者年齡、病理分型、病理分期差異有統計學意義（P<0.05）。匹配后共納入56例患者，其中男38例（67.9%）、女18例（32.2%），平均年齡（70.7±6.8）歲，兩組各28例。匹配后兩組患者一般臨床資料差異無統計學意義，具有可比性；見表1。
表1
匹配前后患者臨床資料［例（%）/x±s］
2.2 運動耐量及心肺功能比較
CCI≥3組的運動耐量較差，與CCI＜3組相比，WR peak、WR peak%、VO2/kg AT、VO2/kg peak和VO2/kg peak%差異有統計學意義（P＜0.05）。肺功能方面，兩組患者VCO2 peak、VE/VCO2 slope差異有統計學意義（P＜0.05）。心功能方面，CCI≥3患者的O2 pulse peak和O2 pulse peak%低于CCI＜3患者且差異有統計學意義（P＜0.05）；見表2。
表2
NSCLC共病對運動耐量的影響（x±s）
2.3 術后肺部并發癥
全組患者中共26例患者發生術后肺部并發癥，其中肺炎19例，胸腔積液7例，氣胸3例，血胸1例，乳糜胸2例，支氣管胸膜瘺2例。兩組差異有統計學意義（60.7% vs. 32.1%，P=0.032）。
2.4 相關性及熱圖
將CCI、術后肺部并發癥和CPET相關指標進行相關性分析并繪制熱圖，結果顯示，CCI≥3與術后肺部并發癥存在較強的正相關性。CPET指標與術后肺部并發癥存在一定相關性。
圖1
術后肺部并發癥相關性熱圖
3 討論
共病已被認為是肺癌預后不良的重要預測因素之一。共病會導致肺癌患者心肺功能和身體狀況較差，增加術后死亡風險[11]。目前，相關臨床指南[12-13]指出，術前CPET獲得的信息可用于預測術后發病率和死亡率，為麻醉提供參考，制定圍手術期康復運動處方，有利于改善肺癌患者預后。近年來，CCI被廣泛應用于臨床實踐，CCI是1987年查爾森等[9]整合了19種影響生存率的合并癥，根據其嚴重程度進行了加權評分從而建立的一種評估共病負擔的方式。研究[14]發現，與其他評分標準相比較，CCI具有較高的可靠性和敏感性，CCI分數的逐步增加與死亡率息息相關。我們通過術前CPET，研究共病負擔對患者運動耐量、肺功能及通氣指標和心功能指標的影響。手術治療肺癌患者是最主要的治療方式，但術后并發癥仍較高，為15.8%～31.7%[15]。肺癌術后并發癥的護理是一項重要挑戰。有研究[16]表明，NSCLC伴有術后肺部并發癥的患者術后5年死亡率和復發率分別為45.6%和58.8%。目前，肺炎是術后最常見的并發癥[17]，這也與我們的結果相似。此外，我們發現共病影響術后并發癥發生率。
本研究發現，CCI≥3組的VO2 peak低于CCI＜3組。Licker等[18]表明VO2 peak＜10 mL/（kg·min）的肺癌患者術后心肺并發癥是VO2 peak＞17 mL/（kg·min）的4倍。同時VO2 peak對于患者生存率也有較好的預測價值，可以預測術后10年內的生存率[19]。AT是隨著運動負荷的增加，有氧運動不能滿足人體能量需求而需要無氧代謝來提供能量的臨界閾值。該指標可以反映患者亞極限運動能力，它可以作為肺癌術后發生并發癥的保護因素［OR=0.94，95%CI（0.89，1.00）］[20]。本研究發現，CCI≥3組的AT低于CCI＜3組。以上指標間接反映了患者的運動耐量，我們推測由于共病負擔較大時，患者的運動負擔和疲勞程度越大從而使運動耐量越低。這使得CCI≥3組在極量運動時，人體供氧能力的極限水平和運動耐力較差。近年來VE/VCO2 slope引起了廣泛關注，VE/VCO2 slope是一個反映碳通氣效率的指標，其數值大小和心臟排血量、死腔量、通氣血流比、中樞和外周化學感受器有關[21]。VE/CO2 slope可以作為預測肺癌術后患者短期和長期生存率的獨立預測指標。Dun等[22]通過對895例患者進行前瞻性隨訪，發現VE/CO2 slope與術后并發癥、腫瘤復發和死亡情況息息相關。甚至VE/VCO2 slope在預測心臟并發癥的能力強于VO2 peak[23]。CCI≥3的NSCLC患者通氣功能較差，我們認為本身腫瘤導致血管阻力升高從而導致肺通氣血流比下降會使得通氣效率降低，另外由于共病的存在，可能通過全身炎癥反應加劇了該現象，此機制值得進一步探索。O2 pulse是心臟循環功能的重要標志物，該指標的下降反映出左心室舒張功能和收縮功能受損，同時該指標也可以作為肺切除術后并發癥風險的重要預測指標[24]。本研究中，CCI≥3組的O2 pulse peak下降且差異有統計學意義，該機制可能是肺癌患者肺功能受損導致肺結合氧氣的能力減弱，致使肺血氧含量降低從而使得O2 pulse peak下降，并且共病影響了NSCLC患者在極量運動時心臟射血的供氧能力。
本研究通過術前CPET直觀評估了共病負擔對術前運動耐量和心肺功能的影響。通過術前CPET檢查，臨床醫師可以通過客觀數據及時警惕術后并發癥高風險患者。并通過術前干預如康復訓練等改善患者情況，從而減少術后并發癥的發生和發展，或使無法手術的高風險患者進行手術治療。該研究具有一定的局限性。首先，本研究為回顧性單中心研究，可能存在偏倚。其次，患者數量相對有限，未來需要更多的大樣本前瞻性研究進一步證實。
綜上所述，共病影響NSCLC患者運動耐量心肺功能。與CCI＜3患者相比，CCI≥3的患者運動耐量和心肺功能均下降；通過CCI量化共病負擔，CPET可以為伴有共病的NSCLC肺切除患者風險評估提供客觀依據。
利益沖突：無。
作者貢獻：王心宇負責論文設計、初稿撰寫，數據分析及整理；李瑾、高民、冉欣、仝以漫負責收集數據并對論文設計提出意見；陳偉負責設計、審閱與修改論文等。
