據全球癌癥數據統計，肺癌是全球癌癥相關發病率第二、死亡率第一的腫瘤[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作為最常見的肺癌病理類型，約占所有肺癌病例的85%[2]。早期NSCLC的主要治療方式以手術切除為主。然而，大多數患者確診時已發生局部或遠處轉移[3]。對于已轉移的NSCLC患者鉑類化療是標準治療手段。由于毒副作用嚴重、患者耐受性差等因素，限制了化療在臨床中的廣泛應用[4]。在新一代基因測序工具的輔助下，靶向治療成為了攜帶驅動基因突變的晚期NSCLC患者一線治療選擇，但大多數NSCLC患者未出現驅動基因的突變，對于這部分驅動基因陰性患者，治療方案僅限于細胞毒性化療[5]。
近年來，針對程序性細胞死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性細胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）以及細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）橫空出世，徹底改變了晚期NSCLC的治療模式。區別于其他治療手段，ICIs通過調節免疫系統，為患者長期生存帶來更大的耐受性[6]。ICIs如avelumab、atezolizumab、cemiplimab、durvalumab、nivolumab和pembrolizumab已被大量研究證實是NSCLC患者有前途的治療選擇[7-12]。
現階段ICIs在治療NSCLC患者中的有效性和安全性仍存在爭議，在如何選擇免疫聯合治療方案方面還沒有一個定論，本研究通過對近年來ICIs一線治療NSCLC患者的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行系統回顧，試圖為NSCLC患者的臨床治療提供一些循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 文獻納入標準
① 納入研究類型：臨床RCT；② 研究對象：患者年齡≥18歲，病理學確診的晚期NSCLC患者；③ 試驗組干預措施為ICIs；④ 結局指標：接受治療NSCLC患者的OS、PFS、ORR；④ 任何級別TRAEs發生率；⑤ 3～5級TRAEs發生率；⑥ 導致治療停止TRAEs發生率；⑦ 已發表的多篇研究，取最新最完整的報告進行分析。
1.1.2 排除標準
① 原始研究對照組中使用ICIs；② 無法獲取全文或有用數據無法提取；③ 原始研究質量較差；④ 出版物類型包括病例報道、會議摘要、Meta分析或綜述。
1.2 文獻檢索
電子數據庫檢索The Cochrane Library、Embase、PubMed數據庫，為了盡可能全面收集文獻，檢索時限為建庫至2023年1月。檢索NSCLC患者使用ICIs一線治療的臨床RCT，檢索方式為主題詞+自由詞。英文檢索詞：programmed death-ligand 1 inhibitors、programmed cell death protein 1 inhibitor、cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitors、immune checkpoint inhibitors、pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、sintilimab、cemiplimab、lambrolizumab、avelumab、ipilimumab、pidilizumab、tislelizumab、durvalumab、camrelizumab、tremelimumab、toripalimab。中文檢索詞：程序性死亡配體1抑制劑、程序性細胞死亡蛋白1抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4抑制劑、免疫檢查點抑制劑、帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、信迪利單抗、西米普利單抗、蘭博利珠單抗、阿維單抗、伊匹木單抗、匹地利珠單抗、替雷利珠單抗、度伐利尤單抗、卡瑞利珠單抗、曲美木單抗、特瑞普利單抗。
1.3 文獻篩選
由2名研究人員獨立篩選文獻并提取數據，產生分歧的地方討論后解決，若討論后仍不能達成一致，請第三方裁決。數據提取主要包括：① 納入原始研究基本信息：國家、作者、發表年限等；② 研究對象特征：年齡、治療方式、病理分型、腫瘤分期等；③ 偏倚風險的評價指標。
1.4 結局指標
（１）生存指標：OS、PFS、ORR；（２）安全指標：① 任何級別TRAEs發生率；② 3～5級TRAEs發生率；③ 導致治療停止TRAEs發生率。
1.5 文獻質量及偏倚風險評價
納入文獻采用改良版Jadad量表進行質量評價，評價內容包括：① 隨機序列的生成；② 隨機化隱藏；③ 盲法；④ 撤退與退出。結果評分1～3分視為低質量文獻，4～7分視為高質量文獻。采用 RevMan 5.4 進行偏倚風險評價。
1.6 統計學分析
Meta分析采用Revman 5.4軟件進行統計學分析，生存指標采用危險比（hazard ratio，HR）和95%置信區間（confidence interval，CI）評價統計學效應。二分類變量采用（relative risk，RR）及其95%CI統計效應量。通過Q檢驗和I2檢驗統計數據評估研究間的異質性，I2值＞50%表明異質性顯著。使用倒漏斗圖來檢驗納入的研究是否存在發表偏倚。P值均為雙側，P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
通過檢索數據庫共得到788篇文獻，首先經Endnote 20.0剔出重復后，再閱讀文章題目和摘要初篩后排除不相關文獻，最終通讀全文后保留12項隨機對照研究[13-24]，包括7 121例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選過程
2.2 研究基本特征
最終納入的12項[13-24]臨床研究中有11項[13-23]提供了ICIs一線治療NSCLC患者的中位OS數據，有12項[13-24]提供了中位PFS、ORR數據；12項原始[13-24]研究皆報道了TRAEs，納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征（例）
2.3 偏倚風險評估
偏倚風險評價原始研究采用RevMan 5.4對納入文獻進行質量評價。具體包括隨機序列生成、選擇性報告、盲法、分配隱藏、其他偏倚來源、結果數據的完整性，每項評價內容均分為低風險、不清楚、高風險。納入研究偏倚風險評價結果見圖2。
圖2
納入研究偏倚風險評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 生存指標
2.4.1.1 OS
納入12項[13-24]原始研究中11[13-18,20-24]項報告了中位OS數據。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示，與化療相比，接受ICIs一線治療的NSCLC患者更能延長OS，其差異具有統計學意義［HR=0.72，95%CI（0.64，0.80），P＜0.000 01］。亞組分析顯示，免疫聯合治療組比免疫單一治療組更能延長患者OS，PD-1組較PD-L1組及CTLA-4組具有更長的OS，見表2。
表2
結局指標的Meta分析結果
2.4.1.2 PFS
納入12項[13-24]研究全部報告了中位PFS數據。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示，接受ICIs一線治療NSCLC患者的PFS明顯優于化療組，其差異具有統計學意義［HR=0.65，95%CI（0.53，0.78），P＜0.000 01］。亞組分析顯示，免疫聯合治療組比免疫單一治療組更能延長患者PFS，PD-L1組較PD-1組及CTLA-4組具有更明顯的PFS延長，見表2。
2.4.1.3 ORR
納入12項[13-24]研究全部報告了ORR數據。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示，接受ICIs一線治療NSCLC患者ORR的改善明顯優于化療組，其差異具有統計學意義［RR=1.52，95%CI（1.28，1.79），P＜0.000 01］。亞組分析顯示，免疫聯合治療組比免疫單一治療組更能改善患者ORR，PD-L1組較PD-1組及CTLA-4能獲得更好的ORR，見表2。
2.4.2 安全性指標
2.4.2.1 任何級別TRAEs
納入12項[13-24]原始研究全部報告任何級別TRAEs發生率。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示：ICIs一線治療NSCLC患者的任何級別TRAEs發生率低于化療組，差異不具有統計學意義［RR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.24］。亞組分析顯示，免疫聯合治療組任何級別TRAEs發生率高于免疫單一治療組，PD-L1組任何級別TRAEs的發生率高于PD-1組及CTLA-4組；見表2。
2.4.2.2 3～5級TRAEs
納入12項[13-24]原始研究全部報告了報告3級及以上TRAEs發生率。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示，ICIs一線治療NSCLC患者的3～5級TRAEs發生率低于化療組，差異不具有統計學意義［RR=0.90，95%CI（0.76，1.07），P=0.24］。亞組分析顯示，免疫聯合治療組3～5級TRAEs發生率高于免疫單一治療組，CTLA-4組發生3～5級TRAEs高于PD-1組及PD-L1組；見表2。
2.4.2.3 2 導致治療停止TRAEs
納入12[13-24]項原始研究全部報告了導致治療停止TRAEs發生率。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示，ICIs一線治療NSCLC患者導致治療停止TRAEs發生率高于化療組，差異具有統計學意義［RR=1.40，95%CI（1.09，1.79），P=0.009］。亞組分析顯示，免疫聯合治療組導致治療停止TRAEs發生率高于免疫單一治療組，CTLA-4組發生導致治療停止TRAEs高于PD-1組及PD-L1組；見表2。
2.5 敏感性分析
敏感性分析采用Revman 5.4軟件中自帶的方法，對納入的各項研究的主要指標逐個進行排除分析，最后結果變化不大，顯示本結果可靠。
2.6 發表偏倚
繪制的ICIs一線治療NSCLC療效的倒漏斗圖，發現各項研究并不能均勻的分布在漏斗圖兩側，Egger's檢驗P值為0.018，說明本研究可能存在一定的發表偏倚，發表偏移可能來源于納入各項原始研究間干預措施為不同ICIs，以及治療方案上存在單一ICIs治療組和ICIs聯合治療組；見圖3。
圖3
ICIs一線治療NSCLC患者倒漏斗圖
2.7 納入文獻質量評價結果
納入的12項[13-24]臨床試驗得分皆達到4分為高質量文獻；見表3。
表3
納入研究的改良版Jadad評分評價
3 討論
肺癌每年約導致150多萬人死亡，由于吸煙流行程度增加和空氣污染的普遍發生，在很大程度上導致肺癌的發病率以及死亡率有所增加[25]。晚期NSCLC預后不佳，其治療是目前公共衛生面臨的主要挑戰之一[26]。腫瘤微環境下的癌細胞通過調節性T細胞改變免疫系統的穩態，抑制先天和后天免疫系統的激活以及效應功能，從而逃避免疫系統的監測[27-28]。腫瘤的免疫治療——無論是主動的還是被動的——長期以來一直是腫瘤學家的夢想[29]。隨著實體瘤及其微環境相關免疫學方面的研究發展，兩種主要免疫抑制點分子PD-1及其配體PD-L1引起了人們的關注。PD-1表達于T細胞表面，PD-1與PD-L1結合使T細胞失去攻擊癌細胞的能力，腫瘤通過上調PD-L1的表達來逃避抗腫瘤免疫反應，實現免疫逃逸[30-32]。ICIs通過阻斷特定的PD-1及其配體PD-L1之間的信號通路，產生對免疫系統的“剎車作用”，恢復以及維持免疫系統對抗腫瘤細胞的殺傷作用[33-35]。
近年來許多免疫聯合治療方案在提高患者生存期方面展現出非常顯著的優勢[18-24]，免疫治療的最佳組合策略研究引起了科學家極大的興趣，目前一些正在進行的臨床研究通過免疫聯合治療晚期NSCLC患者，以期更大程度提高患者的總生存期，延長無進展生存期，改善客觀緩解率。本研究通過對近年來ICIs一線治療NSCLC患者臨床RCT的結果進行Meta分析，以及通過亞組討論的形式，初步得到ICIs一線治療NSCLC患者療效及安全性相關的統計學結果。
本Meta分析結果顯示：最終納入Meta分析的12項[13-24]研究通過改良版Jadad量表以及Cochrane風險偏倚評估工具進行評價，并通過評估RCT設計、實施和結局評價等各方面可能存在的偏倚風險來確保其內部真實性，評價結果顯示納入的原始研究[13-24]皆為高質量文獻。12項[13-24]臨床試驗為多中心的II/Ⅲ期臨床RCT，入組人群間存在人種、年齡、性別、地域、病理特征的差異，干預措施ICIs由PD-1/PD-L1抑制劑以及CTLA-4抗體組成，不同ICIs間療效、毒性差異以及患者自身PD-L1表達水平的高低可能是異質性來源的潛在原因，異質性的存在也是導致發表偏移的部分原因。
本Meta分析結果顯示：ICIs一線治療NSCLC患者，相較于接受化療的患者而言，患者的OS、PFS、ORR結局指標都取得了明顯改善。這與Tian等[36]進行的Meta分析結果一致，進一步顯示與化療相比，ICIs治療晚期NSCLC患者展現出更加明顯的治療優勢。亞組分析結果顯示，ICIs聯合治療組相較于ICIs單一治療組更能獲得OS、PFS、ORR方面的受益。在免疫聯合治療組有6項研究是ICIs聯合化療，1項研究是nivolumab與ipilimumab的聯合使用。已有文獻指出ICIs和化療聯合使用會產生更好的抗腫瘤效果，順鉑通過激活蛋白激酶B，以劑量依賴的方式迅速增加腫瘤微環境中PD-L1表達，使免疫治療臨床療效得到提高[37-38]。由于本研究中納入的原始文獻[13-24]中只有一項[16]是PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯合使用，所以不對PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯合治療方案做進一步討論。PD-1/PD-L1抑制劑以及抗CTLA-4三個亞組結果顯示，PD-1抑制劑組具有更長OS，PD-L1抑制劑組展現出明顯PFS、ORR方面的獲益。目前PD-L1表達水平作為預測免疫治療的預后因素還存在爭議，已發布研究[39-42]結果顯示，將PD-L1表達水平按照TPS評分結果分為PD-L1≥1%、PD-L1≥5%、PD-L1≥10%、PD-L1≥50% 4個亞組，結果顯示PD-L1≥1%的NSCLC患者接受ICIs治療相較于化療，能夠更好的延長患者OS、PFS，并獲得更好的ORR。有Meta分析[43]指出，在PD-L1高表達的患者中，與單獨免疫治療相比，免疫聯合化療治療NSCLC患者更能獲得PFS和OS的受益，間接證實了在PD-L1高表達人群中，免疫聯合化療方案的疾病進展風險低于單獨免疫治療。
在安全性方面，本Meta分析結果顯示：ICIs治療組發生任何級別TRAEs及3～5級TRAEs發生率低于化療組，可能的原因是本研究納入的12項[13-24]研究中，只有兩項研究[20,22]是CTLA-4抑制劑。有研究指出[44-46]，相比于CTLA-4抑制劑，PD-1/PD-L1抑制劑的毒性不是很常見，不良事件的發生率相對較低。在Ⅲ期研究中，接受單藥PD-1/PD-L1抑制劑患者報告的3～5級TRAEs在7%～12%之間。而接受單藥CTLA-4抑制劑的患者為10-18%[47-49]。在導致治療停止TRAEs發生率方面，ICIs治療組發生率高于化療組。亞組分析顯示，PD-1聯合治療組任何級別TRAEs發生率、3～5級TRAEs發生率、導致治療停止TRAEs發生率高于化療組。在一些研究[50-51]中，ICIs聯合療法比單一療法顯示出更多的TRAEs。在CheckMate649試驗中，nivolumab聯合化療顯著增加了3～5級TRAEs的發生率。因此臨床醫生需要意識到治療相關毒性的風險，在使用免疫聯合治療方案時應根據抗PD-1/PD-L1試驗指南中使用的診斷和治療方案進行規范的管理[52]。
本研究的局限性：（1）文獻檢索將語言限定為英文與中文，導致部分文獻由于語種不符合而被排除；（2）本研究就ICIs聯合治療方案進行了亞組分析，但由于納入標準的制定，使用ICIs之間聯合使用的原始研究只納入了一項，使得ICIs聯合治療方案的探討不夠全面、完整。（3）納入的各研究間存在地理位置、時間、種族上的差異，在合并研究結果后可能出現一定的偏差。
綜上所述，本研究結果顯示ICIs一線治療NSCLC患者具有顯著的優勢以及潛力，是極其有前途的治療手段。相較于ICIs單獨使用，ICIs通過與其他治療聯合使用能夠更加有效提高患者的總生存期，免疫聯合治療在一定程度上提高了患者的生存期，隨之而來的TRAEs發生率明顯增加。如何對ICIs聯合治療方案進行選擇，以及減少TRAEs的發生是未來亟需解決的問題。
利益沖突：無。
作者貢獻：羅鑫東負責論文研究與設計、實施研究、數據整理與分析、論文撰寫與修改；金大成負責論文審閱與修改；曾偉強、崔百強負責數據整理與分析；茍云久負責論文設計。
據全球癌癥數據統計，肺癌是全球癌癥相關發病率第二、死亡率第一的腫瘤[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作為最常見的肺癌病理類型，約占所有肺癌病例的85%[2]。早期NSCLC的主要治療方式以手術切除為主。然而，大多數患者確診時已發生局部或遠處轉移[3]。對于已轉移的NSCLC患者鉑類化療是標準治療手段。由于毒副作用嚴重、患者耐受性差等因素，限制了化療在臨床中的廣泛應用[4]。在新一代基因測序工具的輔助下，靶向治療成為了攜帶驅動基因突變的晚期NSCLC患者一線治療選擇，但大多數NSCLC患者未出現驅動基因的突變，對于這部分驅動基因陰性患者，治療方案僅限于細胞毒性化療[5]。
近年來，針對程序性細胞死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性細胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）以及細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）橫空出世，徹底改變了晚期NSCLC的治療模式。區別于其他治療手段，ICIs通過調節免疫系統，為患者長期生存帶來更大的耐受性[6]。ICIs如avelumab、atezolizumab、cemiplimab、durvalumab、nivolumab和pembrolizumab已被大量研究證實是NSCLC患者有前途的治療選擇[7-12]。
現階段ICIs在治療NSCLC患者中的有效性和安全性仍存在爭議，在如何選擇免疫聯合治療方案方面還沒有一個定論，本研究通過對近年來ICIs一線治療NSCLC患者的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行系統回顧，試圖為NSCLC患者的臨床治療提供一些循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 文獻納入標準
① 納入研究類型：臨床RCT；② 研究對象：患者年齡≥18歲，病理學確診的晚期NSCLC患者；③ 試驗組干預措施為ICIs；④ 結局指標：接受治療NSCLC患者的OS、PFS、ORR；④ 任何級別TRAEs發生率；⑤ 3～5級TRAEs發生率；⑥ 導致治療停止TRAEs發生率；⑦ 已發表的多篇研究，取最新最完整的報告進行分析。
1.1.2 排除標準
① 原始研究對照組中使用ICIs；② 無法獲取全文或有用數據無法提取；③ 原始研究質量較差；④ 出版物類型包括病例報道、會議摘要、Meta分析或綜述。
1.2 文獻檢索
電子數據庫檢索The Cochrane Library、Embase、PubMed數據庫，為了盡可能全面收集文獻，檢索時限為建庫至2023年1月。檢索NSCLC患者使用ICIs一線治療的臨床RCT，檢索方式為主題詞+自由詞。英文檢索詞：programmed death-ligand 1 inhibitors、programmed cell death protein 1 inhibitor、cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitors、immune checkpoint inhibitors、pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、sintilimab、cemiplimab、lambrolizumab、avelumab、ipilimumab、pidilizumab、tislelizumab、durvalumab、camrelizumab、tremelimumab、toripalimab。中文檢索詞：程序性死亡配體1抑制劑、程序性細胞死亡蛋白1抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4抑制劑、免疫檢查點抑制劑、帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、信迪利單抗、西米普利單抗、蘭博利珠單抗、阿維單抗、伊匹木單抗、匹地利珠單抗、替雷利珠單抗、度伐利尤單抗、卡瑞利珠單抗、曲美木單抗、特瑞普利單抗。
1.3 文獻篩選
由2名研究人員獨立篩選文獻并提取數據，產生分歧的地方討論后解決，若討論后仍不能達成一致，請第三方裁決。數據提取主要包括：① 納入原始研究基本信息：國家、作者、發表年限等；② 研究對象特征：年齡、治療方式、病理分型、腫瘤分期等；③ 偏倚風險的評價指標。
1.4 結局指標
（１）生存指標：OS、PFS、ORR；（２）安全指標：① 任何級別TRAEs發生率；② 3～5級TRAEs發生率；③ 導致治療停止TRAEs發生率。
1.5 文獻質量及偏倚風險評價
納入文獻采用改良版Jadad量表進行質量評價，評價內容包括：① 隨機序列的生成；② 隨機化隱藏；③ 盲法；④ 撤退與退出。結果評分1～3分視為低質量文獻，4～7分視為高質量文獻。采用 RevMan 5.4 進行偏倚風險評價。
1.6 統計學分析
Meta分析采用Revman 5.4軟件進行統計學分析，生存指標采用危險比（hazard ratio，HR）和95%置信區間（confidence interval，CI）評價統計學效應。二分類變量采用（relative risk，RR）及其95%CI統計效應量。通過Q檢驗和I2檢驗統計數據評估研究間的異質性，I2值＞50%表明異質性顯著。使用倒漏斗圖來檢驗納入的研究是否存在發表偏倚。P值均為雙側，P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
通過檢索數據庫共得到788篇文獻，首先經Endnote 20.0剔出重復后，再閱讀文章題目和摘要初篩后排除不相關文獻，最終通讀全文后保留12項隨機對照研究[13-24]，包括7 121例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選過程
2.2 研究基本特征
最終納入的12項[13-24]臨床研究中有11項[13-23]提供了ICIs一線治療NSCLC患者的中位OS數據，有12項[13-24]提供了中位PFS、ORR數據；12項原始[13-24]研究皆報道了TRAEs，納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征（例）
2.3 偏倚風險評估
偏倚風險評價原始研究采用RevMan 5.4對納入文獻進行質量評價。具體包括隨機序列生成、選擇性報告、盲法、分配隱藏、其他偏倚來源、結果數據的完整性，每項評價內容均分為低風險、不清楚、高風險。納入研究偏倚風險評價結果見圖2。
圖2
納入研究偏倚風險評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 生存指標
2.4.1.1 OS
納入12項[13-24]原始研究中11[13-18,20-24]項報告了中位OS數據。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示，與化療相比，接受ICIs一線治療的NSCLC患者更能延長OS，其差異具有統計學意義［HR=0.72，95%CI（0.64，0.80），P＜0.000 01］。亞組分析顯示，免疫聯合治療組比免疫單一治療組更能延長患者OS，PD-1組較PD-L1組及CTLA-4組具有更長的OS，見表2。
表2
結局指標的Meta分析結果
2.4.1.2 PFS
納入12項[13-24]研究全部報告了中位PFS數據。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示，接受ICIs一線治療NSCLC患者的PFS明顯優于化療組，其差異具有統計學意義［HR=0.65，95%CI（0.53，0.78），P＜0.000 01］。亞組分析顯示，免疫聯合治療組比免疫單一治療組更能延長患者PFS，PD-L1組較PD-1組及CTLA-4組具有更明顯的PFS延長，見表2。
2.4.1.3 ORR
納入12項[13-24]研究全部報告了ORR數據。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示，接受ICIs一線治療NSCLC患者ORR的改善明顯優于化療組，其差異具有統計學意義［RR=1.52，95%CI（1.28，1.79），P＜0.000 01］。亞組分析顯示，免疫聯合治療組比免疫單一治療組更能改善患者ORR，PD-L1組較PD-1組及CTLA-4能獲得更好的ORR，見表2。
2.4.2 安全性指標
2.4.2.1 任何級別TRAEs
納入12項[13-24]原始研究全部報告任何級別TRAEs發生率。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示：ICIs一線治療NSCLC患者的任何級別TRAEs發生率低于化療組，差異不具有統計學意義［RR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.24］。亞組分析顯示，免疫聯合治療組任何級別TRAEs發生率高于免疫單一治療組，PD-L1組任何級別TRAEs的發生率高于PD-1組及CTLA-4組；見表2。
2.4.2.2 3～5級TRAEs
納入12項[13-24]原始研究全部報告了報告3級及以上TRAEs發生率。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示，ICIs一線治療NSCLC患者的3～5級TRAEs發生率低于化療組，差異不具有統計學意義［RR=0.90，95%CI（0.76，1.07），P=0.24］。亞組分析顯示，免疫聯合治療組3～5級TRAEs發生率高于免疫單一治療組，CTLA-4組發生3～5級TRAEs高于PD-1組及PD-L1組；見表2。
2.4.2.3 2 導致治療停止TRAEs
納入12[13-24]項原始研究全部報告了導致治療停止TRAEs發生率。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示，ICIs一線治療NSCLC患者導致治療停止TRAEs發生率高于化療組，差異具有統計學意義［RR=1.40，95%CI（1.09，1.79），P=0.009］。亞組分析顯示，免疫聯合治療組導致治療停止TRAEs發生率高于免疫單一治療組，CTLA-4組發生導致治療停止TRAEs高于PD-1組及PD-L1組；見表2。
2.5 敏感性分析
敏感性分析采用Revman 5.4軟件中自帶的方法，對納入的各項研究的主要指標逐個進行排除分析，最后結果變化不大，顯示本結果可靠。
2.6 發表偏倚
繪制的ICIs一線治療NSCLC療效的倒漏斗圖，發現各項研究并不能均勻的分布在漏斗圖兩側，Egger's檢驗P值為0.018，說明本研究可能存在一定的發表偏倚，發表偏移可能來源于納入各項原始研究間干預措施為不同ICIs，以及治療方案上存在單一ICIs治療組和ICIs聯合治療組；見圖3。
圖3
ICIs一線治療NSCLC患者倒漏斗圖
2.7 納入文獻質量評價結果
納入的12項[13-24]臨床試驗得分皆達到4分為高質量文獻；見表3。
表3
納入研究的改良版Jadad評分評價
3 討論
肺癌每年約導致150多萬人死亡，由于吸煙流行程度增加和空氣污染的普遍發生，在很大程度上導致肺癌的發病率以及死亡率有所增加[25]。晚期NSCLC預后不佳，其治療是目前公共衛生面臨的主要挑戰之一[26]。腫瘤微環境下的癌細胞通過調節性T細胞改變免疫系統的穩態，抑制先天和后天免疫系統的激活以及效應功能，從而逃避免疫系統的監測[27-28]。腫瘤的免疫治療——無論是主動的還是被動的——長期以來一直是腫瘤學家的夢想[29]。隨著實體瘤及其微環境相關免疫學方面的研究發展，兩種主要免疫抑制點分子PD-1及其配體PD-L1引起了人們的關注。PD-1表達于T細胞表面，PD-1與PD-L1結合使T細胞失去攻擊癌細胞的能力，腫瘤通過上調PD-L1的表達來逃避抗腫瘤免疫反應，實現免疫逃逸[30-32]。ICIs通過阻斷特定的PD-1及其配體PD-L1之間的信號通路，產生對免疫系統的“剎車作用”，恢復以及維持免疫系統對抗腫瘤細胞的殺傷作用[33-35]。
近年來許多免疫聯合治療方案在提高患者生存期方面展現出非常顯著的優勢[18-24]，免疫治療的最佳組合策略研究引起了科學家極大的興趣，目前一些正在進行的臨床研究通過免疫聯合治療晚期NSCLC患者，以期更大程度提高患者的總生存期，延長無進展生存期，改善客觀緩解率。本研究通過對近年來ICIs一線治療NSCLC患者臨床RCT的結果進行Meta分析，以及通過亞組討論的形式，初步得到ICIs一線治療NSCLC患者療效及安全性相關的統計學結果。
本Meta分析結果顯示：最終納入Meta分析的12項[13-24]研究通過改良版Jadad量表以及Cochrane風險偏倚評估工具進行評價，并通過評估RCT設計、實施和結局評價等各方面可能存在的偏倚風險來確保其內部真實性，評價結果顯示納入的原始研究[13-24]皆為高質量文獻。12項[13-24]臨床試驗為多中心的II/Ⅲ期臨床RCT，入組人群間存在人種、年齡、性別、地域、病理特征的差異，干預措施ICIs由PD-1/PD-L1抑制劑以及CTLA-4抗體組成，不同ICIs間療效、毒性差異以及患者自身PD-L1表達水平的高低可能是異質性來源的潛在原因，異質性的存在也是導致發表偏移的部分原因。
本Meta分析結果顯示：ICIs一線治療NSCLC患者，相較于接受化療的患者而言，患者的OS、PFS、ORR結局指標都取得了明顯改善。這與Tian等[36]進行的Meta分析結果一致，進一步顯示與化療相比，ICIs治療晚期NSCLC患者展現出更加明顯的治療優勢。亞組分析結果顯示，ICIs聯合治療組相較于ICIs單一治療組更能獲得OS、PFS、ORR方面的受益。在免疫聯合治療組有6項研究是ICIs聯合化療，1項研究是nivolumab與ipilimumab的聯合使用。已有文獻指出ICIs和化療聯合使用會產生更好的抗腫瘤效果，順鉑通過激活蛋白激酶B，以劑量依賴的方式迅速增加腫瘤微環境中PD-L1表達，使免疫治療臨床療效得到提高[37-38]。由于本研究中納入的原始文獻[13-24]中只有一項[16]是PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯合使用，所以不對PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯合治療方案做進一步討論。PD-1/PD-L1抑制劑以及抗CTLA-4三個亞組結果顯示，PD-1抑制劑組具有更長OS，PD-L1抑制劑組展現出明顯PFS、ORR方面的獲益。目前PD-L1表達水平作為預測免疫治療的預后因素還存在爭議，已發布研究[39-42]結果顯示，將PD-L1表達水平按照TPS評分結果分為PD-L1≥1%、PD-L1≥5%、PD-L1≥10%、PD-L1≥50% 4個亞組，結果顯示PD-L1≥1%的NSCLC患者接受ICIs治療相較于化療，能夠更好的延長患者OS、PFS，并獲得更好的ORR。有Meta分析[43]指出，在PD-L1高表達的患者中，與單獨免疫治療相比，免疫聯合化療治療NSCLC患者更能獲得PFS和OS的受益，間接證實了在PD-L1高表達人群中，免疫聯合化療方案的疾病進展風險低于單獨免疫治療。
在安全性方面，本Meta分析結果顯示：ICIs治療組發生任何級別TRAEs及3～5級TRAEs發生率低于化療組，可能的原因是本研究納入的12項[13-24]研究中，只有兩項研究[20,22]是CTLA-4抑制劑。有研究指出[44-46]，相比于CTLA-4抑制劑，PD-1/PD-L1抑制劑的毒性不是很常見，不良事件的發生率相對較低。在Ⅲ期研究中，接受單藥PD-1/PD-L1抑制劑患者報告的3～5級TRAEs在7%～12%之間。而接受單藥CTLA-4抑制劑的患者為10-18%[47-49]。在導致治療停止TRAEs發生率方面，ICIs治療組發生率高于化療組。亞組分析顯示，PD-1聯合治療組任何級別TRAEs發生率、3～5級TRAEs發生率、導致治療停止TRAEs發生率高于化療組。在一些研究[50-51]中，ICIs聯合療法比單一療法顯示出更多的TRAEs。在CheckMate649試驗中，nivolumab聯合化療顯著增加了3～5級TRAEs的發生率。因此臨床醫生需要意識到治療相關毒性的風險，在使用免疫聯合治療方案時應根據抗PD-1/PD-L1試驗指南中使用的診斷和治療方案進行規范的管理[52]。
本研究的局限性：（1）文獻檢索將語言限定為英文與中文，導致部分文獻由于語種不符合而被排除；（2）本研究就ICIs聯合治療方案進行了亞組分析，但由于納入標準的制定，使用ICIs之間聯合使用的原始研究只納入了一項，使得ICIs聯合治療方案的探討不夠全面、完整。（3）納入的各研究間存在地理位置、時間、種族上的差異，在合并研究結果后可能出現一定的偏差。
綜上所述，本研究結果顯示ICIs一線治療NSCLC患者具有顯著的優勢以及潛力，是極其有前途的治療手段。相較于ICIs單獨使用，ICIs通過與其他治療聯合使用能夠更加有效提高患者的總生存期，免疫聯合治療在一定程度上提高了患者的生存期，隨之而來的TRAEs發生率明顯增加。如何對ICIs聯合治療方案進行選擇，以及減少TRAEs的發生是未來亟需解決的問題。
利益沖突：無。
作者貢獻：羅鑫東負責論文研究與設計、實施研究、數據整理與分析、論文撰寫與修改；金大成負責論文審閱與修改；曾偉強、崔百強負責數據整理與分析；茍云久負責論文設計。
