經導管主動脈瓣置入術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）是嚴重癥狀性主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）患者的主要治療手段，尤其為老齡、手術風險高或存在禁忌證的AS患者提供了更好選擇[1-2]。目前TAVI的手術量逐年增加，2019年在美國開展的TAVI手術量已超過外科主動脈瓣置換術[3]。在TAVI術后超過1/3的患者合并有新發心房顫動（atrial fibrillation，AF）或既往AF[4-5]。研究[4, 6-7]發現與接受TAVI手術的竇性心律患者相比，無論是何種AF類型均增加了術后死亡、血栓栓塞、出血等多種不良事件的風險。目前通常根據CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分對AF患者的卒中和抗凝出血風險進行初步評估[8]，對于存在高卒中風險和/或出血高風險的高危AF的TAVI患者術后抗血栓治療會面臨更大挑戰，但是相關研究并不多。現有證據支持合并AF的TAVI患者行單純口服抗凝治療[9-10]，而對于不同風險的AF患者如何選擇口服抗凝劑仍需要進一步探究。
維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）是臨床最常用的口服抗凝劑[11]。與VKA相比，新興的非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）具有療效/安全性比更高、不需要頻繁的凝血監測、與食物和藥物的相互作用少等優勢，是非瓣膜性AF患者的新型替代治療[12]。在目前的臨床治療中，NOAC在合并AF的TAVI患者中的使用頻率逐漸增加[13]，但是NOAC用于合并高危AF的TAVI患者的安全性和有效性仍沒有定論。因此我們基于已發表的研究數據進行Meta分析，比較合并高危AF的TAVI患者術后應用NOAC和VKA兩種不同抗凝劑的治療效果。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：（1）研究人群：合并高危AF的TAVI或TAVR患者。高危AF包括新發AF及既往（陣發性、持續性、永久性）AF[14]；同時CHA2DS2-VASc評分（心力衰竭、高血壓、糖尿病、血栓栓塞病史或卒中或短暫性腦缺血發作、血管性疾病、年齡、性別）≥3和/或HAS-BLED評分（高血壓、肝或腎功能異常、腦卒中、出血、INR值不穩定、老年、藥物或酗酒史）＞2即高卒中風險和/或出血高風險的治療人群[8, 15]。（2）干預措施：試驗組術后應用NOAC，包括利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、達比加群酯；對照組術后應用VKA，主要為華法林。（3）研究終點：主要終點為全因死亡率。次要終點包括早期卒中、嚴重或危及生命的大出血及急性腎損傷，隨訪期卒中及出血等。研究終點的診斷標準主要參考瓣膜學術研究聯盟-2（VARC-2）標準[16]。（4）研究類型：隨機對照研究或隊列研究。
排除標準：（1）研究的總樣本量≤100例。（2）研究數據缺乏或結局指標不充分的研究。（3）試驗數據被重復發表或缺乏全文的文獻。
1.2 文獻檢索
檢索數據庫：PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、中國醫學生物文獻服務系統（SinoMed）及維普數據庫（VIP），此外使用搜索引擎及手工檢索。文獻檢索時采用自由詞和主題詞相結合的方式。檢索時間從建庫至2023年1月。英文檢索詞：transcatheter aortic valve implantation、transcatheter aortic valve replacement、atrial fibrillation、 non-vitamin K antagonist oral anticoagulants 、novel oral anticoagulants 、vitamin K antagonists。中文檢索詞：經導管主動脈瓣置換術或置入術、心房顫動或房顫、非維生素K拮抗劑口服抗凝藥或新型口服抗凝藥、維生素K拮抗劑。
1.3 資料提取
本研究由兩位作者獨立對數據進行提取和驗證。從文獻提取的數據主要包括：（1）文獻背景信息：標題、作者、出版年份、期刊、樣本量、隨訪時間；（2）患者基線資料：年齡、性別百分比、體重指數、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、術后抗血栓治療藥物類型、臨床病史和共病（高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病、既往心肌梗死、卒中、慢性腎病或腎功能衰竭）；（3）結局指標：全因死亡率、早期卒中、嚴重或危及生命的大出血、急性腎損傷、隨訪期卒中和出血事件。當存在分歧時將通過共同商議，由第三方做最終決定。
1.4 質量評價
使用Cochrane風險評估工具對隨機對照研究進行質量評價[17]，包括低風險、有一定風險、高風險等級，風險等級越低，文獻質量越高。通過紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入研究的質量進行評價[18]，當評分為1～3分、4～6分、7～9分分別被認為是低、中、高質量研究，一般被納入Meta分析的文獻最好為5分及以上。
1.5 統計學分析
利用RevMan 5.4軟件完成統計分析。首先將所有符合納入標準的研究的主要信息進行匯總。采用RR值為合并統計量，均以95%CI表示。根據Chi-square（χ2）檢驗和Ι2 值判斷異質性。當P≥0.1，Ι2≤50%，則納入研究的異質性較低，選擇固定效應模型；反之，選擇隨機效應模型。通過比較漏斗圖分析是否存在發表偏倚。雙側P≤0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
共檢索出1 969篇文獻，剔重后余1 462篇文獻。首先閱讀文獻標題和摘要進行初篩，剩余文獻87篇；然后閱讀文獻全文，排除結局指標缺乏或不準確的文獻39篇，無足夠信息的文獻16篇，研究對象不符合的文獻10篇，系統綜述5篇，數據重復2篇，最終納入7篇英文文獻[6, 13, 19-23]，僅1項為隨機對照研究，其余為觀察性隊列研究；見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果*具體包括：PubMed（n=804）、EMbase（n=853）、Cochrane Library（n=180）、CNKI（n=56）、VIP（n=39）、SinoMed（n=37）
2.2 文獻基本特征和質量評價
7項研究共入選病例24 592例，其中術后抗凝應用NOAC的患者9 763例，應用VKA的患者14 829例。納入文獻的背景信息和基線資料如表1-2所示。其中7項研究報告了術后抗凝應用NOAC和VKA兩組患者的全因死亡率；2項研究報告了兩組患者術后早期卒中、嚴重或危及生命的大出血、急性腎損傷的發生率；4項研究報告了兩組患者的術后隨訪期卒中發生率；5項研究報告了兩組患者術后隨訪期出血的發生率。文獻的質量評價如表1所示，通過Cochrane風險評估工具評價納入的1項隨機對照研究為低風險；觀察性隊列研究的NOS評分結果為7分2項，6分3項，5分1項。
表1
7篇納入文獻的背景信息
表2
7篇納入文獻的基線資料（
/%）
2.3 數據分析
2.3.1 NOAC組和VKA組全因死亡率比較及亞組分析
全因死亡率：NOAC組共納入9 763例患者，其中全因死亡1 437例，全因死亡率為14.72%；VKA組納入14 829例患者，其中全因死亡2 634例，全因死亡率為17.76%。研究之間存在異質性［χ2=15.14，P=0.02，Ι2=60%］，因此采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：VKA組的全因死亡率高于NOAC組的患者，差異具有統計學意義［RR=0.74，95%CI（0.58，0.94），P=0.01，表3］。根據不同隨訪時間進行亞組分析后發現，當隨訪時間＜1年時，兩組患者的全因死亡率無明顯差異［RR=0.57，95%CI（0.17，1.88），P=0.35］；但在隨訪時間≥1年時，VKA組的全因死亡率高于NAOC組，差異具有統計學意義［RR=0.73，95%CI（0.57，0.95），P=0.02］。
表3
NOAC和VKA兩組全因死亡率及并發癥等比較的Meta分析結果匯總
此外，我們定義的高危AF是指納入的人群具有高卒中風險評分和/或出血高風險評分的AF，其中，納入高卒中風險同時存在出血高風險人群的研究共5項[6, 20-23]，根據研究納入的患者人群是否存在出血高風險進行亞組分析，結果顯示：納入了出血高風險評分研究的亞組中NOAC組與VKA組相比，患者的全因死亡風險降低了42%［RR=0.58，95%CI（0.38，0.88），P=0.01，表3］。單純納入了高卒中風險患者的亞組中NOAC組與VKA組相比，患者的全因死亡風險降低了13%［RR=0.87，95%CI（0.82，0.92），P＜0.00001，表3］，差異均具有統計學意義。亞組分析的結果表明存在高卒中風險的患者不管是否合并出血高風險，并不影響最終結果，但是納入了同時存在出血高風險評分患者人群的研究，NOAC組的全因死亡率的下降則更為明顯。
2.3.2 早期并發癥發生率比較
早期卒中發生率：NOAC組共納入323例患者，其中早期卒中患者7例，發生率為2.17%；VKA組納入248例患者，其中早期卒中患者11例，發生率為4.44%。研究之間無顯著異質性（χ2=0.24，P=0.62，Ι2=0%），因此采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：合并高危AF的TAVI術后抗凝時應用NOAC與VKA的患者相比，早期卒中發生率沒有明顯差異［RR=0.50，95%CI（0.19，1.28），P=0.15，表3］。
嚴重或危及生命的大出血發生率：NOAC組納入323例患者，其中嚴重或危及生命的大出血患者30例，發生率為9.29%；VKA組納入248例患者，其中嚴重或危及生命的大出血患者26例，發生率為10.48%。研究之間無顯著異質性（χ2=0.15，P=0.70，Ι2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果表明兩組患者，在嚴重或危及生命的大出血發生率的差異沒有統計學意義［RR= 0.80，95%CI（0.49，1.31），P=0.38，表3］。
急性腎損傷：NOAC組納入323例患者，其中急性腎損傷患者17例，發生率為5.26%；VKA組納入248例患者，其中急性腎損傷患者22例，發生率為8.87%。研究之間存在異質性（χ2=2.51，P=0.11，Ι2=60%），采用隨機效應模型。Meta分析結果表明兩組患者急性腎損傷發生率沒有明顯差異［RR=0.51，95%CI（0.16，1.59），P=0.24，表3］。
2.3.3 隨訪期并發癥發生率比較
隨訪期卒中發生率：NOAC組納入9 221例患者，其中隨訪期發生卒中事件241例，發生率為2.61%；VKA組納入14 065例患者，其中隨訪期發生卒中事件348例，發生率為2.47%。研究之間無顯著異質性（χ2=0.45，P=0.48，Ι2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果提示兩組患者隨訪期卒中發生率的差異沒有統計學意義［RR=1.04，95%CI（0.88，1.22），P=0.64，表3］。
隨訪期出血發生率：NOAC組納入9 440例患者，其中隨訪期發生出血事件1 204例，發生率為12.75%；VKA組納入14 581例患者，其中隨訪期發生出血事件2 185例，發生率為14.99%。研究之間存在異質性（χ2=14.21，P=0.007，Ι2=72%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示NOAC和VKA組患者的隨訪期出血發生率無明顯差異［RR=0.94，95%CI（0.73，1.21），P=0.61，表3］。
2.4 發表偏倚
通過漏斗圖對納入研究的發表偏倚進行比較。多項研究終點包括全因死亡率、早期并發癥發生率、隨訪期出血發生率等比較后的漏斗圖大體對稱，提示發表偏倚不明顯；但隨訪期卒中發生率比較的漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚。
3 討論
本研究對納入的7項研究，總共24 592例TAVI患者進行了Meta分析，比較了NOAC和VKA在合并高危AF的TAVI患者中應用的有效性和安全性。我們的結果包括：（1）與應用VKA的患者相比，應用NOAC患者的全因死亡風險降低，尤其是在隨訪超過1年時效果更為顯著；（2）根據CHA2DS2-VASc評分聯合HAS-BLED評分評價為高危AF的患者，全因死亡率下降更明顯；（3）VKA和NOAC在早期卒中、嚴重或危及生命的大出血、急性腎損傷，隨訪期卒中及出血方面均沒有統計學差異。
YAN 等[24]的Meta分析結果表明與VKAs相比，NOAC抗凝治療降低了TAVI術后AF患者的全因死亡風險，且兩者在心血管死亡、卒中、大出血和/或危及生命的出血方面沒有顯著差異。此外Memon 等[25]和Amanda 等[26]的Meta分析結果也證實NOAC可作為VKA的替代治療方案。本研究結果與此類似，但相比之前的Meta分析，我們的研究納入的患者人群均為合并高危AF的TAVI患者。通過CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分，初步評估患者的卒中和出血風險，最終納入高卒中風險和/或出血高風險的研究人群。我們根據納入的高卒中風險患者的研究中是否聯合了出血高風險評分患者進行亞組分析，結果表明：與單純高卒中風險評分的患者相比，高卒中風險合并出血高風險評分的患者應用NOAC的全因死亡率下降更為顯著。作為AF患者卒中和抗凝出血風險評估的重要方式，CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分存在高齡、高血壓及血栓史等多種共同危險因素[8]，因此提示出血高風險的患者往往發生卒中的風險也增加，結合研究結果進一步驗證高卒中風險合并出血高風險的患者應用NOAC口服抗凝治療可能產生更高程度的臨床獲益，因此在臨床研究開展的過程中應重視對卒中和出血評分的完善記錄和分析，對于合并出血高風險的患者須更積極應用NOAC抗凝治療。
我們的研究表明在合并高危AF的TAVI術后應用NOAC的患者全因死亡風險較VKA組患者明顯降低，但是存在較高的異質性。亞組分析發現當隨訪時間＜1年時，NOAC和VKA組患者的全因死亡率無統計學差異，但隨訪時間達1年及以上時，NOAC組患者的全因死亡率較VKA組明顯降低，可見NOAC和VKA在術后近期全因死亡率方面具有相似的有效性，但在長期抗凝的過程中NOAC則優于VKA。作為單靶點口服抗凝藥物NOAC[12]作用特異性較強，不需要頻繁調整劑量和監測，抗凝效果穩定可控；而VKA[27]通過多靶點發揮作用，需經過肝臟酶代謝因此易發生藥物相互作用，且存在明顯個體差異，同時治療窗窄并需要常規INR監測，導致患者長期依從性降低因此可能增加了預后不良事件發生率。多項研究已證實，對于非瓣膜性AF患者NOAC的抗凝療效不劣于甚至優于VKA且安全性更高，尤其是降低顱內出血、致死性出血風險等[28-32]。也有研究發現[13, 33-34] NOAC上述安全優勢可能也適用于合并AF的TAVR患者術后抗凝治療，在長期抗凝治療中可能有助于提高患者生存率，這與我們研究的結論相似。我們發現在包括早期和隨訪期的出凝血并發癥等方面的次要終點上，兩組藥物并沒有統計學的差異。高危AF的TAVI術后抗凝治療的藥物選擇上仍需進一步的研究，根據針對不同的病人進行個體化治療可能是未來的選擇方向。
本研究存在以下局限性。首先，文獻檢索可能未能收集到符合納入標準的所有研究，可能導致發表偏倚。因此我們對多個文獻數據庫進行充分檢索并盡可能降低風險。其次，Meta分析所納入的研究之間所使用的NOAC的種類存在差異，可能是潛在的異質性來源。最后，本文納入的研究多為非RCT且研究數據有限，因此研究結論仍需更多大型臨床研究數據支撐。
總之與應用VKA相比，在合并高危AF的TAVI患者術后應用NOAC可降低患者的全因死亡風險，特別是在長期抗凝治療中可能產生更多獲益。但是有關高危AF的TAVI術后抗凝治療的藥物選擇仍需要更多循證醫學證據的支持，對患者進行個體化治療可能是未來的重要方向。我國的TAVI技術正處于高速發展和應用階段，因此術后抗栓治療的方案優化和規范管理，對減少并發癥及改善患者預后具有重要意義。
利益沖突：無。
作者貢獻：李露露、蒙延海負責研究設計與選題、數據分析及論文撰寫；曲開勇、李澤蒙負責文獻檢索與整理、數據提取和分析及論文修改；張燕搏負責論文設計、審閱和修改。
經導管主動脈瓣置入術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）是嚴重癥狀性主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）患者的主要治療手段，尤其為老齡、手術風險高或存在禁忌證的AS患者提供了更好選擇[1-2]。目前TAVI的手術量逐年增加，2019年在美國開展的TAVI手術量已超過外科主動脈瓣置換術[3]。在TAVI術后超過1/3的患者合并有新發心房顫動（atrial fibrillation，AF）或既往AF[4-5]。研究[4, 6-7]發現與接受TAVI手術的竇性心律患者相比，無論是何種AF類型均增加了術后死亡、血栓栓塞、出血等多種不良事件的風險。目前通常根據CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分對AF患者的卒中和抗凝出血風險進行初步評估[8]，對于存在高卒中風險和/或出血高風險的高危AF的TAVI患者術后抗血栓治療會面臨更大挑戰，但是相關研究并不多。現有證據支持合并AF的TAVI患者行單純口服抗凝治療[9-10]，而對于不同風險的AF患者如何選擇口服抗凝劑仍需要進一步探究。
維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）是臨床最常用的口服抗凝劑[11]。與VKA相比，新興的非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）具有療效/安全性比更高、不需要頻繁的凝血監測、與食物和藥物的相互作用少等優勢，是非瓣膜性AF患者的新型替代治療[12]。在目前的臨床治療中，NOAC在合并AF的TAVI患者中的使用頻率逐漸增加[13]，但是NOAC用于合并高危AF的TAVI患者的安全性和有效性仍沒有定論。因此我們基于已發表的研究數據進行Meta分析，比較合并高危AF的TAVI患者術后應用NOAC和VKA兩種不同抗凝劑的治療效果。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：（1）研究人群：合并高危AF的TAVI或TAVR患者。高危AF包括新發AF及既往（陣發性、持續性、永久性）AF[14]；同時CHA2DS2-VASc評分（心力衰竭、高血壓、糖尿病、血栓栓塞病史或卒中或短暫性腦缺血發作、血管性疾病、年齡、性別）≥3和/或HAS-BLED評分（高血壓、肝或腎功能異常、腦卒中、出血、INR值不穩定、老年、藥物或酗酒史）＞2即高卒中風險和/或出血高風險的治療人群[8, 15]。（2）干預措施：試驗組術后應用NOAC，包括利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、達比加群酯；對照組術后應用VKA，主要為華法林。（3）研究終點：主要終點為全因死亡率。次要終點包括早期卒中、嚴重或危及生命的大出血及急性腎損傷，隨訪期卒中及出血等。研究終點的診斷標準主要參考瓣膜學術研究聯盟-2（VARC-2）標準[16]。（4）研究類型：隨機對照研究或隊列研究。
排除標準：（1）研究的總樣本量≤100例。（2）研究數據缺乏或結局指標不充分的研究。（3）試驗數據被重復發表或缺乏全文的文獻。
1.2 文獻檢索
檢索數據庫：PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、中國醫學生物文獻服務系統（SinoMed）及維普數據庫（VIP），此外使用搜索引擎及手工檢索。文獻檢索時采用自由詞和主題詞相結合的方式。檢索時間從建庫至2023年1月。英文檢索詞：transcatheter aortic valve implantation、transcatheter aortic valve replacement、atrial fibrillation、 non-vitamin K antagonist oral anticoagulants 、novel oral anticoagulants 、vitamin K antagonists。中文檢索詞：經導管主動脈瓣置換術或置入術、心房顫動或房顫、非維生素K拮抗劑口服抗凝藥或新型口服抗凝藥、維生素K拮抗劑。
1.3 資料提取
本研究由兩位作者獨立對數據進行提取和驗證。從文獻提取的數據主要包括：（1）文獻背景信息：標題、作者、出版年份、期刊、樣本量、隨訪時間；（2）患者基線資料：年齡、性別百分比、體重指數、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、術后抗血栓治療藥物類型、臨床病史和共病（高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病、既往心肌梗死、卒中、慢性腎病或腎功能衰竭）；（3）結局指標：全因死亡率、早期卒中、嚴重或危及生命的大出血、急性腎損傷、隨訪期卒中和出血事件。當存在分歧時將通過共同商議，由第三方做最終決定。
1.4 質量評價
使用Cochrane風險評估工具對隨機對照研究進行質量評價[17]，包括低風險、有一定風險、高風險等級，風險等級越低，文獻質量越高。通過紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入研究的質量進行評價[18]，當評分為1～3分、4～6分、7～9分分別被認為是低、中、高質量研究，一般被納入Meta分析的文獻最好為5分及以上。
1.5 統計學分析
利用RevMan 5.4軟件完成統計分析。首先將所有符合納入標準的研究的主要信息進行匯總。采用RR值為合并統計量，均以95%CI表示。根據Chi-square（χ2）檢驗和Ι2 值判斷異質性。當P≥0.1，Ι2≤50%，則納入研究的異質性較低，選擇固定效應模型；反之，選擇隨機效應模型。通過比較漏斗圖分析是否存在發表偏倚。雙側P≤0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
共檢索出1 969篇文獻，剔重后余1 462篇文獻。首先閱讀文獻標題和摘要進行初篩，剩余文獻87篇；然后閱讀文獻全文，排除結局指標缺乏或不準確的文獻39篇，無足夠信息的文獻16篇，研究對象不符合的文獻10篇，系統綜述5篇，數據重復2篇，最終納入7篇英文文獻[6, 13, 19-23]，僅1項為隨機對照研究，其余為觀察性隊列研究；見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果*具體包括：PubMed（n=804）、EMbase（n=853）、Cochrane Library（n=180）、CNKI（n=56）、VIP（n=39）、SinoMed（n=37）
2.2 文獻基本特征和質量評價
7項研究共入選病例24 592例，其中術后抗凝應用NOAC的患者9 763例，應用VKA的患者14 829例。納入文獻的背景信息和基線資料如表1-2所示。其中7項研究報告了術后抗凝應用NOAC和VKA兩組患者的全因死亡率；2項研究報告了兩組患者術后早期卒中、嚴重或危及生命的大出血、急性腎損傷的發生率；4項研究報告了兩組患者的術后隨訪期卒中發生率；5項研究報告了兩組患者術后隨訪期出血的發生率。文獻的質量評價如表1所示，通過Cochrane風險評估工具評價納入的1項隨機對照研究為低風險；觀察性隊列研究的NOS評分結果為7分2項，6分3項，5分1項。
表1
7篇納入文獻的背景信息
表2
7篇納入文獻的基線資料（/%）
2.3 數據分析
2.3.1 NOAC組和VKA組全因死亡率比較及亞組分析
全因死亡率：NOAC組共納入9 763例患者，其中全因死亡1 437例，全因死亡率為14.72%；VKA組納入14 829例患者，其中全因死亡2 634例，全因死亡率為17.76%。研究之間存在異質性［χ2=15.14，P=0.02，Ι2=60%］，因此采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：VKA組的全因死亡率高于NOAC組的患者，差異具有統計學意義［RR=0.74，95%CI（0.58，0.94），P=0.01，表3］。根據不同隨訪時間進行亞組分析后發現，當隨訪時間＜1年時，兩組患者的全因死亡率無明顯差異［RR=0.57，95%CI（0.17，1.88），P=0.35］；但在隨訪時間≥1年時，VKA組的全因死亡率高于NAOC組，差異具有統計學意義［RR=0.73，95%CI（0.57，0.95），P=0.02］。
表3
NOAC和VKA兩組全因死亡率及并發癥等比較的Meta分析結果匯總
此外，我們定義的高危AF是指納入的人群具有高卒中風險評分和/或出血高風險評分的AF，其中，納入高卒中風險同時存在出血高風險人群的研究共5項[6, 20-23]，根據研究納入的患者人群是否存在出血高風險進行亞組分析，結果顯示：納入了出血高風險評分研究的亞組中NOAC組與VKA組相比，患者的全因死亡風險降低了42%［RR=0.58，95%CI（0.38，0.88），P=0.01，表3］。單純納入了高卒中風險患者的亞組中NOAC組與VKA組相比，患者的全因死亡風險降低了13%［RR=0.87，95%CI（0.82，0.92），P＜0.00001，表3］，差異均具有統計學意義。亞組分析的結果表明存在高卒中風險的患者不管是否合并出血高風險，并不影響最終結果，但是納入了同時存在出血高風險評分患者人群的研究，NOAC組的全因死亡率的下降則更為明顯。
2.3.2 早期并發癥發生率比較
早期卒中發生率：NOAC組共納入323例患者，其中早期卒中患者7例，發生率為2.17%；VKA組納入248例患者，其中早期卒中患者11例，發生率為4.44%。研究之間無顯著異質性（χ2=0.24，P=0.62，Ι2=0%），因此采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：合并高危AF的TAVI術后抗凝時應用NOAC與VKA的患者相比，早期卒中發生率沒有明顯差異［RR=0.50，95%CI（0.19，1.28），P=0.15，表3］。
嚴重或危及生命的大出血發生率：NOAC組納入323例患者，其中嚴重或危及生命的大出血患者30例，發生率為9.29%；VKA組納入248例患者，其中嚴重或危及生命的大出血患者26例，發生率為10.48%。研究之間無顯著異質性（χ2=0.15，P=0.70，Ι2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果表明兩組患者，在嚴重或危及生命的大出血發生率的差異沒有統計學意義［RR= 0.80，95%CI（0.49，1.31），P=0.38，表3］。
急性腎損傷：NOAC組納入323例患者，其中急性腎損傷患者17例，發生率為5.26%；VKA組納入248例患者，其中急性腎損傷患者22例，發生率為8.87%。研究之間存在異質性（χ2=2.51，P=0.11，Ι2=60%），采用隨機效應模型。Meta分析結果表明兩組患者急性腎損傷發生率沒有明顯差異［RR=0.51，95%CI（0.16，1.59），P=0.24，表3］。
2.3.3 隨訪期并發癥發生率比較
隨訪期卒中發生率：NOAC組納入9 221例患者，其中隨訪期發生卒中事件241例，發生率為2.61%；VKA組納入14 065例患者，其中隨訪期發生卒中事件348例，發生率為2.47%。研究之間無顯著異質性（χ2=0.45，P=0.48，Ι2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果提示兩組患者隨訪期卒中發生率的差異沒有統計學意義［RR=1.04，95%CI（0.88，1.22），P=0.64，表3］。
隨訪期出血發生率：NOAC組納入9 440例患者，其中隨訪期發生出血事件1 204例，發生率為12.75%；VKA組納入14 581例患者，其中隨訪期發生出血事件2 185例，發生率為14.99%。研究之間存在異質性（χ2=14.21，P=0.007，Ι2=72%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示NOAC和VKA組患者的隨訪期出血發生率無明顯差異［RR=0.94，95%CI（0.73，1.21），P=0.61，表3］。
2.4 發表偏倚
通過漏斗圖對納入研究的發表偏倚進行比較。多項研究終點包括全因死亡率、早期并發癥發生率、隨訪期出血發生率等比較后的漏斗圖大體對稱，提示發表偏倚不明顯；但隨訪期卒中發生率比較的漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚。
3 討論
本研究對納入的7項研究，總共24 592例TAVI患者進行了Meta分析，比較了NOAC和VKA在合并高危AF的TAVI患者中應用的有效性和安全性。我們的結果包括：（1）與應用VKA的患者相比，應用NOAC患者的全因死亡風險降低，尤其是在隨訪超過1年時效果更為顯著；（2）根據CHA2DS2-VASc評分聯合HAS-BLED評分評價為高危AF的患者，全因死亡率下降更明顯；（3）VKA和NOAC在早期卒中、嚴重或危及生命的大出血、急性腎損傷，隨訪期卒中及出血方面均沒有統計學差異。
YAN 等[24]的Meta分析結果表明與VKAs相比，NOAC抗凝治療降低了TAVI術后AF患者的全因死亡風險，且兩者在心血管死亡、卒中、大出血和/或危及生命的出血方面沒有顯著差異。此外Memon 等[25]和Amanda 等[26]的Meta分析結果也證實NOAC可作為VKA的替代治療方案。本研究結果與此類似，但相比之前的Meta分析，我們的研究納入的患者人群均為合并高危AF的TAVI患者。通過CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分，初步評估患者的卒中和出血風險，最終納入高卒中風險和/或出血高風險的研究人群。我們根據納入的高卒中風險患者的研究中是否聯合了出血高風險評分患者進行亞組分析，結果表明：與單純高卒中風險評分的患者相比，高卒中風險合并出血高風險評分的患者應用NOAC的全因死亡率下降更為顯著。作為AF患者卒中和抗凝出血風險評估的重要方式，CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分存在高齡、高血壓及血栓史等多種共同危險因素[8]，因此提示出血高風險的患者往往發生卒中的風險也增加，結合研究結果進一步驗證高卒中風險合并出血高風險的患者應用NOAC口服抗凝治療可能產生更高程度的臨床獲益，因此在臨床研究開展的過程中應重視對卒中和出血評分的完善記錄和分析，對于合并出血高風險的患者須更積極應用NOAC抗凝治療。
我們的研究表明在合并高危AF的TAVI術后應用NOAC的患者全因死亡風險較VKA組患者明顯降低，但是存在較高的異質性。亞組分析發現當隨訪時間＜1年時，NOAC和VKA組患者的全因死亡率無統計學差異，但隨訪時間達1年及以上時，NOAC組患者的全因死亡率較VKA組明顯降低，可見NOAC和VKA在術后近期全因死亡率方面具有相似的有效性，但在長期抗凝的過程中NOAC則優于VKA。作為單靶點口服抗凝藥物NOAC[12]作用特異性較強，不需要頻繁調整劑量和監測，抗凝效果穩定可控；而VKA[27]通過多靶點發揮作用，需經過肝臟酶代謝因此易發生藥物相互作用，且存在明顯個體差異，同時治療窗窄并需要常規INR監測，導致患者長期依從性降低因此可能增加了預后不良事件發生率。多項研究已證實，對于非瓣膜性AF患者NOAC的抗凝療效不劣于甚至優于VKA且安全性更高，尤其是降低顱內出血、致死性出血風險等[28-32]。也有研究發現[13, 33-34] NOAC上述安全優勢可能也適用于合并AF的TAVR患者術后抗凝治療，在長期抗凝治療中可能有助于提高患者生存率，這與我們研究的結論相似。我們發現在包括早期和隨訪期的出凝血并發癥等方面的次要終點上，兩組藥物并沒有統計學的差異。高危AF的TAVI術后抗凝治療的藥物選擇上仍需進一步的研究，根據針對不同的病人進行個體化治療可能是未來的選擇方向。
本研究存在以下局限性。首先，文獻檢索可能未能收集到符合納入標準的所有研究，可能導致發表偏倚。因此我們對多個文獻數據庫進行充分檢索并盡可能降低風險。其次，Meta分析所納入的研究之間所使用的NOAC的種類存在差異，可能是潛在的異質性來源。最后，本文納入的研究多為非RCT且研究數據有限，因此研究結論仍需更多大型臨床研究數據支撐。
總之與應用VKA相比，在合并高危AF的TAVI患者術后應用NOAC可降低患者的全因死亡風險，特別是在長期抗凝治療中可能產生更多獲益。但是有關高危AF的TAVI術后抗凝治療的藥物選擇仍需要更多循證醫學證據的支持，對患者進行個體化治療可能是未來的重要方向。我國的TAVI技術正處于高速發展和應用階段，因此術后抗栓治療的方案優化和規范管理，對減少并發癥及改善患者預后具有重要意義。
利益沖突：無。
作者貢獻：李露露、蒙延海負責研究設計與選題、數據分析及論文撰寫；曲開勇、李澤蒙負責文獻檢索與整理、數據提取和分析及論文修改；張燕搏負責論文設計、審閱和修改。
