溶血是血泵心室輔助的主要并發癥，本文針對目前應用最廣的旋轉式血泵，總結分析了溶血產生的主要影響因素：紅細胞所受剪切應力和曝光時間，此外，局部負壓、溫度等因素也會對溶血造成影響。并對溶血性能的預測和改善方法等研究進展進行了綜述：溶血預測模型和經驗常數的不同組合會對預測結果造成不同差異，且與冪律模型相比，OPO模型更能考慮到湍流的復雜性；改善溶血性能的研究主要集中于血泵結構的優化（如泵間隙、葉輪、導葉等），少部分學者也通過對血泵轉速控制模式、血液相容性材料的合理選擇對血泵的溶血性能進行了研究。最后，本文探討了目前的溶血研究存在的局限性以及對未來研究的展望。
目前，心血管病的死亡率在我國乃至世界都居于首位，并處于持續上升階段，我國的心血管病患者人數大約已達3.30億，其中心力衰竭890萬[1]。心力衰竭（心衰）是各類心臟疾病發展的終末階段，最佳治療方案是心臟移植，但由于用于臨床治療的心臟移植供體數量遠小于患者數量，心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）應運而生，已成為心衰患者等待心臟移植的有效過渡手段甚至永久性治療手段。大部分的心衰由左心開始，右心衰竭常繼發于左心衰竭，很少單獨出現，因此左心室輔助裝置在臨床上的應用更多。
血泵作為VAD的核心部件，按照結構和工作機制可劃分為三代：搏動式隔膜泵，旋轉式葉輪泵以及懸浮式血泵，其中第三代血泵在第二代的基礎上采用了無接觸式軸承，與第二代同屬于旋轉式葉輪血泵。與旋轉式血泵相比，搏動式隔膜泵由于其仿生特性，可以一定程度避免由于泵內剪切應力過大或機械摩擦等對血細胞造成的損傷，但因其體積大、耗能多、控制復雜、并發癥多、不易植入等缺點，其許多型號已停止生產，現仍用于臨床的如EXCOR（Berlin Heart，德國），大多作為體外泵用于嬰幼兒患者心臟移植的過渡時期[2]。旋轉式血泵中，第二代血泵采用機械接觸式軸承，其工作原理是依靠葉輪在殼體中高速旋轉，把能量傳遞給血液，從而使血液能夠持續流動。第三代血泵在第二代的基礎上采用無機械接觸的支承方式，如液壓懸浮、全磁懸浮以及液壓和磁力混合懸浮等，減少了因機械摩擦造成的血液損傷，提高了血泵的壽命。近年來經過臨床驗證，以HeartMate3、ChinaHeart為代表的第三代血泵現已逐步發展成為VAD應用的主流。
由于旋轉式葉輪泵的結構特點和工作方式會造成紅細胞的破壞，產生溶血，還會引起高凝、出血、血栓栓塞、腎損傷等一系列并發癥[3]，因此溶血指標是衡量血泵是否合格的一個重要指標。本文對溶血產生的主要因素、溶血性能的預測以及降低溶血的主要研究方法進行了詳細的描述，并說明了目前溶血研究存在的局限性以及對未來研究的展望。
1 旋轉式血泵溶血的影響因素
溶血通常指紅細胞暴露于非生理條件下，受到剪切應力、溫度、湍流、空化、不相容的材料等因素的獨立或共同作用的影響，從而發生破裂，使得其內部血紅蛋白釋放并游離于血漿中的現象。影響血泵溶血的主要因素有：紅細胞受到的剪切應力及剪切應力作用下的曝光時間，以及泵內局部負壓和溫度等其他因素。
1.1 剪切應力和曝光時間
影響血泵溶血最直接、最重要的因素是作用于紅細胞的剪切應力[3] ，血泵各個過流部件的結構參數都會直接或間接地影響剪切應力的大小和作用時長（即曝光時間）。不合理的血泵結構會導致血流速度梯度過大從而造成紅細胞所受剪應力過大，還會造成渦流、二次流等從而增加曝光時間，增大血液損傷的風險。
旋轉式葉輪血泵根據工作原理可分為離心血泵和軸流血泵，Chen等[4]分析了4種臨床VAD（兩個軸流泵、兩個離心泵）在脈動流條件下的血流動力學性能和潛在的血液創傷，得到了其內部的高剪切力和高溶血區域，發現軸流血泵內部的平均剪切應力往往更高，而離心血泵的血液曝光時間往往更長。
Giersiepen等[5]于1990年首次通過冪律關系將溶血程度與剪切應力的大小和曝光時間聯系起來：
 |
其中
為總的血漿游離血紅蛋白濃度，
為增加的血漿游離血紅蛋白濃度，兩者比值越大，溶血程度越大。τ為紅細胞受到的剪切應力的大小，t為曝光時間，C、α和β是經驗常數。該經驗公式揭示了剪切應力的大小和紅細胞在剪切場中的曝光時間與溶血之間的關系。
研究表明，旋轉式血泵的植入會給人體中引入非生理性的湍流，而湍流應力是導致紅細胞損傷的重要原因。Yen等[6]發現湍流中的雷諾剪切應力和湍流粘性應力都會對紅細胞造成損傷，且雷諾應力的溶血閾值比湍流粘性應力至少大一個數量級。Jhun等[7]對先前血泵研究中普遍應用的400 Pa的溶血閾值提出質疑，在大范圍雷諾數下測量溶血，得到了3 000 Pa的雷諾應力溶血臨界值。
綜上所述，優化血泵結構從而減小剪切應力、縮短曝光時間是提升血泵溶血性能的兩大關鍵，且在優化過程中應全面考慮各結構參數對溶血的綜合影響，使得溶血的風險降到最低。
1.2 其他因素
人體血液中通常含有很多氣核，當血泵中血液的局部壓力低于血液空化的臨界壓力值時，氣核極易生長為微泡進而引發空化效應。空化氣泡的潰滅不僅會對血細胞造成直接損傷，還會損傷葉輪表面間接影響溶血。Jing等[8]分析了離心血泵在變速工況下各特征時間點的壓力、空泡和壁面剪應力分布，發現血泵在變速輔助過程中，瞬變的轉速容易使血泵流道內發生空化，且轉速的增加會使血泵進口壓力降低，從而導致空化強度增大，溶血隨之升高。Ganushchak等[9]對閉式葉輪和半開式葉輪的兩種離心血泵進行了汽蝕余量分析，發現入口壓力不存在“安全”壓力水平，必須保持盡可能高的壓力水平，并提供了所選泵的最安全運行范圍，以使空化對血細胞的損害達到最小。可見空化造成的溶血也是不可忽視的。
溫度的變化也會對紅細胞造成一定的影響。楊帆等[10]研究了溫度對紅細胞的影響，發現溫度的上升會導致紅細胞的死亡率升高，且紅細胞受熱后脆性增加，抗張強度降低。43℃是溫度損傷臨界值，溫度高于臨界值時，會發生大量溶血現象。王楚晨等[11]發現離心血泵內溫度的升高與葉輪結構密切相關，且高溫風險區域主要在靠近后蓋板的葉輪前緣和內側，這可能會對血泵內部的血細胞造成損傷。
綜上所述，溶血程度還會受到血泵內部空化現象和溫度等影響，這些因素往往與血泵的結構設計有關，并會對血泵的溶血性能產生比較嚴重的影響，因此在進行血泵設計和優化時應多方面綜合考慮來減少溶血情況的發生。
2 溶血預測
為了減少工作時間及優化成本，在血泵加工成樣機前，通常需要用計算機仿真軟件對血泵模型的溶血性能進行預測評估，因此研究者們提出了多種預測溶血的模型。最早給出的溶血預測模型是Giersiepen等[5] 提出的冪律模型，該模型給出了溶血和剪應力大小與紅細胞曝光時間的直接關系表達式，即前文中提到的式（1）。Giersiepen等（GW）、Heuser等[12]（HO）以及Zhang等[13]（ZT）分別給出了C、α和β這三個經驗常數的值如下：
 |
 |
 |
Yu等[14]量化了不同經驗常數集的影響，選擇了適當的等效剪應力，對常見的溶血模型和一種導出的歐拉公式進行了比較討論，分別得到了它們的優缺點，并得到了溶血模型、經驗常數集和等效剪應力的最優組合：即采用拉格朗日冪律模型，經驗常數選用式（3）或（4），等效剪應力采用Bludszuweit等[15]提出的式（5）：
 |
同時指出在大多數情況下，使用式（2）獲得的溶血值比實際偏高，而使用式（3）獲得的溶血值偏低。式（4）與不同的模型相結合會出現不同情況的偏高或偏低現象。
如第1.1節中所述，血泵會給人體帶來非生理性的湍流，而通過層流實驗得到的冪律模型無法更加全面地考慮到湍流中的復雜性，因此需要一種能夠考慮到湍流對溶血的影響的模型。
湍流中的湍流渦與紅細胞損傷有很大關系，當渦流大小與紅細胞相當或更小時，兩者之間會產生相互作用，紅細胞的細胞膜可能會發生破裂導致溶血；但當渦流比紅細胞大時，細胞可能只會在流場內移位而不會受到高應力或損傷。Ozturk等[16]將渦流作為評估湍流對細胞造成損傷的有效性的手段，針對渦流表面積與溶血之間的關系提出了一種新的溶血模型（OPO模型），其中效果最好的兩個線性函數如下所示：
 |
 |
其中HI為溶血率（%）；t為曝光時間；a、b、c、d和e為經驗常數如表2.1所示；
為Kolmogorov長度尺度（KLS）大小從
到
μm KLS的每體積的渦流表面積；KLS是湍流流動耗散長度的最小尺度，計算公式如下：
 |
其中，
為流體運動粘度；
為湍流動能耗散率。
表1
OPO模型線性函數的模型常數
Avci等[17]使用OPO溶血模型對不同轉速和流量條件下通過FDA離心血泵的血流進行了溶血評估，并用四種常用的冪律模型計算了溶血值，最終證明OPO模型優于常用的冪律模型。但其預測的溶血值仍比實際偏高，可見模型仍需改進。
綜上所述，目前已知的溶血預測模型仍需加強通用性和預測準確性。在研究溶血預測模型時，不僅需要充分考慮湍流、層流等不同影響因素對紅細胞造成的影響，還應考慮實驗所用的不同物種的紅細胞脆性與人類紅細胞的差異[3] ，以及不同流量和轉速條件下血液的粘彈性對溶血預測的影響[18]。
3 旋轉式血泵溶血性能的研究進展
針對旋轉式血泵溶血的影響因素，國內外研究者從各方面對血泵進行了優化改進。下文主要針對血泵結構（包括對溶血影響較大的泵間隙、葉輪、分流葉片、導葉等）、血泵的控制方式和血泵材料等對國內外的研究進展進行了總結分析。
3.1 血泵結構設計
3.1.1 泵間隙
如前所述，旋轉式血泵的工作原理決定了其轉子葉輪與泵殼是分離的，其內部存在著泵間隙，而高速旋轉的血泵會在極窄的泵間隙中產生超生理的剪切應力[19]，從而造成血液損傷。
Onder等[20]基于群體的啟發式方法Bees算法，以最大水力效率下的最小壁面剪切應力（WSS）為基本設計準則，得到了離心血泵的最佳葉輪側壁間隙（包括葉頂間隙、軸向間隙和徑向間隙），平均WSS減少了42%，且大大降低了計算成本。研究表明，減小間隙會導致壁面剪切應力增加，增大間隙會導致血泵的水力效率下降。根據回歸分析，徑向間隙對WSS和效率的影響非常小，葉頂間隙對WSS影響最大。
謝楠等[21]的研究發現葉頂間隙與最大標量切應力也呈顯著單峰關系，存在最佳葉頂間隙，使血泵能夠在最大限度地提高水力效率的同時減少溶血；隨著葉頂間隙減小，葉輪轉速下降，葉片尾緣的泄漏渦強度逐漸降低，最終間隙為1.0 mm的模型的標準溶血指數比原型血泵降低了45%。
Liu等[22]通過研究軸流血泵的徑向葉片間隙對其水力效率和溶血性能的影響，發現后導葉徑向間隙的增大會產生不利的壓力梯度和流動分離現象，從而加劇溶血。
Rezaienia等[23]對離心血泵進行了參數化，使其可以由幾何變量軸向間隙（Cax）和徑向間隙（Crad）定義，最終得出標準化溶血指數與Cax和Crad都有單峰關系。
通過上述研究發現，間隙的增大雖然會使紅細胞受到的剪切應力降低，但會使其暴露時間由于停滯渦的產生而變長，反而會加大紅細胞損傷的風險，還有可能對葉輪的轉子穩定性造成不利影響。可見在優化血泵時需要在窄間隙帶來的高剪切力和寬間隙帶來的二次流、渦流等之間找到平衡點，獲得最優間隙。
3.1.2 葉輪
葉輪是血泵中將能量傳給血液的關鍵部分，其結構由葉片數、葉片包角、葉片出口寬度、葉輪直徑等多個參數確定，對血泵的溶血性能有很大影響。
Fang等[24]在研究中評估了離心血泵不同葉片角度的直葉片葉輪設計，結果表明：隨著直葉片的葉片角度從0°增加至40°，平均標量剪應力與標準溶血指數減小，但變化率也減小。
Park等[25]提供了一種受鳥類右房室瓣啟發的開放式螺旋面葉輪設計，其橫截面損失比傳統阿基米德螺旋葉輪設計少2.25倍。由于剪應力的大小與間隙大小直接有關，而該設計可以創造更多的生理血流路徑，因此其具有減少溶血的潛力。
熊馳等[26]針對其課題組研究設計的磁懸浮軸流血泵進行了計算流體力學（computational fluid dynamics，CFD）仿真優化及水力實驗驗證，發現流道型的轉子葉輪設計能夠改善溶血現象。
荊騰等[27]對三種葉輪結構的軸流血泵進行了數值模擬，通過對比分析得到折邊不等間距葉輪可避免因葉頂間隙泄露引起的溶血，且其溶血指數較折邊等間距葉輪血泵下降了近12.72%。
葉輪的眾多幾何結構參數共同對血泵的水力和溶血性能造成影響，彼此相互關聯，因此，研究單個參數可能無法得出更為可靠、最佳的結果，但研究多個參數計算量巨大，且研究的工作點有局限性，這就需要對葉輪進行效率更高、精度更好的多參數優化。
Ghadimi等[28]通過參數化建模仿真、前饋ANN和NSGA-Ⅱ多目標優化算法，實現了離心泵葉輪和蝸殼的全自動多目標優化，改善了血泵的水力和溶血性能。
廖虎等[29]用CFD研究了離心血泵葉輪主要結構參數對水力和溶血性能的影響，結合特征選擇算法和響應面法擬合出了其中影響顯著的參數和目標函數（效率、揚程、溶血值）的關系，最終用NSGA-Ⅱ算法對血泵進行了多目標優化得到了最優結構參數組合。
Huang等[30]提出了一組基于近正交數組的血泵多目標優化方法，用最大標量剪應力代替體積積分或流線積分計算的溶血指數作為目標函數以減少計算量，并用拉格朗日方法驗證了優化方法的可行性，且得出：包角從60°增加至100°時，溶血指數降低了23.5%。
3.1.3 分流葉片
分流葉片是血泵中位于主葉片之間的輔助葉片，可以提高泵的水力性能和流場穩定性。其所在血泵的種類以及結構參數的設置都會對溶血造成不同的影響。
相比無分流葉片的血泵，有分流葉片的血泵可能會提高泵內剪切應力水平，使溶血增加[31]。Yu等[32]將CFD模擬與神經網絡結合，分析了軸流血泵分流葉片的葉片數、軸向長度和周向偏移量對血泵水力和溶血性能的影響，最終得到2與基準泵溶血相當，但水力性能升高的模型溶血指數為6.49×10–3。結果表明分流葉片的葉片數對血泵水力和溶血性能的影響顯著高于另外兩者，且葉片數越多，血泵溶血性能越差。
而Li等[33]通過對離心血泵進行CFD模擬，發現分流葉片能以較小的揚程損失降低對血細胞的傷害，合理地改變其長度和位置能夠降低血流的速度梯度從而減小剪切應力來降低溶血。
因此，在為血泵設置分流葉片時，需要對其進行合理布置和結構參數優化，才能在減少流動損失和降低溶血之間找到平衡點。
3.1.4 導葉
導葉是血泵中起導流作用、用于減小流動損失、提高水力效率的泵附件。軸流血泵的前導葉區域沒有明顯的血流速度梯度，因此一般認為其不會對溶血產生顯著影響[32]。有些兩級或多級葉輪血泵會設計中導葉，而中導葉的存在反而可能會使流場流動軌跡混亂，使血液與尾導葉碰撞從而引發溶血[34]，且其存在會使泵體過長，因此除了一些特殊情況，如兩級葉輪軸流血泵[35]，一般在血泵設計中多級葉輪不會添加中間導葉。后導葉一方面可減少泵內回流、二次流的產生，使轉子出口處旋轉血流的流場更穩定，從而減少紅細胞的曝光時間；另一方面可增大壓力輸出，為降低葉輪轉速從而減小剪切應力提供可能。因此，后導葉的存在可以降低紅細胞受到損傷的風險[36]。
Zhao等[37]比較了兩個軸流血泵（帶后導葉和不帶后導葉）的差異，發現與不帶后導葉的血泵相比，帶后導葉的血泵的流場更加穩定，二次流更弱且其面積更小。
柳光茂等[36]不僅設計了葉片與輪轂分離的懸臂式后導葉葉片，還配合設計了分流小葉片，有效抑制了尾導結構尾緣吸力面處的流動分離，降低了葉片切線速度從而降低了剪切應力，還減少了渦流、倒流等分離流動，最終采用Heuser溶血模型得出的平均溶血指數為0.168%。
李馳培等[38]對比發現改進后的三片后導葉結構相比兩片后導葉結構，其內部回流減少，且壓力、剪應力明顯減小，有效降低了紅細胞破損的概率、抑制了溶血的產生。
3.2 旋轉式血泵的轉速控制
旋轉式血泵的轉速的變化會造成剪切應力的改變從而對溶血造成影響[39]，同時也會通過引起血泵內部的空化效應[8]、溫度升高[11]等對血細胞造成損傷，因此需要對血泵的轉速進行合理的控制以減少對血細胞的損傷。血泵的轉速控制策略主要有恒轉速控制和變轉速控制兩種。目前，大多數血泵還是采用恒轉速控制方案，但為了達到更好的輔助效果，避免恒轉速輔助容易產生的抽吸及反流現象以及引起的并發癥等，越來越多的學者對后者進行了研究。
3.2.1 恒轉速控制
Yamane等[40]的研究發現：當血泵以不同的恒定轉速工作時，溶血與泵轉速呈正相關關系，且曲線形狀可能取決于泵的類型。周冰晶等[35]所設計的兩級軸流血泵通過增加血泵級數來降低血泵轉速，其溶血性能優于單級血泵設計。
然而，旋轉式血泵恒定的轉速并不符合人體心臟泵血的生理特性，該模式下輸出的流量缺乏脈動性，且無法與心臟搏動同步，血泵長期植入人體內可能會引起血小板功能障礙、主動脈功能不全、胃腸道出血等多種并發癥，甚至會發生抽吸現象導致心肌損傷[8]，這就需要對血泵實現變轉速控制來彌補恒轉速血泵的缺點。
3.2.2 變轉速控制
變轉速控制的血泵雖然會降低上述多種并發癥發生的可能性，但會一定程度增加溶血的風險。
Wang等[39]研究了離心血泵三種轉速模式下（恒定、正弦和脈動速度模式）的溶血情況，發現正弦和脈動速度模式下的溶血指數（HI）要比恒速模式下的溶血指數高，因為葉輪速度變化會產生交變高剪切應力，從而引發溶血。同時，調速時突然變化的轉速還會引起空化效應，進而對血細胞造成損傷引發溶血，Jing等[8]對變速輔助過程中血泵內的空化現象進行了研究，建立了“離心血泵-左心血液循環”的多尺度模型，并提出了Ⅳ級心力衰竭情況下最佳輔助時的轉速變化曲線，以減少變速對血細胞造成的傷害。轉速的變化還會引起血泵內部溫度的改變，如第1節中所述，溫度過高同樣會對血細胞造成損傷。王楚晨[11]等對變速工況下離心血泵的內部流場溫度變化進行了數值模擬，發現正弦調制轉速模式下的血泵流場溫升高于恒轉速下的流場。
血泵在工作時，自然心臟產生的血流可能會使血泵的工作點發生偏離，因此在調控葉輪轉速時需要考慮血泵與心血管系統的動態耦合引起的流場和溶血。Wang等[41]建立了一個將血流動力學和CFD模型相結合的多尺度耦合模型，證明可以通過選擇合理的葉輪轉速控制模式來減小對人體造成的傷害且不顯著增加溶血。綜上所述，應該合理調節血泵葉輪轉速，在不影響血泵溶血性能的同時避免并發癥的產生。
3.3 血泵材料
由于血泵會與血液直接接觸，且一般會被植入體內，因此血泵材料除了要具備穩定的機械和熱性能外，還必須具有良好的生物相容性，以避免對血液造成損傷或引發其他不良反應。血泵材料本身和其表面粗糙度都會對溶血有所影響。
3.3.1 血泵材料本身
常見的血泵材料有金屬、陶瓷、聚合物以及由這三者的混合物制成的復合材料[42]，大部分的可植入旋轉式血泵都采用鈦、鈦合金、不銹鋼等金屬材料制成，聚碳酸酯由于其沖擊韌性和透明性常被用作短期血液相容性材料[43]。
血泵材料對血液相容性的影響主要取決于其表面性質，一般會對其進行表面改性處理以減少血液損傷，如活性藥物處理、惰性涂層處理、內皮細胞化處理等。其中活性藥物可抑制血小板和蛋白的吸附，使血泵與血液的的接觸表面保持光滑，常見的材料有2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿（MPC）、肝素等；惰性涂層通常采用類金剛石（DLC）、非晶碳、超納米晶金剛石（UNCD）和氮化物（TiN）等，這些材料不僅滿足血液相容性的要求，還具有良好的耐磨性；內皮細胞化處理即在血泵表面仿制或培養內皮細胞形成生物活性表面，但該方法仍處于探索階段[44]。
3.3.2 血泵表面粗糙度
血泵表面的粗糙程度不僅會影響血泵的表面改性處理，還會通過增加壁面剪切力或通過影響溫度，直接或間接地影響血泵的溶血性能。
Maruyama等[45]研究了溶血程度與表面粗糙度值和粗糙面積的關系，發現紅細胞的破裂是由于表面粗糙度產生的高剪切應力直接作用導致的，與粗糙面積無關，并在此基礎上獲得了粗糙度閾值，超過此閾值則溶血迅速增加。血泵軸承材料的選擇與表面粗糙度會影響血泵內部因摩擦產生的溫度升高程度，而溫度升高會使紅細胞的死亡率增大[10]。由此可見將血泵粗糙度降低到一個合理閾值內是十分重要的，這就對血泵的機械加工精度提出了更高的要求。劉紅濤[46]等采用有限元分析法研究了血泵泵殼內表面在研磨過程中存在的徑向研磨差異問題，最終設計了梯次直徑研具并選取自制研料，有效提高了研磨質量，降低了殼體內表面對血細胞的損傷。
4 總結與展望
旋轉式血泵作為當前研究和應用的主流，仍存在血液相容性的相關問題，其中溶血問題是當前血泵研究的熱點之一。
目前已有的溶血模型的預測結果仍與血泵的實際溶血情況有一定差異，溶血模型與不同經驗常數組合也對預測結果有很大影響。未來對溶血預測模型的改進中，不僅要考慮血液中的層流導致的溶血，還應充分捕捉到湍流對溶血造成的復雜影響。
近年來，國內外針對旋轉式血泵溶血問題所做的結構優化研究存在一些局限性，如，選取的參數種類少，參數點數量不足等，會使最終得到的可能只是局部最優解集。未來在設計、優化血泵時，應周全考慮各參數對溶血產生的共同影響，找出最優參數組進行多目標優化血泵。為減少計算量和計算時間，可更多地將血泵的多目標優化與人工智能算法相結合，在選取目標函數時兼顧血泵的溶血性能和水力性能，以更快、更有效地得到更精確的最優設計。
由于各溶血研究選取的血泵不盡相同，得到的最優結構參數、最優工作點也各不相同，因此，在將來的研究中，找到更具普適性的智能優化方法對血泵溶血性能的提升是非常重要的。
利益沖突：無。
作者貢獻：程佳楠負責文章初稿撰寫與修改；孫浩然、潘愛娣負責文章部分章節的分析、補充與修改；荊騰負責文章指導、審閱與整體修改。
目前，心血管病的死亡率在我國乃至世界都居于首位，并處于持續上升階段，我國的心血管病患者人數大約已達3.30億，其中心力衰竭890萬[1]。心力衰竭（心衰）是各類心臟疾病發展的終末階段，最佳治療方案是心臟移植，但由于用于臨床治療的心臟移植供體數量遠小于患者數量，心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）應運而生，已成為心衰患者等待心臟移植的有效過渡手段甚至永久性治療手段。大部分的心衰由左心開始，右心衰竭常繼發于左心衰竭，很少單獨出現，因此左心室輔助裝置在臨床上的應用更多。
血泵作為VAD的核心部件，按照結構和工作機制可劃分為三代：搏動式隔膜泵，旋轉式葉輪泵以及懸浮式血泵，其中第三代血泵在第二代的基礎上采用了無接觸式軸承，與第二代同屬于旋轉式葉輪血泵。與旋轉式血泵相比，搏動式隔膜泵由于其仿生特性，可以一定程度避免由于泵內剪切應力過大或機械摩擦等對血細胞造成的損傷，但因其體積大、耗能多、控制復雜、并發癥多、不易植入等缺點，其許多型號已停止生產，現仍用于臨床的如EXCOR（Berlin Heart，德國），大多作為體外泵用于嬰幼兒患者心臟移植的過渡時期[2]。旋轉式血泵中，第二代血泵采用機械接觸式軸承，其工作原理是依靠葉輪在殼體中高速旋轉，把能量傳遞給血液，從而使血液能夠持續流動。第三代血泵在第二代的基礎上采用無機械接觸的支承方式，如液壓懸浮、全磁懸浮以及液壓和磁力混合懸浮等，減少了因機械摩擦造成的血液損傷，提高了血泵的壽命。近年來經過臨床驗證，以HeartMate3、ChinaHeart為代表的第三代血泵現已逐步發展成為VAD應用的主流。
由于旋轉式葉輪泵的結構特點和工作方式會造成紅細胞的破壞，產生溶血，還會引起高凝、出血、血栓栓塞、腎損傷等一系列并發癥[3]，因此溶血指標是衡量血泵是否合格的一個重要指標。本文對溶血產生的主要因素、溶血性能的預測以及降低溶血的主要研究方法進行了詳細的描述，并說明了目前溶血研究存在的局限性以及對未來研究的展望。
1 旋轉式血泵溶血的影響因素
溶血通常指紅細胞暴露于非生理條件下，受到剪切應力、溫度、湍流、空化、不相容的材料等因素的獨立或共同作用的影響，從而發生破裂，使得其內部血紅蛋白釋放并游離于血漿中的現象。影響血泵溶血的主要因素有：紅細胞受到的剪切應力及剪切應力作用下的曝光時間，以及泵內局部負壓和溫度等其他因素。
1.1 剪切應力和曝光時間
影響血泵溶血最直接、最重要的因素是作用于紅細胞的剪切應力[3] ，血泵各個過流部件的結構參數都會直接或間接地影響剪切應力的大小和作用時長（即曝光時間）。不合理的血泵結構會導致血流速度梯度過大從而造成紅細胞所受剪應力過大，還會造成渦流、二次流等從而增加曝光時間，增大血液損傷的風險。
旋轉式葉輪血泵根據工作原理可分為離心血泵和軸流血泵，Chen等[4]分析了4種臨床VAD（兩個軸流泵、兩個離心泵）在脈動流條件下的血流動力學性能和潛在的血液創傷，得到了其內部的高剪切力和高溶血區域，發現軸流血泵內部的平均剪切應力往往更高，而離心血泵的血液曝光時間往往更長。
Giersiepen等[5]于1990年首次通過冪律關系將溶血程度與剪切應力的大小和曝光時間聯系起來：
|
其中為總的血漿游離血紅蛋白濃度，為增加的血漿游離血紅蛋白濃度，兩者比值越大，溶血程度越大。τ為紅細胞受到的剪切應力的大小，t為曝光時間，C、α和β是經驗常數。該經驗公式揭示了剪切應力的大小和紅細胞在剪切場中的曝光時間與溶血之間的關系。
研究表明，旋轉式血泵的植入會給人體中引入非生理性的湍流，而湍流應力是導致紅細胞損傷的重要原因。Yen等[6]發現湍流中的雷諾剪切應力和湍流粘性應力都會對紅細胞造成損傷，且雷諾應力的溶血閾值比湍流粘性應力至少大一個數量級。Jhun等[7]對先前血泵研究中普遍應用的400 Pa的溶血閾值提出質疑，在大范圍雷諾數下測量溶血，得到了3 000 Pa的雷諾應力溶血臨界值。
綜上所述，優化血泵結構從而減小剪切應力、縮短曝光時間是提升血泵溶血性能的兩大關鍵，且在優化過程中應全面考慮各結構參數對溶血的綜合影響，使得溶血的風險降到最低。
1.2 其他因素
人體血液中通常含有很多氣核，當血泵中血液的局部壓力低于血液空化的臨界壓力值時，氣核極易生長為微泡進而引發空化效應。空化氣泡的潰滅不僅會對血細胞造成直接損傷，還會損傷葉輪表面間接影響溶血。Jing等[8]分析了離心血泵在變速工況下各特征時間點的壓力、空泡和壁面剪應力分布，發現血泵在變速輔助過程中，瞬變的轉速容易使血泵流道內發生空化，且轉速的增加會使血泵進口壓力降低，從而導致空化強度增大，溶血隨之升高。Ganushchak等[9]對閉式葉輪和半開式葉輪的兩種離心血泵進行了汽蝕余量分析，發現入口壓力不存在“安全”壓力水平，必須保持盡可能高的壓力水平，并提供了所選泵的最安全運行范圍，以使空化對血細胞的損害達到最小。可見空化造成的溶血也是不可忽視的。
溫度的變化也會對紅細胞造成一定的影響。楊帆等[10]研究了溫度對紅細胞的影響，發現溫度的上升會導致紅細胞的死亡率升高，且紅細胞受熱后脆性增加，抗張強度降低。43℃是溫度損傷臨界值，溫度高于臨界值時，會發生大量溶血現象。王楚晨等[11]發現離心血泵內溫度的升高與葉輪結構密切相關，且高溫風險區域主要在靠近后蓋板的葉輪前緣和內側，這可能會對血泵內部的血細胞造成損傷。
綜上所述，溶血程度還會受到血泵內部空化現象和溫度等影響，這些因素往往與血泵的結構設計有關，并會對血泵的溶血性能產生比較嚴重的影響，因此在進行血泵設計和優化時應多方面綜合考慮來減少溶血情況的發生。
2 溶血預測
為了減少工作時間及優化成本，在血泵加工成樣機前，通常需要用計算機仿真軟件對血泵模型的溶血性能進行預測評估，因此研究者們提出了多種預測溶血的模型。最早給出的溶血預測模型是Giersiepen等[5] 提出的冪律模型，該模型給出了溶血和剪應力大小與紅細胞曝光時間的直接關系表達式，即前文中提到的式（1）。Giersiepen等（GW）、Heuser等[12]（HO）以及Zhang等[13]（ZT）分別給出了C、α和β這三個經驗常數的值如下：
|
|
|
Yu等[14]量化了不同經驗常數集的影響，選擇了適當的等效剪應力，對常見的溶血模型和一種導出的歐拉公式進行了比較討論，分別得到了它們的優缺點，并得到了溶血模型、經驗常數集和等效剪應力的最優組合：即采用拉格朗日冪律模型，經驗常數選用式（3）或（4），等效剪應力采用Bludszuweit等[15]提出的式（5）：
|
同時指出在大多數情況下，使用式（2）獲得的溶血值比實際偏高，而使用式（3）獲得的溶血值偏低。式（4）與不同的模型相結合會出現不同情況的偏高或偏低現象。
如第1.1節中所述，血泵會給人體帶來非生理性的湍流，而通過層流實驗得到的冪律模型無法更加全面地考慮到湍流中的復雜性，因此需要一種能夠考慮到湍流對溶血的影響的模型。
湍流中的湍流渦與紅細胞損傷有很大關系，當渦流大小與紅細胞相當或更小時，兩者之間會產生相互作用，紅細胞的細胞膜可能會發生破裂導致溶血；但當渦流比紅細胞大時，細胞可能只會在流場內移位而不會受到高應力或損傷。Ozturk等[16]將渦流作為評估湍流對細胞造成損傷的有效性的手段，針對渦流表面積與溶血之間的關系提出了一種新的溶血模型（OPO模型），其中效果最好的兩個線性函數如下所示：
|
|
其中HI為溶血率（%）；t為曝光時間；a、b、c、d和e為經驗常數如表2.1所示；為Kolmogorov長度尺度（KLS）大小從到 μm KLS的每體積的渦流表面積；KLS是湍流流動耗散長度的最小尺度，計算公式如下：
|
其中，為流體運動粘度；為湍流動能耗散率。
表1
OPO模型線性函數的模型常數
Avci等[17]使用OPO溶血模型對不同轉速和流量條件下通過FDA離心血泵的血流進行了溶血評估，并用四種常用的冪律模型計算了溶血值，最終證明OPO模型優于常用的冪律模型。但其預測的溶血值仍比實際偏高，可見模型仍需改進。
綜上所述，目前已知的溶血預測模型仍需加強通用性和預測準確性。在研究溶血預測模型時，不僅需要充分考慮湍流、層流等不同影響因素對紅細胞造成的影響，還應考慮實驗所用的不同物種的紅細胞脆性與人類紅細胞的差異[3] ，以及不同流量和轉速條件下血液的粘彈性對溶血預測的影響[18]。
3 旋轉式血泵溶血性能的研究進展
針對旋轉式血泵溶血的影響因素，國內外研究者從各方面對血泵進行了優化改進。下文主要針對血泵結構（包括對溶血影響較大的泵間隙、葉輪、分流葉片、導葉等）、血泵的控制方式和血泵材料等對國內外的研究進展進行了總結分析。
3.1 血泵結構設計
3.1.1 泵間隙
如前所述，旋轉式血泵的工作原理決定了其轉子葉輪與泵殼是分離的，其內部存在著泵間隙，而高速旋轉的血泵會在極窄的泵間隙中產生超生理的剪切應力[19]，從而造成血液損傷。
Onder等[20]基于群體的啟發式方法Bees算法，以最大水力效率下的最小壁面剪切應力（WSS）為基本設計準則，得到了離心血泵的最佳葉輪側壁間隙（包括葉頂間隙、軸向間隙和徑向間隙），平均WSS減少了42%，且大大降低了計算成本。研究表明，減小間隙會導致壁面剪切應力增加，增大間隙會導致血泵的水力效率下降。根據回歸分析，徑向間隙對WSS和效率的影響非常小，葉頂間隙對WSS影響最大。
謝楠等[21]的研究發現葉頂間隙與最大標量切應力也呈顯著單峰關系，存在最佳葉頂間隙，使血泵能夠在最大限度地提高水力效率的同時減少溶血；隨著葉頂間隙減小，葉輪轉速下降，葉片尾緣的泄漏渦強度逐漸降低，最終間隙為1.0 mm的模型的標準溶血指數比原型血泵降低了45%。
Liu等[22]通過研究軸流血泵的徑向葉片間隙對其水力效率和溶血性能的影響，發現后導葉徑向間隙的增大會產生不利的壓力梯度和流動分離現象，從而加劇溶血。
Rezaienia等[23]對離心血泵進行了參數化，使其可以由幾何變量軸向間隙（Cax）和徑向間隙（Crad）定義，最終得出標準化溶血指數與Cax和Crad都有單峰關系。
通過上述研究發現，間隙的增大雖然會使紅細胞受到的剪切應力降低，但會使其暴露時間由于停滯渦的產生而變長，反而會加大紅細胞損傷的風險，還有可能對葉輪的轉子穩定性造成不利影響。可見在優化血泵時需要在窄間隙帶來的高剪切力和寬間隙帶來的二次流、渦流等之間找到平衡點，獲得最優間隙。
3.1.2 葉輪
葉輪是血泵中將能量傳給血液的關鍵部分，其結構由葉片數、葉片包角、葉片出口寬度、葉輪直徑等多個參數確定，對血泵的溶血性能有很大影響。
Fang等[24]在研究中評估了離心血泵不同葉片角度的直葉片葉輪設計，結果表明：隨著直葉片的葉片角度從0°增加至40°，平均標量剪應力與標準溶血指數減小，但變化率也減小。
Park等[25]提供了一種受鳥類右房室瓣啟發的開放式螺旋面葉輪設計，其橫截面損失比傳統阿基米德螺旋葉輪設計少2.25倍。由于剪應力的大小與間隙大小直接有關，而該設計可以創造更多的生理血流路徑，因此其具有減少溶血的潛力。
熊馳等[26]針對其課題組研究設計的磁懸浮軸流血泵進行了計算流體力學（computational fluid dynamics，CFD）仿真優化及水力實驗驗證，發現流道型的轉子葉輪設計能夠改善溶血現象。
荊騰等[27]對三種葉輪結構的軸流血泵進行了數值模擬，通過對比分析得到折邊不等間距葉輪可避免因葉頂間隙泄露引起的溶血，且其溶血指數較折邊等間距葉輪血泵下降了近12.72%。
葉輪的眾多幾何結構參數共同對血泵的水力和溶血性能造成影響，彼此相互關聯，因此，研究單個參數可能無法得出更為可靠、最佳的結果，但研究多個參數計算量巨大，且研究的工作點有局限性，這就需要對葉輪進行效率更高、精度更好的多參數優化。
Ghadimi等[28]通過參數化建模仿真、前饋ANN和NSGA-Ⅱ多目標優化算法，實現了離心泵葉輪和蝸殼的全自動多目標優化，改善了血泵的水力和溶血性能。
廖虎等[29]用CFD研究了離心血泵葉輪主要結構參數對水力和溶血性能的影響，結合特征選擇算法和響應面法擬合出了其中影響顯著的參數和目標函數（效率、揚程、溶血值）的關系，最終用NSGA-Ⅱ算法對血泵進行了多目標優化得到了最優結構參數組合。
Huang等[30]提出了一組基于近正交數組的血泵多目標優化方法，用最大標量剪應力代替體積積分或流線積分計算的溶血指數作為目標函數以減少計算量，并用拉格朗日方法驗證了優化方法的可行性，且得出：包角從60°增加至100°時，溶血指數降低了23.5%。
3.1.3 分流葉片
分流葉片是血泵中位于主葉片之間的輔助葉片，可以提高泵的水力性能和流場穩定性。其所在血泵的種類以及結構參數的設置都會對溶血造成不同的影響。
相比無分流葉片的血泵，有分流葉片的血泵可能會提高泵內剪切應力水平，使溶血增加[31]。Yu等[32]將CFD模擬與神經網絡結合，分析了軸流血泵分流葉片的葉片數、軸向長度和周向偏移量對血泵水力和溶血性能的影響，最終得到2與基準泵溶血相當，但水力性能升高的模型溶血指數為6.49×10–3。結果表明分流葉片的葉片數對血泵水力和溶血性能的影響顯著高于另外兩者，且葉片數越多，血泵溶血性能越差。
而Li等[33]通過對離心血泵進行CFD模擬，發現分流葉片能以較小的揚程損失降低對血細胞的傷害，合理地改變其長度和位置能夠降低血流的速度梯度從而減小剪切應力來降低溶血。
因此，在為血泵設置分流葉片時，需要對其進行合理布置和結構參數優化，才能在減少流動損失和降低溶血之間找到平衡點。
3.1.4 導葉
導葉是血泵中起導流作用、用于減小流動損失、提高水力效率的泵附件。軸流血泵的前導葉區域沒有明顯的血流速度梯度，因此一般認為其不會對溶血產生顯著影響[32]。有些兩級或多級葉輪血泵會設計中導葉，而中導葉的存在反而可能會使流場流動軌跡混亂，使血液與尾導葉碰撞從而引發溶血[34]，且其存在會使泵體過長，因此除了一些特殊情況，如兩級葉輪軸流血泵[35]，一般在血泵設計中多級葉輪不會添加中間導葉。后導葉一方面可減少泵內回流、二次流的產生，使轉子出口處旋轉血流的流場更穩定，從而減少紅細胞的曝光時間；另一方面可增大壓力輸出，為降低葉輪轉速從而減小剪切應力提供可能。因此，后導葉的存在可以降低紅細胞受到損傷的風險[36]。
Zhao等[37]比較了兩個軸流血泵（帶后導葉和不帶后導葉）的差異，發現與不帶后導葉的血泵相比，帶后導葉的血泵的流場更加穩定，二次流更弱且其面積更小。
柳光茂等[36]不僅設計了葉片與輪轂分離的懸臂式后導葉葉片，還配合設計了分流小葉片，有效抑制了尾導結構尾緣吸力面處的流動分離，降低了葉片切線速度從而降低了剪切應力，還減少了渦流、倒流等分離流動，最終采用Heuser溶血模型得出的平均溶血指數為0.168%。
李馳培等[38]對比發現改進后的三片后導葉結構相比兩片后導葉結構，其內部回流減少，且壓力、剪應力明顯減小，有效降低了紅細胞破損的概率、抑制了溶血的產生。
3.2 旋轉式血泵的轉速控制
旋轉式血泵的轉速的變化會造成剪切應力的改變從而對溶血造成影響[39]，同時也會通過引起血泵內部的空化效應[8]、溫度升高[11]等對血細胞造成損傷，因此需要對血泵的轉速進行合理的控制以減少對血細胞的損傷。血泵的轉速控制策略主要有恒轉速控制和變轉速控制兩種。目前，大多數血泵還是采用恒轉速控制方案，但為了達到更好的輔助效果，避免恒轉速輔助容易產生的抽吸及反流現象以及引起的并發癥等，越來越多的學者對后者進行了研究。
3.2.1 恒轉速控制
Yamane等[40]的研究發現：當血泵以不同的恒定轉速工作時，溶血與泵轉速呈正相關關系，且曲線形狀可能取決于泵的類型。周冰晶等[35]所設計的兩級軸流血泵通過增加血泵級數來降低血泵轉速，其溶血性能優于單級血泵設計。
然而，旋轉式血泵恒定的轉速并不符合人體心臟泵血的生理特性，該模式下輸出的流量缺乏脈動性，且無法與心臟搏動同步，血泵長期植入人體內可能會引起血小板功能障礙、主動脈功能不全、胃腸道出血等多種并發癥，甚至會發生抽吸現象導致心肌損傷[8]，這就需要對血泵實現變轉速控制來彌補恒轉速血泵的缺點。
3.2.2 變轉速控制
變轉速控制的血泵雖然會降低上述多種并發癥發生的可能性，但會一定程度增加溶血的風險。
Wang等[39]研究了離心血泵三種轉速模式下（恒定、正弦和脈動速度模式）的溶血情況，發現正弦和脈動速度模式下的溶血指數（HI）要比恒速模式下的溶血指數高，因為葉輪速度變化會產生交變高剪切應力，從而引發溶血。同時，調速時突然變化的轉速還會引起空化效應，進而對血細胞造成損傷引發溶血，Jing等[8]對變速輔助過程中血泵內的空化現象進行了研究，建立了“離心血泵-左心血液循環”的多尺度模型，并提出了Ⅳ級心力衰竭情況下最佳輔助時的轉速變化曲線，以減少變速對血細胞造成的傷害。轉速的變化還會引起血泵內部溫度的改變，如第1節中所述，溫度過高同樣會對血細胞造成損傷。王楚晨[11]等對變速工況下離心血泵的內部流場溫度變化進行了數值模擬，發現正弦調制轉速模式下的血泵流場溫升高于恒轉速下的流場。
血泵在工作時，自然心臟產生的血流可能會使血泵的工作點發生偏離，因此在調控葉輪轉速時需要考慮血泵與心血管系統的動態耦合引起的流場和溶血。Wang等[41]建立了一個將血流動力學和CFD模型相結合的多尺度耦合模型，證明可以通過選擇合理的葉輪轉速控制模式來減小對人體造成的傷害且不顯著增加溶血。綜上所述，應該合理調節血泵葉輪轉速，在不影響血泵溶血性能的同時避免并發癥的產生。
3.3 血泵材料
由于血泵會與血液直接接觸，且一般會被植入體內，因此血泵材料除了要具備穩定的機械和熱性能外，還必須具有良好的生物相容性，以避免對血液造成損傷或引發其他不良反應。血泵材料本身和其表面粗糙度都會對溶血有所影響。
3.3.1 血泵材料本身
常見的血泵材料有金屬、陶瓷、聚合物以及由這三者的混合物制成的復合材料[42]，大部分的可植入旋轉式血泵都采用鈦、鈦合金、不銹鋼等金屬材料制成，聚碳酸酯由于其沖擊韌性和透明性常被用作短期血液相容性材料[43]。
血泵材料對血液相容性的影響主要取決于其表面性質，一般會對其進行表面改性處理以減少血液損傷，如活性藥物處理、惰性涂層處理、內皮細胞化處理等。其中活性藥物可抑制血小板和蛋白的吸附，使血泵與血液的的接觸表面保持光滑，常見的材料有2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿（MPC）、肝素等；惰性涂層通常采用類金剛石（DLC）、非晶碳、超納米晶金剛石（UNCD）和氮化物（TiN）等，這些材料不僅滿足血液相容性的要求，還具有良好的耐磨性；內皮細胞化處理即在血泵表面仿制或培養內皮細胞形成生物活性表面，但該方法仍處于探索階段[44]。
3.3.2 血泵表面粗糙度
血泵表面的粗糙程度不僅會影響血泵的表面改性處理，還會通過增加壁面剪切力或通過影響溫度，直接或間接地影響血泵的溶血性能。
Maruyama等[45]研究了溶血程度與表面粗糙度值和粗糙面積的關系，發現紅細胞的破裂是由于表面粗糙度產生的高剪切應力直接作用導致的，與粗糙面積無關，并在此基礎上獲得了粗糙度閾值，超過此閾值則溶血迅速增加。血泵軸承材料的選擇與表面粗糙度會影響血泵內部因摩擦產生的溫度升高程度，而溫度升高會使紅細胞的死亡率增大[10]。由此可見將血泵粗糙度降低到一個合理閾值內是十分重要的，這就對血泵的機械加工精度提出了更高的要求。劉紅濤[46]等采用有限元分析法研究了血泵泵殼內表面在研磨過程中存在的徑向研磨差異問題，最終設計了梯次直徑研具并選取自制研料，有效提高了研磨質量，降低了殼體內表面對血細胞的損傷。
4 總結與展望
旋轉式血泵作為當前研究和應用的主流，仍存在血液相容性的相關問題，其中溶血問題是當前血泵研究的熱點之一。
目前已有的溶血模型的預測結果仍與血泵的實際溶血情況有一定差異，溶血模型與不同經驗常數組合也對預測結果有很大影響。未來對溶血預測模型的改進中，不僅要考慮血液中的層流導致的溶血，還應充分捕捉到湍流對溶血造成的復雜影響。
近年來，國內外針對旋轉式血泵溶血問題所做的結構優化研究存在一些局限性，如，選取的參數種類少，參數點數量不足等，會使最終得到的可能只是局部最優解集。未來在設計、優化血泵時，應周全考慮各參數對溶血產生的共同影響，找出最優參數組進行多目標優化血泵。為減少計算量和計算時間，可更多地將血泵的多目標優化與人工智能算法相結合，在選取目標函數時兼顧血泵的溶血性能和水力性能，以更快、更有效地得到更精確的最優設計。
由于各溶血研究選取的血泵不盡相同，得到的最優結構參數、最優工作點也各不相同，因此，在將來的研究中，找到更具普適性的智能優化方法對血泵溶血性能的提升是非常重要的。
利益沖突：無。
作者貢獻：程佳楠負責文章初稿撰寫與修改；孫浩然、潘愛娣負責文章部分章節的分析、補充與修改；荊騰負責文章指導、審閱與整體修改。
