據全球癌癥數據統計，肺癌是全球癌癥相關發病率第二、死亡率第一的腫瘤[1]。肺癌中最常見的病理類型是（non-small cell lung cancer，NSCLC），所占比例約為85%[2]。現目前早期肺癌主要以手術切除為主。然而，大多數病例確診時已出現腫瘤轉移，對于不可手術切除的晚期病例，全身治療是晚期轉移性肺癌的主要治療方法[3]。盡管靶向治療取得重大進展，對于缺乏驅動基因突變的NSCLC患者使用靶向治療并不能顯著延長生存期，鉑類化療一直是缺乏靶向驅動突變的晚期NSCLC一線治療方案，然而化療展現出來的療效并不讓人滿意，并且已達到平臺期[4]。近年來，程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡配體1（PD-1/PD-L1）以及細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在晚期NSCLC患者的治療中效果顯著。PD-1/PD-L1的表達和功能在一定程度上受到了性激素調節，性激素對于PD-1途徑介導自身免疫產生一定程度的影響[5-7]。有研究指出，女性的先天和適應性免疫反應比男性更強。遺傳、激素、行為特征以及微生物環境共同形成了男女之間免疫系統的差異性，不同性別之間免疫系統功能和免疫反應的不同已得到證明[8-10]。Conforti等[11]的研究結果中顯示男性從癌癥免疫治療中的獲益大于女性。WALLIS等[12]的研究中免疫治療的獲益情況與患者的性別存在一定程度上的關聯。
性別差異作為一種天然的生物標志物，在NSCLC患者的免疫治療中，是否會因為性別不同而導致治療獲益不同，本文試圖通過回顧近年來的臨床Ⅲ期隨機對照試驗，以探索免疫治療NSCLC中不同性別的療效獲益情況。
1 資料與方法
1.1 文獻納入及排除標準
1.1.1 納入標準
（1）納入研究類型：臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）納入對象：年齡≥18歲臨床病理學診斷為晚期（ⅢA～Ⅳ期）NSCLC患者，并對性別差異進行亞組分析；（3）試驗組干預措施為ICIs聯合或不聯合化療治療方案；（4）結局指標：根據性別亞組的NSCLC的總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（Progression free survival，PFS）；（5）已發表的多篇研究，取最新最完整的報告進行分析。
1.1.2 排除標準
（1）出版物類型包括會議摘要、病例報告、綜述或 Meta 分析；（2）文獻質量較差；（3）不能提取有用數據或不能獲取全文；（4）原始研究中對照組使用ICIs。
1.2 文獻檢索
計算機檢索Medline、The Cochrane Library、EMbase數據庫，檢索時限均為建庫至2022年11月。檢索NSCLC患者使用ICIs聯合或不聯合化療的RCTs，檢索方式為主題詞+自由詞。英文檢索詞：immune checkpoint inhibitors、programmed death-ligand 1 inhibitors、programmed cell death protein 1 inhibitor、cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitors、nivolumab、atezolizumab、pembrolizumab、sintilimab、avelumab、ipilimumab、pidilizumab、tislelizumab、cemiplimab、durvalumab、camrelizumab、tremelimumab、lambrolizumab、toripalimab。中文檢索詞：免疫檢查點抑制劑、程序性死亡配體1抑制劑、程序性細胞死亡蛋白1抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4抑制劑、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、伊匹木單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、阿維單抗、阿替利珠單抗、替雷利珠單抗、西米普利單抗、度伐利尤單抗、曲美木單抗。
1.3 文獻篩選和數據提取
由兩名研究人員獨立篩選文獻并提取數據，不一致的地方討論后解決，若討論后仍不能達成一致，請第三方裁決。數據提取內容主要包括：（1）納入研究基本信息：作者、國家、發表時間等；（2）研究對象基本特征：年齡、病理分型、腫瘤分期、治療方案等；（3）結局指標：OS、PFS；（4）偏倚風險的評價指標。
1.4 偏倚風險評價和質量評價
RCTs采用RevMan 5.4進行偏倚風險評價，評價內容包括：（1）隨機分配方法；（2）分配方案隱藏；（3）盲法；（4）結局數據完整性；（5）選擇性報告研究結果；（6）其他偏倚來源。原始研究質量評價采用改良版Jadad量表。
1.5 統計學分析
采用 RevMan 5.4 軟件進行統計學分析，采用相對危險度（hazard ratio，HR）和95%置信區間（confidence interval，CI）評價統計學效應。采用DerSimonian-Laird方法的隨機效應模型，運用I-V heterogeneity方法計算干預組和對照組男女患者OS或PFS的風險比和95%置信區間（CI）。通過I2統計數據評估研究間的異質性，I2值大于50%表明異質性顯著。使用漏斗圖來檢驗納入的研究是否存在發表偏倚。雙側P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
通過檢索各大數據庫總共收集到文獻673篇，經Endnote 9.0排出重復文獻，再閱讀文章題目和摘要后排除不符合文獻，最終閱讀全文后保留16項RCTs[13-28]，包括9 653例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選過程
2.2 納入研究基本特征和質量評價
納入16項RCTs[13-28]中有15項[13-23,25-28]提供了性別方面的中位OS數據，有9項[15-16,19-20,22,25,27]提供了性別方面的中位PFS數據；納入研究的基本特征見表1。改良版Jadad量表評價評分均＞4分，為高質量文獻。
表1
納入研究的基本特征（例）
2.3 偏倚風險評估
偏倚風險評價RCTs采用RevMan 5.4對納入文獻進行偏倚風險評價。具體包括隨機序列生成、盲法、分配隱藏、選擇性報告和其他偏倚來源、結果數據的完整性，每項評價內容均分為高風險、不清楚和低風險。納入研究偏倚風險評價結果見圖2。
圖2
納入研究偏倚風險評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 不同性別的中位OS差異
16項RCTs[13-28]中有15項[13-23,25-28]提供了性別方面的中位OS數據。合并結果顯示，接受ICIs治療的女性中位OS［HR=0.72，95%CI（0.61，0.85），P<0.001］比男性［HR=0.73，95%CI（0.69，0.78），P=0.401］更具有優勢；在單一ICIs治療亞組中，女性中位OS［HR=0.68，95%CI（0.56，0.83），P<0.001］比男性［HR=0.75，95%CI（0.69，0.80），P=0.591］更具有優勢。在免疫治療聯合化療的亞組中，男性中位OS［HR=0.70，95%CI（0.59，0.83），P=0.133］比女性中位OS［HR=0.84，95%CI（0.61，1.15），P=0.058］更具有優勢；見表2。
表2
結局指標的Meta分析結果
2.4.2 不同性別對中位PFS的差異
對于納入的16項RCTs[13-28]中，有9項[13-14,17-18,21,23-24,26,28]提供了中位PFS的數據，接受免疫治療的男性中位PFS［HR=0.64，95%CI（0.58，0.71），P=0.171］比女性中位PFS［HR=0.76，95%CI（0.57，1.03），P<0.001］更具有優勢；在單一ICIs治療亞組中，男性中位PFS［HR=0.69，95%CI（0.62，0.78），P=0.441］比女性中位PFS［HR=0.78，95%CI（0.49，1.24），P<0.001］更具有優勢。在ICIs聯合化療治療亞組中，男性中位PFS［HR=0.59，95%CI（0.51，0.68），P=0.204］比女性中位PFS［HR=0.71，95%CI（0.59，0.87），P=0.355］更具有優勢；見表2。
2.5 敏感性分析
采用RevMan 5.4軟件中自帶的敏感性分析方法對Meta分析各組的主要指標進行逐個排除分析，最后結果變化不大，說明本結果可靠。
2.6 發表偏倚
繪制的ICIs治療不同性別NSCLC患者的漏斗圖，發現納入的各項研究均勻分布在漏斗圖的兩側，表明本研究的發表偏倚相對較小；見圖3。
圖3
不同性別接受免疫檢查點抑制劑治療漏斗圖
3 討論
在NSCLC患者中，機體通過對腫瘤抗原進行識別、加工和呈遞等一系列過程，產生一定程度上的腫瘤殺傷效果，但并不能實現對腫瘤細胞的有效殺傷。除了機體本身的免疫原性低外，腫瘤還可憑借多種方式產生對免疫系統耐受，實現對免疫系統的逃逸[29]。在腫瘤的免疫逃逸機制中，CTLA-4通過結合抗原呈遞細胞（APCs）上的B7受體，從而阻止T細胞激活。在活化的T淋巴細胞上表達的PD-1與APCs或腫瘤細胞上的配體PD-L1或PD-L2相互作用后，導致免疫細胞的增殖和活化受到抑制[30-31]。ICIs通過阻斷CTLA-4以及PD-1與其配體的結合，恢復免疫細胞的增殖和活化，以達到提高免疫系統對腫瘤細胞的殺傷效果[32-33]。隨著ICIs應用于治療晚期NSCLC患者，免疫治療已成為NSCLC患者革命性的治療手段，ICIs在NSCLC患者中的使用，顯著提高了NSCLC患者的總生存期，對于疾病的緩解得到明顯的改善[34]。
現階段ICIs對不同性別NSCLC患者的療效影響，仍然存在很大爭議[35]。性別差異在許多疾病的發生風險中扮演著一個很重要的角色，并且可在一定程度上調節藥代動力學、藥效學以及毒性，男女之間先天的免疫系統差異導致了幾種癌癥和自身免疫性疾病的不同發病率和死亡率[8,10,34]。人類X染色體包含超過1 100個注釋基因，在X染色體上攜帶有許多能夠調節免疫功能的基因，在這些基因的調控下免疫相關疾病發展出現和性別相關的差異性[36]。這些基因編碼的蛋白質范圍從模式識別受體（PRRs）（如toll樣受體7和toll樣受體8）到細胞因子受體（如白細胞介素2受體亞基γ和白細胞介素13受體亞基α2）和轉錄因子（如叉頭蛋白P3抗體）[37]。此外，雄激素睪酮通過調節輔助性T細胞的反應CD8+細胞，下調自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）反應和減少腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNFα）的產生，以此產生抑制免疫系統的作用，而雌激素則恰恰相反，具有促進免疫增強的機制[38-42]。性別差異伴隨著免疫系統二態性，不同性別NSCLC患者接受免疫治療療效可能存在一定程度上的差異，本研究對不同性別NSCLC患者接受ICIs治療的療效進行了系統評價。
本Meta分析的結果顯示：在合并納入的16項研究[13-28]后，不管是男性患者還是女性患者在接受ICIs治療后OS、PFS都獲得在統計學方面的受益。女性在中位OS［HR=0.72，95%CI（0.61，0.85），P<0.001］比男性中位OS［HR=0.73，95%CI（0.69，0.78），P=0.401］更具有優勢，這一結果與Wallis等[12]的研究一致，這也證明了女性具有更大的免疫治療優勢。有研究指出，不管處于何種年齡階段，女性具有比男性更高的基礎免疫球蛋白水平和B細胞數量，B細胞基因表達特征的全球分析顯示，與男性相比，大多數女性B細胞差異表達基因顯著上調，女性展現出比男性更強大的抗體反應[43-46]，有研究[35]指出女性更強的免疫反應可能會降低癌癥死亡率。因此更強的免疫反應可能是女性獲得更優OS的部分原因。Conforti等[11]的研究顯示男性NSCLC患者免疫治療獲益更大，與本研究的結果正好相反；在他們的研究[11]中納入的6項NSCLC相關原始研究[13-14,20,47-49]中僅包含一項CTLA-4抑制劑[50]其余皆為PD-1抑制劑[13-14,20,47-49]，我們認為補充PD-L1抑制劑以及CTLA-4抑制劑的Ⅲ期RCT是有必要的，能進一步增加結果的可信度，本研究對納入的16項RCT[13-28]結果進行統計學分析后，發現與Conforti等的結果存在差異。在PFS方面本研究結果發現接受免疫治療的男性［HR=0.64，95%CI（0.58，0.71），P=0.171］比女性［HR=0.76，95%CI（0.57，1.03），P<0.001］更能獲得統計學方面的受益。這可能與臨床相關，先前的研究證實接受ICIs治療的男性死亡風險比女性低，這一結果與Grassadonia等[51]和Wu等[52]的研究結果相似。這也反映了非小細胞肺癌女性患者的PFS沒有顯著改善。在免疫聯合化療亞組中，中位OS方面男性比女性更具有統計學上的優勢。而在單一ICIs治療亞組中，得到的結果與聯合治療組恰恰相反，女性顯示出明顯的統計學上的優勢。對于PFS而言，不管是在免疫聯合化療亞組還是免疫單獨治療亞組男性都比女性更具有免疫治療的優勢。
本研究的局限性：（1）納入的原始研究的都是已發表的數據，并不是個體參與者的數據，無法對一些具體問題進一步探索，比如女性患者在絕經后激素水平的變化對于免疫系統調節發生的改變，產生對接受免疫治療女性患者的療效影響。（2）文獻檢索對納入文獻語言限定為英文，部分文獻可能由于語言的限制未被納入；（3）納入的各研究間存在地理位置、時間、種族上的差異，在合并研究結果后可能出現一定的偏差。
綜上所述，本研究納入了的很多項研究是最新RCTs結果，為本文增加了更高的可信度。本次試驗的結果為免疫治療受益人群的篩選提供了循證醫學證據，為精準治療中生物標志物的選擇提供了一定的見解。通過納入更多的女性，就絕經狀態進行分層討論，進一步探索不同年齡階段性激素水平對免疫治療的療效影響。未來需要更多的高質量研究來探索ICIs治療不同性別NSCLC患者的療效差異。
利益沖突：無。
作者貢獻：羅鑫東負責論文研究與設計、實施研究、數據整理與分析、論文撰寫與修改；崔百強負責論文審閱與修改；洪子強、成濤負責數據整理與分析；茍云久負責論文設計。
據全球癌癥數據統計，肺癌是全球癌癥相關發病率第二、死亡率第一的腫瘤[1]。肺癌中最常見的病理類型是（non-small cell lung cancer，NSCLC），所占比例約為85%[2]。現目前早期肺癌主要以手術切除為主。然而，大多數病例確診時已出現腫瘤轉移，對于不可手術切除的晚期病例，全身治療是晚期轉移性肺癌的主要治療方法[3]。盡管靶向治療取得重大進展，對于缺乏驅動基因突變的NSCLC患者使用靶向治療并不能顯著延長生存期，鉑類化療一直是缺乏靶向驅動突變的晚期NSCLC一線治療方案，然而化療展現出來的療效并不讓人滿意，并且已達到平臺期[4]。近年來，程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡配體1（PD-1/PD-L1）以及細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在晚期NSCLC患者的治療中效果顯著。PD-1/PD-L1的表達和功能在一定程度上受到了性激素調節，性激素對于PD-1途徑介導自身免疫產生一定程度的影響[5-7]。有研究指出，女性的先天和適應性免疫反應比男性更強。遺傳、激素、行為特征以及微生物環境共同形成了男女之間免疫系統的差異性，不同性別之間免疫系統功能和免疫反應的不同已得到證明[8-10]。Conforti等[11]的研究結果中顯示男性從癌癥免疫治療中的獲益大于女性。WALLIS等[12]的研究中免疫治療的獲益情況與患者的性別存在一定程度上的關聯。
性別差異作為一種天然的生物標志物，在NSCLC患者的免疫治療中，是否會因為性別不同而導致治療獲益不同，本文試圖通過回顧近年來的臨床Ⅲ期隨機對照試驗，以探索免疫治療NSCLC中不同性別的療效獲益情況。
1 資料與方法
1.1 文獻納入及排除標準
1.1.1 納入標準
（1）納入研究類型：臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）納入對象：年齡≥18歲臨床病理學診斷為晚期（ⅢA～Ⅳ期）NSCLC患者，并對性別差異進行亞組分析；（3）試驗組干預措施為ICIs聯合或不聯合化療治療方案；（4）結局指標：根據性別亞組的NSCLC的總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（Progression free survival，PFS）；（5）已發表的多篇研究，取最新最完整的報告進行分析。
1.1.2 排除標準
（1）出版物類型包括會議摘要、病例報告、綜述或 Meta 分析；（2）文獻質量較差；（3）不能提取有用數據或不能獲取全文；（4）原始研究中對照組使用ICIs。
1.2 文獻檢索
計算機檢索Medline、The Cochrane Library、EMbase數據庫，檢索時限均為建庫至2022年11月。檢索NSCLC患者使用ICIs聯合或不聯合化療的RCTs，檢索方式為主題詞+自由詞。英文檢索詞：immune checkpoint inhibitors、programmed death-ligand 1 inhibitors、programmed cell death protein 1 inhibitor、cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitors、nivolumab、atezolizumab、pembrolizumab、sintilimab、avelumab、ipilimumab、pidilizumab、tislelizumab、cemiplimab、durvalumab、camrelizumab、tremelimumab、lambrolizumab、toripalimab。中文檢索詞：免疫檢查點抑制劑、程序性死亡配體1抑制劑、程序性細胞死亡蛋白1抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4抑制劑、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、伊匹木單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、阿維單抗、阿替利珠單抗、替雷利珠單抗、西米普利單抗、度伐利尤單抗、曲美木單抗。
1.3 文獻篩選和數據提取
由兩名研究人員獨立篩選文獻并提取數據，不一致的地方討論后解決，若討論后仍不能達成一致，請第三方裁決。數據提取內容主要包括：（1）納入研究基本信息：作者、國家、發表時間等；（2）研究對象基本特征：年齡、病理分型、腫瘤分期、治療方案等；（3）結局指標：OS、PFS；（4）偏倚風險的評價指標。
1.4 偏倚風險評價和質量評價
RCTs采用RevMan 5.4進行偏倚風險評價，評價內容包括：（1）隨機分配方法；（2）分配方案隱藏；（3）盲法；（4）結局數據完整性；（5）選擇性報告研究結果；（6）其他偏倚來源。原始研究質量評價采用改良版Jadad量表。
1.5 統計學分析
采用 RevMan 5.4 軟件進行統計學分析，采用相對危險度（hazard ratio，HR）和95%置信區間（confidence interval，CI）評價統計學效應。采用DerSimonian-Laird方法的隨機效應模型，運用I-V heterogeneity方法計算干預組和對照組男女患者OS或PFS的風險比和95%置信區間（CI）。通過I2統計數據評估研究間的異質性，I2值大于50%表明異質性顯著。使用漏斗圖來檢驗納入的研究是否存在發表偏倚。雙側P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
通過檢索各大數據庫總共收集到文獻673篇，經Endnote 9.0排出重復文獻，再閱讀文章題目和摘要后排除不符合文獻，最終閱讀全文后保留16項RCTs[13-28]，包括9 653例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選過程
2.2 納入研究基本特征和質量評價
納入16項RCTs[13-28]中有15項[13-23,25-28]提供了性別方面的中位OS數據，有9項[15-16,19-20,22,25,27]提供了性別方面的中位PFS數據；納入研究的基本特征見表1。改良版Jadad量表評價評分均＞4分，為高質量文獻。
表1
納入研究的基本特征（例）
2.3 偏倚風險評估
偏倚風險評價RCTs采用RevMan 5.4對納入文獻進行偏倚風險評價。具體包括隨機序列生成、盲法、分配隱藏、選擇性報告和其他偏倚來源、結果數據的完整性，每項評價內容均分為高風險、不清楚和低風險。納入研究偏倚風險評價結果見圖2。
圖2
納入研究偏倚風險評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 不同性別的中位OS差異
16項RCTs[13-28]中有15項[13-23,25-28]提供了性別方面的中位OS數據。合并結果顯示，接受ICIs治療的女性中位OS［HR=0.72，95%CI（0.61，0.85），P<0.001］比男性［HR=0.73，95%CI（0.69，0.78），P=0.401］更具有優勢；在單一ICIs治療亞組中，女性中位OS［HR=0.68，95%CI（0.56，0.83），P<0.001］比男性［HR=0.75，95%CI（0.69，0.80），P=0.591］更具有優勢。在免疫治療聯合化療的亞組中，男性中位OS［HR=0.70，95%CI（0.59，0.83），P=0.133］比女性中位OS［HR=0.84，95%CI（0.61，1.15），P=0.058］更具有優勢；見表2。
表2
結局指標的Meta分析結果
2.4.2 不同性別對中位PFS的差異
對于納入的16項RCTs[13-28]中，有9項[13-14,17-18,21,23-24,26,28]提供了中位PFS的數據，接受免疫治療的男性中位PFS［HR=0.64，95%CI（0.58，0.71），P=0.171］比女性中位PFS［HR=0.76，95%CI（0.57，1.03），P<0.001］更具有優勢；在單一ICIs治療亞組中，男性中位PFS［HR=0.69，95%CI（0.62，0.78），P=0.441］比女性中位PFS［HR=0.78，95%CI（0.49，1.24），P<0.001］更具有優勢。在ICIs聯合化療治療亞組中，男性中位PFS［HR=0.59，95%CI（0.51，0.68），P=0.204］比女性中位PFS［HR=0.71，95%CI（0.59，0.87），P=0.355］更具有優勢；見表2。
2.5 敏感性分析
采用RevMan 5.4軟件中自帶的敏感性分析方法對Meta分析各組的主要指標進行逐個排除分析，最后結果變化不大，說明本結果可靠。
2.6 發表偏倚
繪制的ICIs治療不同性別NSCLC患者的漏斗圖，發現納入的各項研究均勻分布在漏斗圖的兩側，表明本研究的發表偏倚相對較小；見圖3。
圖3
不同性別接受免疫檢查點抑制劑治療漏斗圖
3 討論
在NSCLC患者中，機體通過對腫瘤抗原進行識別、加工和呈遞等一系列過程，產生一定程度上的腫瘤殺傷效果，但并不能實現對腫瘤細胞的有效殺傷。除了機體本身的免疫原性低外，腫瘤還可憑借多種方式產生對免疫系統耐受，實現對免疫系統的逃逸[29]。在腫瘤的免疫逃逸機制中，CTLA-4通過結合抗原呈遞細胞（APCs）上的B7受體，從而阻止T細胞激活。在活化的T淋巴細胞上表達的PD-1與APCs或腫瘤細胞上的配體PD-L1或PD-L2相互作用后，導致免疫細胞的增殖和活化受到抑制[30-31]。ICIs通過阻斷CTLA-4以及PD-1與其配體的結合，恢復免疫細胞的增殖和活化，以達到提高免疫系統對腫瘤細胞的殺傷效果[32-33]。隨著ICIs應用于治療晚期NSCLC患者，免疫治療已成為NSCLC患者革命性的治療手段，ICIs在NSCLC患者中的使用，顯著提高了NSCLC患者的總生存期，對于疾病的緩解得到明顯的改善[34]。
現階段ICIs對不同性別NSCLC患者的療效影響，仍然存在很大爭議[35]。性別差異在許多疾病的發生風險中扮演著一個很重要的角色，并且可在一定程度上調節藥代動力學、藥效學以及毒性，男女之間先天的免疫系統差異導致了幾種癌癥和自身免疫性疾病的不同發病率和死亡率[8,10,34]。人類X染色體包含超過1 100個注釋基因，在X染色體上攜帶有許多能夠調節免疫功能的基因，在這些基因的調控下免疫相關疾病發展出現和性別相關的差異性[36]。這些基因編碼的蛋白質范圍從模式識別受體（PRRs）（如toll樣受體7和toll樣受體8）到細胞因子受體（如白細胞介素2受體亞基γ和白細胞介素13受體亞基α2）和轉錄因子（如叉頭蛋白P3抗體）[37]。此外，雄激素睪酮通過調節輔助性T細胞的反應CD8+細胞，下調自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）反應和減少腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNFα）的產生，以此產生抑制免疫系統的作用，而雌激素則恰恰相反，具有促進免疫增強的機制[38-42]。性別差異伴隨著免疫系統二態性，不同性別NSCLC患者接受免疫治療療效可能存在一定程度上的差異，本研究對不同性別NSCLC患者接受ICIs治療的療效進行了系統評價。
本Meta分析的結果顯示：在合并納入的16項研究[13-28]后，不管是男性患者還是女性患者在接受ICIs治療后OS、PFS都獲得在統計學方面的受益。女性在中位OS［HR=0.72，95%CI（0.61，0.85），P<0.001］比男性中位OS［HR=0.73，95%CI（0.69，0.78），P=0.401］更具有優勢，這一結果與Wallis等[12]的研究一致，這也證明了女性具有更大的免疫治療優勢。有研究指出，不管處于何種年齡階段，女性具有比男性更高的基礎免疫球蛋白水平和B細胞數量，B細胞基因表達特征的全球分析顯示，與男性相比，大多數女性B細胞差異表達基因顯著上調，女性展現出比男性更強大的抗體反應[43-46]，有研究[35]指出女性更強的免疫反應可能會降低癌癥死亡率。因此更強的免疫反應可能是女性獲得更優OS的部分原因。Conforti等[11]的研究顯示男性NSCLC患者免疫治療獲益更大，與本研究的結果正好相反；在他們的研究[11]中納入的6項NSCLC相關原始研究[13-14,20,47-49]中僅包含一項CTLA-4抑制劑[50]其余皆為PD-1抑制劑[13-14,20,47-49]，我們認為補充PD-L1抑制劑以及CTLA-4抑制劑的Ⅲ期RCT是有必要的，能進一步增加結果的可信度，本研究對納入的16項RCT[13-28]結果進行統計學分析后，發現與Conforti等的結果存在差異。在PFS方面本研究結果發現接受免疫治療的男性［HR=0.64，95%CI（0.58，0.71），P=0.171］比女性［HR=0.76，95%CI（0.57，1.03），P<0.001］更能獲得統計學方面的受益。這可能與臨床相關，先前的研究證實接受ICIs治療的男性死亡風險比女性低，這一結果與Grassadonia等[51]和Wu等[52]的研究結果相似。這也反映了非小細胞肺癌女性患者的PFS沒有顯著改善。在免疫聯合化療亞組中，中位OS方面男性比女性更具有統計學上的優勢。而在單一ICIs治療亞組中，得到的結果與聯合治療組恰恰相反，女性顯示出明顯的統計學上的優勢。對于PFS而言，不管是在免疫聯合化療亞組還是免疫單獨治療亞組男性都比女性更具有免疫治療的優勢。
本研究的局限性：（1）納入的原始研究的都是已發表的數據，并不是個體參與者的數據，無法對一些具體問題進一步探索，比如女性患者在絕經后激素水平的變化對于免疫系統調節發生的改變，產生對接受免疫治療女性患者的療效影響。（2）文獻檢索對納入文獻語言限定為英文，部分文獻可能由于語言的限制未被納入；（3）納入的各研究間存在地理位置、時間、種族上的差異，在合并研究結果后可能出現一定的偏差。
綜上所述，本研究納入了的很多項研究是最新RCTs結果，為本文增加了更高的可信度。本次試驗的結果為免疫治療受益人群的篩選提供了循證醫學證據，為精準治療中生物標志物的選擇提供了一定的見解。通過納入更多的女性，就絕經狀態進行分層討論，進一步探索不同年齡階段性激素水平對免疫治療的療效影響。未來需要更多的高質量研究來探索ICIs治療不同性別NSCLC患者的療效差異。
利益沖突：無。
作者貢獻：羅鑫東負責論文研究與設計、實施研究、數據整理與分析、論文撰寫與修改；崔百強負責論文審閱與修改；洪子強、成濤負責數據整理與分析；茍云久負責論文設計。
