臨床資料　患者，女，21歲，因“發現血壓升高8個月”于我院就診。8個月前因體檢發現血壓升高（血壓值不詳），在家監測血壓最高為215/155 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），不伴頭昏、頭痛、視物模糊、心慌、胸痛、腰痛、血尿、夜尿增多、乏力、四肢麻木、打鼾等，平素不規律監測血壓（血壓值不詳）。后于我院門診就診，監測血壓波動于205～215/146～155 mmHg，否認高血壓家族史。查體：心率126次/min，血壓215/151 mm Hg，身高163 cm，體重51 kg，體重指數（body mass index，BMI）19.20 kg/m²。心前區無隆起或凹陷，心尖搏動點位于左側第5肋間鎖骨中線內約1.00 cm，心界不大，心律齊，未聞及心音分裂及額外心音，各瓣膜區未聞及雜音，未聞及血管雜音，雙下肢無水腫。

入院后完善輔助檢查，血鉀2.79 mmol/L，血氯95.30 mmol/L，血肌酐61 μmol/L，估算腎小球濾過率125.72 mL/（min·1.73m²）；24 h尿電解質：鉀33.97 mmol/24h（參考值40～80 mmol/24h）；小便常規：尿蛋白定性1+，尿白蛋白/肌酐25.30 mg/g；血漿腎素活性（立位）＞12 ng/（mL·h）［參考值0.93～6.56 ng/（mL·h）］，血管緊張素Ⅱ（立位） 798.87 ng/L（參考值55.30～115.30 ng/L），醛固酮（立位）46.12 ng/dL（參考值9.80～27.50 ng/dL，1 ng/dL=27.70 pmol/L），血去甲腎上腺素872 ng/L（參考值174.00～357.00 ng/L），腎上腺素70 ng/L（參考值60.00～104.00 ng/L），促腎上腺皮質激素15.87 ng/L，血皮質醇（8點）484 nmol/L；超聲心動圖、腎及腎動脈彩色超聲、頸動脈彩色超聲、腎及腎上腺磁共振增強掃描未見異常。動態血壓：24 h平均血壓180/130 mm Hg，白晝平均血壓187/137 mm Hg，夜晚平均血壓166/117 mm Hg；見圖1。

圖1 用藥前動態血壓和心率監測

圖選項

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排除嗜鉻細胞瘤、腎動脈狹窄、原發性醛固酮增多癥等常見繼發性高血壓可能。給予生活方式指導，予硝苯地平控釋片30 mg 1次/d控制血壓，血壓波動于168～182/116～134 mm Hg。行高血壓基因檢測，發現患者攜帶賴氨酸缺乏蛋白激酶1（WNK1）基因c.3029G＞A（p.Gly1010Glu）雜合異位點；見圖2、表1。初步考慮為Gordon綜合征，診斷性使用氫氯噻嗪25 mg 1次/d治療。

圖2 高血壓基因結果

a:先證者基因圖譜；b：先證者父親基因圖譜；c：先證者母親基因圖譜

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表1 基因檢測結果

表選項

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患者使用氫氯噻嗪25 mg，1次/d，血壓較前明顯降低，波動于110～130/70～90 mm Hg。1年后門診復查24 h動態血壓：24 h平均血壓118/79 mm Hg，白晝平均血壓119/79 mm Hg，夜晚平均血壓115/79 mm Hg；見圖3。血鉀3.98 mmol/L，血氯101.90 mmol/L，血肌酐49 μmol/L，尿素3.90 mmol/L，估算腎小球濾過率133.23 mL/（min·1.73m²），尿蛋白定性（?）。后患者在家自行監測血壓，1個月后門診復診，因季節變換，血壓波動于110～140/90～100 mm Hg，調整藥物為厄貝沙坦氫氯噻嗪片1片，1次/d。規律隨訪患者，血壓波動于108～130/70～90 mm Hg，繼續予以厄貝沙坦氫氯噻嗪片1片，1次/d治療及生活方式管理。

圖3 用藥后動態血壓監測

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本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批，批準號：2020年審（261）號。

討論 目前青年高血壓逐漸增多^[1]，發病率已經達到 0%^[2]，但知曉率、治療率和控制率遠低于中老年高血壓^[3]。高血壓中繼發性高血壓約占5%～15%^[4]。單基因遺傳性高血壓是指由1個基因突變引起的高血壓，常符合孟德爾遺傳規律^[5]。單基因遺傳性高血壓亦屬于繼發性高血壓，由于認識不足、基因檢測缺乏等限制，常被忽視，但其患病率并不低^[6]，全國2000萬～3500萬高血壓患者可能是單基因高血壓^[7]。現已明確的單基因致病型高血壓有17種^[8]，是臨床診治的難點。

Gordon綜合征為單基因遺傳性高血壓之一，典型的臨床特征是高血壓和高鉀血癥，目前發現其發病機制與WNK1、WNK4，克爾希樣蛋白3（KLHL3）和泛素連接酶3（CUL3）基因相關^[9]。本例患者為青年女性，血壓達210/150 mm Hg以上，排除常見繼發性高血壓可能，進一步完善高血壓基因檢測，發現患者攜帶WNK1基因c.3029G＞A（p.Gly1010Glu）雜合異位點。嚴格遵循知情同意原則，對患者父母進行高血壓基因家系驗證：患者攜帶的WNK1基因c.3029G＞A（p.Gly1010Glu）遺傳自健康正常母親（圖2），反復詢問患者家族史，否認直系親屬高血壓病史（圖4）。該基因突變與Gordon綜合征相關，初步考慮為Gordon綜合征。

圖4 Gordon綜合征患者家系圖

注：黑色填充示意Gordon相關基因攜帶者；斜線示意死亡；箭頭示意先證者；正方形代表男性，圓形代表女性

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Gordon綜合征報道少，迄今為止世界范圍內僅報道Gordon綜合征約180余例^[10]，臨床表現異質性大，診斷難度高。本文報道的WNK1基因新突變位點（c.3029G＞A（p.Gly1010Glu）致Gordon綜合征病例既往未見報道。該病例表現為高血壓，合并低鉀血癥、血漿腎素活性及醛固酮升高，與既往報道Gordon綜合征病例表現不同，具有獨特性。為比較本例發現的WNK1基因新突變位點與既往報道過的基因突變位點所致臨床表現的異同，對Gordon綜合征相關知識進行文獻復習。Gordon綜合征的致病突變于2001年被第1次鑒定^[11]，以Pseudohypoaldosteronism type Ⅱ、Familial hyperkalemia、Gordon syndrome、Gordon綜合征、假性醛固酮減少癥2型、家族性高血鉀性高血壓為關鍵詞，檢索PubMed、知網和萬方數據庫。納入2001年1月—2021年7月在中英文文獻中公開報道過的經基因檢測確診的Gordon綜合征文獻15篇^[12-26]，發現突變基因20種，案例41例。其中高血壓27例（65.9%）、高鉀血癥33例（80.5%）、低醛固酮血癥6例（14.6%）、低腎素9例（22.0%）、代謝性酸中毒20例（48.8%）、相同遺傳基因12例（29.3%）、高血壓家族史18例（43.9%），證實了Gordon綜合征與WNK1、WNK4、KLHL3和CUL3基因相關，典型臨床特征是高血壓和高鉀血癥。

回顧既往報道的41例攜帶Gordon綜合征基因患者，其中高血壓合并高鉀血癥23例（56.1%），大多數案例與Gordon綜合征典型癥狀相符，但仍有少部分表現獨特，僅憑臨床特征難以確診，體現了基因檢測的重要性。本例患者表現為高血壓合并低鉀血癥、血漿腎素活性及醛固酮升高，無高血壓家族史，基因僅來自于突變位點相同的健康母親。與既往報道的Gordon綜合征相比，本例患者致病基因在既往文獻中從未公開報道，且臨床表現與既往案例不同，具有獨特性，故分享病例，旨在臨床醫生共同學習探討，為Gordon綜合征更多的基因突變位點及臨床表現提供依據。

Gordon綜合征發病的核心機制是WNK1或WNK4基因缺陷，導致NaCl協同轉運蛋白過度激活^[11]，腎的NaCl重吸收增加，進而顯著升高血壓^[27]。由于遠端腎單位的NaCl轉運蛋白對噻嗪類利尿劑敏感，因此噻嗪類利尿劑是Gordon綜合征患者控制血壓的首選藥物^[28]。本案例給予患者氫氯噻嗪類藥物，聯合低鈉飲食及運動干預，血壓控制效果顯著，明確診斷Gordon綜合征。考慮長期服用噻嗪類利尿劑對腎功能的影響，每3個月監測患者血尿電解質及腎功能^[10]。此外，該患者自行規律測量血壓和隨診，整體依從性較高。

綜上所述，本研究發現了WNK1基因的一個新突變位點（c.3029G＞A（p.Gly1010Glu），拓寬了Gordon綜合征基因譜；Gordon綜合征臨床表現異質性大，可表現為高血壓和低鉀血癥，本研究為其不同的臨床表現提供了依據。基因檢查目前已成為臨床診斷重要的助力，因此我們在臨床工作中應提高對單基因疾病的認識，面對難治性青年高血壓患者，排除常見高血壓繼發因素后，應當進行單基因高血壓疾病的致病基因篩查，協助臨床診斷及干預治療。

利益沖突：無。

作者貢獻：陳欣收集資料，撰寫文章；陳欣、方湘、賈禹整理與分析數據，設計論文；廖曉陽審閱與修改論文。

臨床資料　患者，女，21歲，因“發現血壓升高8個月”于我院就診。8個月前因體檢發現血壓升高（血壓值不詳），在家監測血壓最高為215/155 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），不伴頭昏、頭痛、視物模糊、心慌、胸痛、腰痛、血尿、夜尿增多、乏力、四肢麻木、打鼾等，平素不規律監測血壓（血壓值不詳）。后于我院門診就診，監測血壓波動于205～215/146～155 mmHg，否認高血壓家族史。查體：心率126次/min，血壓215/151 mm Hg，身高163 cm，體重51 kg，體重指數（body mass index，BMI）19.20 kg/m²。心前區無隆起或凹陷，心尖搏動點位于左側第5肋間鎖骨中線內約1.00 cm，心界不大，心律齊，未聞及心音分裂及額外心音，各瓣膜區未聞及雜音，未聞及血管雜音，雙下肢無水腫。

入院后完善輔助檢查，血鉀2.79 mmol/L，血氯95.30 mmol/L，血肌酐61 μmol/L，估算腎小球濾過率125.72 mL/（min·1.73m²）；24 h尿電解質：鉀33.97 mmol/24h（參考值40～80 mmol/24h）；小便常規：尿蛋白定性1+，尿白蛋白/肌酐25.30 mg/g；血漿腎素活性（立位）＞12 ng/（mL·h）［參考值0.93～6.56 ng/（mL·h）］，血管緊張素Ⅱ（立位） 798.87 ng/L（參考值55.30～115.30 ng/L），醛固酮（立位）46.12 ng/dL（參考值9.80～27.50 ng/dL，1 ng/dL=27.70 pmol/L），血去甲腎上腺素872 ng/L（參考值174.00～357.00 ng/L），腎上腺素70 ng/L（參考值60.00～104.00 ng/L），促腎上腺皮質激素15.87 ng/L，血皮質醇（8點）484 nmol/L；超聲心動圖、腎及腎動脈彩色超聲、頸動脈彩色超聲、腎及腎上腺磁共振增強掃描未見異常。動態血壓：24 h平均血壓180/130 mm Hg，白晝平均血壓187/137 mm Hg，夜晚平均血壓166/117 mm Hg；見圖1。

圖1 用藥前動態血壓和心率監測

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排除嗜鉻細胞瘤、腎動脈狹窄、原發性醛固酮增多癥等常見繼發性高血壓可能。給予生活方式指導，予硝苯地平控釋片30 mg 1次/d控制血壓，血壓波動于168～182/116～134 mm Hg。行高血壓基因檢測，發現患者攜帶賴氨酸缺乏蛋白激酶1（WNK1）基因c.3029G＞A（p.Gly1010Glu）雜合異位點；見圖2、表1。初步考慮為Gordon綜合征，診斷性使用氫氯噻嗪25 mg 1次/d治療。

圖2 高血壓基因結果

a:先證者基因圖譜；b：先證者父親基因圖譜；c：先證者母親基因圖譜

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表1 基因檢測結果

表選項

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患者使用氫氯噻嗪25 mg，1次/d，血壓較前明顯降低，波動于110～130/70～90 mm Hg。1年后門診復查24 h動態血壓：24 h平均血壓118/79 mm Hg，白晝平均血壓119/79 mm Hg，夜晚平均血壓115/79 mm Hg；見圖3。血鉀3.98 mmol/L，血氯101.90 mmol/L，血肌酐49 μmol/L，尿素3.90 mmol/L，估算腎小球濾過率133.23 mL/（min·1.73m²），尿蛋白定性（?）。后患者在家自行監測血壓，1個月后門診復診，因季節變換，血壓波動于110～140/90～100 mm Hg，調整藥物為厄貝沙坦氫氯噻嗪片1片，1次/d。規律隨訪患者，血壓波動于108～130/70～90 mm Hg，繼續予以厄貝沙坦氫氯噻嗪片1片，1次/d治療及生活方式管理。

圖3 用藥后動態血壓監測

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本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批，批準號：2020年審（261）號。

討論 目前青年高血壓逐漸增多^[1]，發病率已經達到 0%^[2]，但知曉率、治療率和控制率遠低于中老年高血壓^[3]。高血壓中繼發性高血壓約占5%～15%^[4]。單基因遺傳性高血壓是指由1個基因突變引起的高血壓，常符合孟德爾遺傳規律^[5]。單基因遺傳性高血壓亦屬于繼發性高血壓，由于認識不足、基因檢測缺乏等限制，常被忽視，但其患病率并不低^[6]，全國2000萬～3500萬高血壓患者可能是單基因高血壓^[7]。現已明確的單基因致病型高血壓有17種^[8]，是臨床診治的難點。

Gordon綜合征為單基因遺傳性高血壓之一，典型的臨床特征是高血壓和高鉀血癥，目前發現其發病機制與WNK1、WNK4，克爾希樣蛋白3（KLHL3）和泛素連接酶3（CUL3）基因相關^[9]。本例患者為青年女性，血壓達210/150 mm Hg以上，排除常見繼發性高血壓可能，進一步完善高血壓基因檢測，發現患者攜帶WNK1基因c.3029G＞A（p.Gly1010Glu）雜合異位點。嚴格遵循知情同意原則，對患者父母進行高血壓基因家系驗證：患者攜帶的WNK1基因c.3029G＞A（p.Gly1010Glu）遺傳自健康正常母親（圖2），反復詢問患者家族史，否認直系親屬高血壓病史（圖4）。該基因突變與Gordon綜合征相關，初步考慮為Gordon綜合征。

圖4 Gordon綜合征患者家系圖

注：黑色填充示意Gordon相關基因攜帶者；斜線示意死亡；箭頭示意先證者；正方形代表男性，圓形代表女性

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Gordon綜合征報道少，迄今為止世界范圍內僅報道Gordon綜合征約180余例^[10]，臨床表現異質性大，診斷難度高。本文報道的WNK1基因新突變位點（c.3029G＞A（p.Gly1010Glu）致Gordon綜合征病例既往未見報道。該病例表現為高血壓，合并低鉀血癥、血漿腎素活性及醛固酮升高，與既往報道Gordon綜合征病例表現不同，具有獨特性。為比較本例發現的WNK1基因新突變位點與既往報道過的基因突變位點所致臨床表現的異同，對Gordon綜合征相關知識進行文獻復習。Gordon綜合征的致病突變于2001年被第1次鑒定^[11]，以Pseudohypoaldosteronism type Ⅱ、Familial hyperkalemia、Gordon syndrome、Gordon綜合征、假性醛固酮減少癥2型、家族性高血鉀性高血壓為關鍵詞，檢索PubMed、知網和萬方數據庫。納入2001年1月—2021年7月在中英文文獻中公開報道過的經基因檢測確診的Gordon綜合征文獻15篇^[12-26]，發現突變基因20種，案例41例。其中高血壓27例（65.9%）、高鉀血癥33例（80.5%）、低醛固酮血癥6例（14.6%）、低腎素9例（22.0%）、代謝性酸中毒20例（48.8%）、相同遺傳基因12例（29.3%）、高血壓家族史18例（43.9%），證實了Gordon綜合征與WNK1、WNK4、KLHL3和CUL3基因相關，典型臨床特征是高血壓和高鉀血癥。

回顧既往報道的41例攜帶Gordon綜合征基因患者，其中高血壓合并高鉀血癥23例（56.1%），大多數案例與Gordon綜合征典型癥狀相符，但仍有少部分表現獨特，僅憑臨床特征難以確診，體現了基因檢測的重要性。本例患者表現為高血壓合并低鉀血癥、血漿腎素活性及醛固酮升高，無高血壓家族史，基因僅來自于突變位點相同的健康母親。與既往報道的Gordon綜合征相比，本例患者致病基因在既往文獻中從未公開報道，且臨床表現與既往案例不同，具有獨特性，故分享病例，旨在臨床醫生共同學習探討，為Gordon綜合征更多的基因突變位點及臨床表現提供依據。

Gordon綜合征發病的核心機制是WNK1或WNK4基因缺陷，導致NaCl協同轉運蛋白過度激活^[11]，腎的NaCl重吸收增加，進而顯著升高血壓^[27]。由于遠端腎單位的NaCl轉運蛋白對噻嗪類利尿劑敏感，因此噻嗪類利尿劑是Gordon綜合征患者控制血壓的首選藥物^[28]。本案例給予患者氫氯噻嗪類藥物，聯合低鈉飲食及運動干預，血壓控制效果顯著，明確診斷Gordon綜合征。考慮長期服用噻嗪類利尿劑對腎功能的影響，每3個月監測患者血尿電解質及腎功能^[10]。此外，該患者自行規律測量血壓和隨診，整體依從性較高。

綜上所述，本研究發現了WNK1基因的一個新突變位點（c.3029G＞A（p.Gly1010Glu），拓寬了Gordon綜合征基因譜；Gordon綜合征臨床表現異質性大，可表現為高血壓和低鉀血癥，本研究為其不同的臨床表現提供了依據。基因檢查目前已成為臨床診斷重要的助力，因此我們在臨床工作中應提高對單基因疾病的認識，面對難治性青年高血壓患者，排除常見高血壓繼發因素后，應當進行單基因高血壓疾病的致病基因篩查，協助臨床診斷及干預治療。

利益沖突：無。

作者貢獻：陳欣收集資料，撰寫文章；陳欣、方湘、賈禹整理與分析數據，設計論文；廖曉陽審閱與修改論文。