主動脈瘤和/或夾層是威脅人類生命健康的危重癥心血管疾病，臨床上尚無藥物能有效預防疾病進展。主動脈壁細胞和非細胞成分失衡導致主動脈結構性或功能性退變是疾病發生的先決條件。細胞外基質（extracellular matrix，ECM）作為主動脈壁的重要非細胞成分，在維持主動脈結構和功能以及主動脈穩態中發揮關鍵作用。ECM中的彈性蛋白和膠原蛋白合成障礙、彈性纖維和膠原纖維交聯不足、ECM蛋白水解酶/內源性抑制劑比率失調等所致ECM蛋白過度降解均會導致主動脈病理性重塑，引起主動脈瘤和/或夾層的發生。了解ECM蛋白及其代謝機制能夠為主動脈瘤和/或夾層的預防和治療提供更多思路。因此，本綜述重點闡述一些與該疾病相關的重要ECM蛋白的作用和機制，以及蛋白水解酶/抑制劑對ECM代謝的調控作用。
主動脈瘤和/或夾層起病隱匿、死亡率高，已成為嚴重威脅人類生命健康的危重癥心血管疾病。主動脈瘤是指主動脈結構破壞、管壁變薄，局部管腔增大50%以上[1]。主動脈夾層則是各種原因導致主動脈內膜和中膜撕裂（包括主動脈瘤持續進展），血液經撕裂口進入中膜后引起中膜發生剝離，主動脈被分隔為真腔和假腔。隨著血液持續流入，夾層病變從最初撕裂口或出血部位順行和逆行延伸，累及分支血管引起相應并發癥[2]。主動脈夾層發病率相對較低，約每年3/10萬~6/10萬人[3]，但疾病進展迅速，易導致器官供血、供氧不足發生循環休克，急性期死亡率極高。臨床上尚無藥物可有效預防主動脈瘤和/或夾層發生，了解其發病機制有助于疾病預防和治療。
主動脈瘤和/或夾層發病機制復雜，涉及多個生物學機制和風險因素的多階段過程，是主動脈壁退行性改變和異常血液動力學的相互作用結果。主動脈壁細胞和非細胞成分失衡導致主動脈結構性或功能性退變是疾病發生的先決條件[4]。細胞外基質（extracellular matrix，ECM）是主動脈壁的非細胞成分，占主動脈壁結構的一半以上，主要包括彈性蛋白、膠原蛋白、蛋白聚糖、糖蛋白和各種細胞因子等。ECM蛋白彼此交匯形成復雜三維大分子網絡，是主動脈的結構骨架。ECM蛋白結構、功能破壞或代謝失衡都會導致主動脈病理性重塑，引起主動脈擴張、主動脈瘤甚至夾層發生[5]。大多數主動脈疾病中都發現彈性蛋白降解或彈性纖維斷裂，在人主動脈夾層組織中還發現蛋白聚糖異常堆積，形成黏液樣ECM聚集等，因此，ECM穩態對于維持主動脈結構-功能關系至關重要。本綜述重點闡述與主動脈瘤和/或夾層相關的一些重要ECM蛋白的作用，以及蛋白水解酶/抑制劑對ECM代謝的調控作用，有助于深入了解此類疾病的發病機制，為探索有效治療靶點、預防或延緩疾病進展提供指導。
1 主動脈結構
主動脈的內膜、中膜和外膜三層膜結構由高度動態細胞群和ECM蛋白構成。內膜由單層內皮細胞錨定在基底膜上，為血液流動提供平滑管腔面。中膜由同心彈性薄片層和平滑肌細胞組成，多種ECM蛋白填充其中，決定主動脈擴張和收縮功能，維持主動脈順應性。外膜富含成纖維細胞、纖維細胞、膠原蛋白和彈性纖維，疏松的結締組織中還包含神經、淋巴管和滋養血管，為主動脈提供額外的支撐強度[6]。中膜與內膜、外膜之間還分別以內彈性層、外彈性層相隔。
2 主動脈中細胞外基質蛋白及其功能
ECM是主動脈壁的重要組成部分，占主動脈壁結構的一半以上，在3層膜結構中廣泛特異性分布。基底膜是一層由粘連蛋白、IV型膠原蛋白、纖維連接蛋白和蛋白聚糖等構成的特異性ECM網狀結構。中膜ECM蛋白包括彈性蛋白、膠原蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖和各種糖蛋白等。外膜富含膠原蛋白、硫酸軟骨素和硫酸皮膚素蛋白聚糖、纖維連接蛋白等[6-7]。一些重要的ECM蛋白如彈性蛋白、膠原蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖等已經明確在主動脈結構-功能中起重要作用，見圖1a。
圖1
圖題
彈性蛋白和膠原蛋白是決定主動脈壁彈性和強度的主要ECM蛋白。平滑肌細胞在血流應力或主動脈壁壓力下合成單體形式的原彈性蛋白，經自聚集和交聯作用后形成成熟彈性蛋白，并在彈性微纖維上組成彈性纖維。彈性蛋白是彈性纖維的最大成分，約占彈性纖維的90%[7-8]。主動脈中膜彈性纖維含量最豐富，與周圍平滑肌細胞及膠原纖維結合共同形成彈性蛋白-收縮單元，是決定主動脈壁彈性功能的主要結構，使主動脈具有擴張和回彈能力，對維持全身器官血液灌注至關重要[9]。主動脈的膠原蛋白主要為I型和III型膠原蛋白，占總膠原的80%～90%，其余為IV、V、VI和VII型非纖維膠原[10]。I型和III型膠原蛋白主要由平滑肌細胞和成纖維細胞分泌，在細胞外聚合、交聯形成膠原纖維，并與彈性纖維共價結合，有助于增加主動脈壁的彈性功能，決定主動脈硬度和擴張強度，避免主動脈過度擴張[6]。賴氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX）通過催化賴氨酸殘基的氧化脫氨基作用在膠原蛋白和彈性蛋白形成纖維過程中以及膠原纖維和彈性纖維共價交聯作用中均發揮重要作用[8, 11]。
蛋白聚糖和糖蛋白是主動脈壁中的非纖維ECM蛋白，填充細胞及纖維ECM以外的空間。蛋白聚糖是糖胺聚糖與核心蛋白共價結合形成的大分子，與彈性蛋白、膠原蛋白交聯，有助于維持彈性纖維和膠原纖維形成，還與其他ECM蛋白、細胞、生長因子、細胞因子等結合發揮重要生物學功能[12]。正常主動脈中，糖胺聚糖/蛋白聚糖含量僅2%～5%，因此受關注較少，然而隨著越來越多研究表明，他們在主動脈壁的力學和生物學功能中也發揮重要作用。糖胺聚糖包括透明質酸、硫酸軟骨素、硫酸肝素、硫酸角質素和硫酸皮膚素。糖胺聚糖攜帶大量負電荷，可以將水螯合到中膜，以維持彈性纖維內部張力，并且其負電荷屏障作用可防止有害物質通過，在主動脈滲透中起保護作用[13]。主動脈中的蛋白聚糖主要分為大型蛋白聚糖和富含亮氨酸的小蛋白聚糖，可聚蛋白聚糖（aggrecan，ACAN）和多能蛋白聚糖（versican，VCAN）屬于重要的大型蛋白聚糖[14]。大分子蛋白聚糖還與透明質酸結合形成大蛋白聚糖多聚體，具有可回彈結構以抵抗主動脈壁壓力，與彈性纖維和膠原纖維共同抵抗血流沖擊，避免血管變形[12]。
ECM是一個高度活躍和動態改變的結構網絡，在ECM代謝過程中，新的蛋白不斷合成以替代降解的蛋白，不同的ECM蛋白之間還相互調節，維持生理或病理條件下的ECM重塑[7, 10]。ECM還通過與細胞黏附分子、調節因子、生長因子以及轉導細胞中分子信號等作用共同調控細胞增殖、遷移、分化及多種生物學反應[6]。ECM代謝過程中，蛋白合成障礙或由于蛋白水解酶和抑制劑異常導致的蛋白降解失衡均會破壞ECM穩態，使主動脈發生病理性重塑，引起主動脈瘤和/或夾層的發生[5]；見圖1b。
3 AAD相關的細胞外基質異常
3.1 彈性蛋白和彈性纖維
研究發現，大多數遺傳性和散發性主動脈疾病都與彈性蛋白或彈性纖維缺陷導致的主動脈力學改變相關，包括彈性蛋白和彈性纖維合成障、彈性蛋白降解、彈性纖維斷裂和退化等。彈性蛋白由ELN基因編碼，人ELN突變導致瓣膜上主動脈狹窄、瓣膜上主動脈瘤和主動脈根部擴張[15-16]。彈性蛋白在微纖維上聚集、組裝形成成熟和功能穩定的彈性纖維。微纖維主要含原纖維蛋白-1（FBN1基因編碼）和原纖維蛋白-2（FBN2基因編碼）[8]。人FBN1顯性負效應或單倍體劑量不足阻礙彈性纖維合成，導致馬方綜合征，表現為升主動脈擴張、主動脈夾層[17]。人FBN2突變也破壞彈性纖維合成，影響主動脈發育，患者易發生主動脈根部擴張[18]。原纖維蛋白-1缺失（Fbn1?/?)小鼠由于彈性纖維斷裂和主動脈瘤破裂在圍生期死亡；Fbn1?/?和Fbn2?/?雙基因敲除小鼠則由于彈性纖維形成不良、表型惡化在胚胎期即死亡[19]。原纖維蛋白-4（EFEMP2編碼）和原纖維蛋白-5（FBLN5編碼）也是彈性纖維形成的關鍵纖維蛋白[8]。在一例EFEMP2突變新生兒中，由于彈性纖維異常導致主動脈瘤和全身血管疾病，患兒出生后死亡[20]。人胸主動脈瘤組織中發現FBLN5的mRNA和蛋白表達均下降[21]。Fbn5?/?小鼠全身彈性纖維發育缺陷，導致主動脈扭曲和順應性下降[22]。Fbn4?/?小鼠則發生升主動脈瘤、主動脈破裂及圍產期死亡[23]。
彈性蛋白降解是主動脈瘤最重要的特征之一。ELISA檢測顯示，在主動脈瘤患者血清中，彈性蛋白降解產物彈性蛋白肽的含量明顯高于正常對照組[7]。人主動脈瘤組織中，彈性蛋白含量以及彈性蛋白交聯作用明顯下降[24]。在主動脈彈性酶灌注誘導腹主動脈瘤形成大鼠模型中，利用腺病毒技術介導平滑肌細胞彈性蛋白表達增加后，大鼠主動脈彈性纖維重建，有效阻止或逆轉主動脈瘤擴張[25]。在大鼠腹主動脈瘤模型中，使用新型彈性蛋白穩定劑可以減少彈性蛋白的降解和退化，抑制腹主動脈瘤的發生、發展[26]。以上研究均表明：增加彈性蛋白合成或預防彈性蛋白降解可以有效緩解主動脈瘤進展。
3.2 膠原蛋白和膠原纖維
膠原基因突變導致膠原含量減少直接或間接影響主動脈結構和功能。人類I型膠原蛋白基因（COL1A1或COL1A2）突變導致伴主動脈擴張、夾層和破裂的成骨發育不良[27]。人類中III型前膠原蛋白基因（COL3A1）突變使α前膠原蛋白鏈結構或合成異常，導致膠原蛋白合成障礙，即血管型Ehlers-Danlos綜合征，患者易發生主動脈瘤和夾層[28]。人IV型膠原蛋白基因（COL4A1或COL4A5）突變則影響主動脈基底膜結構，導致主動脈瘤和夾層[29, 30]。人V型膠原蛋白基因（COL15A1和COL15A2）突變也引起胸主動脈瘤形成[31]。I型膠原α1鏈基因（Col1α1）突變小鼠中，由于膠原蛋白含量逐漸減少導致年齡依賴性主動脈夾層和破裂事件發生[32]。III型膠原α1鏈基因（Col3α1）單倍體劑量不足小鼠易發生主動脈瘤和夾層，其病理學特點與血管型Ehlers-Danlos綜合征相似[33]。人LOX突變或單倍體劑量不足導致主動脈壁彈性蛋白和膠原蛋白交聯缺陷，引起胸主動脈瘤和急性主動脈夾層發生[34-35]。將人類中發現的LOX p.M298R突變引入小鼠基因組同源位置Lox p.M292R后，對應的Lox雜合突變（Lox+/?）小鼠中主動脈管壁彈性纖維破壞和主動脈長度增加，Lox純合突變（Lox?/?）小鼠則由于主動脈瘤和破裂事件導致圍產期死亡[35]。
膠原蛋白異常積聚和交聯失衡均與主動脈瘤和主動脈夾層發生相關。在主動脈瘤和馬方綜合征動脈瘤患者中，主動脈壁膠原纖維結構改變，正常網狀結構丟失，導致主動脈壁抗張強度下降[7]。目前對于主動脈瘤中膠原蛋白含量的相關研究結果存在差異：有研究發現腹主動脈瘤患者血漿中IV型膠原蛋白和XVIII型膠原蛋白水平明顯高于對照組[7]。Carmo等[24]學者在人腹主動脈瘤組織中發現膠原蛋白合成標志物4-羥基脯氨酸和5-羥基脯氨酸水平降低，但交聯作用標志物吡啶啉和脫氧吡啶啉明顯增加，表明主動脈瘤中新膠原蛋白合成減少，而舊膠原蛋白發生積聚且交聯作用增強。通過對腹主動脈瘤和主動脈夾層病變組織的天狼星紅染色結果也提示組織中的膠原蛋白水平遠低于對照組[7]。以上研究表明：膠原蛋白合成和降解異常、膠原纖維結構破壞以及膠原過度積聚和交聯失衡等均導致主動脈瘤和/或主動脈夾層。
3.3 蛋白聚糖和糖胺聚糖
主動脈中，糖胺聚糖和蛋白聚糖的結構、數量或分布發生變化都可以影響主動脈壁結構和功能，導致主動脈退化。現有研究[13]證實糖胺聚糖和蛋白聚糖在主動脈瘤和主動脈夾層中的變化差異明顯：糖胺聚糖和蛋白聚糖在主動脈夾層中發生積聚而在主動脈瘤中減少。
人主動脈夾層破裂組織中，糖胺聚糖在彈性蛋白和膠原纖維碎裂周圍匯聚。糖胺聚糖各亞型中，硫酸軟骨素和硫酸肝素在整個主動脈中廣泛增加，而透明質酸和硫酸皮膚素在夾層部位顯著增加，且與膠原蛋白和彈性蛋白增加相關[12]。目前“糖胺聚糖池”學說被認為是其導致主動脈夾層的發病機制：主動脈局部組織內糖胺聚糖過度積聚形成糖胺聚糖池，使局部主動脈壁膨脹壓力增加并通過彈力板層單位傳播，破壞彈性纖維、平滑肌細胞和膠原纖維之間的連接，破壞中膜結構，引發夾層事件[12]。透明質酸具有較強的保留水分子能力，被認為是糖胺聚糖池的重要成分，透明質酸異常積聚可以極大促進主動脈局部膨脹壓力產生。實時定量PCR檢測顯示，人主動脈夾層組織中蛋白聚糖，主要是ACAN和VCAN mRNA水平明顯增加。進一步在小鼠主動脈夾層模型（Fbn1mgR/mgR）中檢測顯示，主動脈組織中Acan和Vcan mRNA水平增加，并且發現ACAN和VCAN蛋白的水解酶減少。因此，在病變主動脈中，通過增加蛋白合成和/或減少蛋白降解的雙重作用最終導致ACAN和VCAN蛋白積聚，促進主動脈瘤破裂和主動脈夾層發生[36]。人主動脈夾層組織中還發現，在蛋白聚糖積聚同時主動脈平滑肌細胞丟失，但彈性蛋白降解程度較輕[37]。主動脈中ACAN和VCAN蛋白異常積聚除直接形成聚合物外，還分別與透明質酸聚集，這些大聚合物的異常增多加重管壁膨脹壓力，破壞主動脈結構并產生促炎作用，刺激細胞因子釋放，促進破裂和夾層事件的發生[12]。目前，ACAN蛋白已作為新型生物標記物，其血漿濃度可預測急性A型主動脈夾層的發生[38]。
然而，在人動脈瘤組織中卻發現糖胺聚糖含量總體減少約60%，包括硫酸肝素、透明質酸、硫酸軟骨素和硫酸皮膚素均減少，同時組織中平滑肌細胞及彈性蛋白含量降低，彈性蛋白降解、碎裂。多項研究還發現人主動脈瘤中VCAN mRNA水平下降，VCAN和ACAN蛋白減少，VCAN蛋白降解、碎裂以及結構改變[13]。以上均表明糖胺聚糖和蛋白聚糖在主動脈瘤和主動脈夾層中含量變化差異明顯，并且可能以不同機制影響主動脈。Mattson等[39]學者認為，糖胺聚糖減少會降低主動脈彈性，破壞主動脈功能。Ghadie等[13]學者在實驗中證實，將胸主動脈中的糖胺聚糖去除后，發現彈性蛋白和膠原蛋白交聯作用減弱，彈性纖維、膠原纖維結構改變，主動脈順應性和抗張性下降，最終導致主動脈壁血流應力加重。在AngII誘導的小鼠主動脈瘤和夾層模型中也發現，主動脈早期損傷及重塑過程中，新膠原蛋白合成并與糖胺聚糖沉積共定位，因此提出糖胺聚糖沉積可能是阻止主動脈夾層發生的重要保護機制[40]。
盡管不同研究中糖胺聚糖和蛋白聚糖變化差異明顯，且糖胺聚糖和蛋白聚糖綜合調節作用尚不明確，但糖胺聚糖和蛋白聚糖生成和降解失衡參與主動脈瘤和/或夾層已被證實：糖胺聚糖和蛋白聚糖的過度降解不僅破壞正常蛋白功能，還促進炎癥反應；相反，糖胺聚糖和蛋白聚糖降解不足則導致蛋白異常積聚。因此，糖胺聚糖和蛋白聚糖的精確控制對主動脈結構和功能穩定非常重要，需進一步研究糖胺聚糖和蛋白聚糖生成、降解的代謝調節機制。
4 AAD相關的細胞外基質蛋白水解酶及抑制劑
ECM蛋白代謝過程中，蛋白水解酶及其抑制劑的異常均會導致ECM蛋白降解失衡，導致動脈瘤和/或夾層的發生。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、去整合素和金屬蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase，ADAM）和含I型血小板結合蛋白基序的去整合素金屬蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS）均是參與ECM蛋白切割、降解的水解酶，而金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP）又通過抑制蛋白水解酶以防止ECM蛋白過度降解，維持ECM代謝平衡[5]。
4.1 基質金屬蛋白酶
主動脈中MMPs是一組鋅和鈣依賴性內肽酶，主要來源于巨噬細胞、單核細胞和內側平滑肌細胞。既往研究認為，MMPs主要參與膠原蛋白、彈性蛋白以及蛋白聚糖等ECM蛋白的降解，然而現有研究發現MMPs還參與ECM蛋白的合成，在ECM代謝過程中作用機制復雜。目前，MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9和MMP-12均已證實與主動脈瘤密切相關。
MMP-2和MMP-9是ECM降解過程中最重要的兩種MMP，且存在協同作用，共同參與膠原蛋白和彈性蛋白的降解，是主動脈瘤和/或夾層形成和發展的關鍵因素。Longo等[41]學者在動物實驗中證實，Mmp2?/?小鼠和Mmp9?/?小鼠均減少CaCl2誘導的主動脈瘤事件發生。MMP-2在正常腹主動脈中不表達，僅在腹主動脈瘤組織中升高[42]。在人輕、中度腹主動脈瘤組織中MMP-2表達高于重度和破裂主動脈瘤組織[43]，因此MMP-2被認為與腹主動脈瘤形成和早期擴張密切相關。然而，Shen等[44]學者發現MMP-2不僅促進ECM蛋白降解，還促進ECM 蛋白合成的雙重相反機制：CaCl2誘導的主動脈瘤模型中，Mmp2?/?小鼠通過抑制ECM蛋白的降解有效阻止胸主動脈瘤發生；而Ang II誘導模型中，Mmp2?/?小鼠主動脈中雖ECM蛋白降解減少，但彈性蛋白和膠原蛋白合成障礙，胸主動脈發生病理重塑，導致胸主動脈瘤事件增加。
病理條件刺激下，主動脈壁平滑肌細胞和巨噬細胞產生MMP-9。炎癥刺激時，主動脈壁MMP-9過度表達，彈性蛋白降解，主動脈瘤發生；若MMP-9持續增加，白細胞趨化浸潤病變組織，彈性蛋白降解加重導致主動脈瘤破裂[42]。與未破裂主動脈瘤相比，破裂組患者血漿中MMP-1和MMP-9蛋白水平明顯升高[45]。還有研究[46]發現，主動脈瘤患者血漿中MMP-9水平與動脈瘤大小和擴張程度相關，并且在直徑超過5厘米的主動脈瘤中升高，均提示MMP-9可能在主動脈瘤病理學后期階段發揮作用，與主動脈瘤持續擴張以及破裂事件的發生密切相關[46]。此外，在經動脈修復術后的主動脈夾層患者血漿中，MMP-9水平大幅下降，因此MMP-9也可作為主動脈瘤診斷和術后療效評估的重要指標[43]。MMP-2和MMP-9的協同作用機制包括MMP-2作為主要的膠原酶，首先將膠原蛋白的3條鏈結構降解為單鏈，隨后單鏈被MMP-9降解，共同促進彈性蛋白的降解和釋放[41]。
在人主動脈瘤組織中還發現MMP-3、MMP-8和MMP-12升高。MMP-3可以降解II型、IV型和IX型膠原蛋白，同時激活其他MMPs （如MMP-1、MMP-7和MMP-9）并增強彈性蛋白的降解[42]。MMP-8通過降解膠原蛋白，參與動脈擴張和動脈瘤形成[47]。MMP-12可以降解彈性蛋白，在主動脈瘤持續擴張以及巨噬細胞遷移中發揮作用[42]。動物實驗證實：與Apoe?/?小鼠相比，Apoe?/?及Mmp3?/?基因雙敲除小鼠盡管動脈粥樣硬化斑塊持續存在，但主動脈瘤形成減少[48]。Mmp12?/?小鼠也減少CaCl2誘導的腹主動脈瘤發生[49]。
4.2 ADAM和ADAMTS
ADAM和ADAMTS是鋅依賴性內肽酶，也通過參與蛋白聚糖的降解，影響主動脈結構，與主動脈瘤和/或夾層相關。
人主動脈瘤組織和血漿中ADAMTS1、ADAMTS4蛋白表達增加[12]。實驗證實，Adamts1單倍體劑量不足小鼠（Adamts1+/?）可以增加Ang II誘導的主動脈瘤破裂和夾層事件發生，而Adamts1?/?小鼠則通過抑制炎癥因子和巨噬細胞遷移減少主動脈瘤和夾層事件[50]。Adamts4?/?小鼠通過維持主動脈壁正常彈性蛋白和彈性纖維結構、減少炎性細胞浸潤和凋亡以及減少VCAN蛋白降解等作用，有效減少Ang II誘導的主動脈擴張、主動脈瘤和夾層事件[51]。ADAMTS5是主動脈中ACAN蛋白和VCAN蛋白的關鍵水解酶。人主動脈夾層病變組織中ADAMTS5蛋白表達降低[36]。Adamts5?/?小鼠由于ACAN和VCAN降解減少導致蛋白異常聚集，引起主動脈擴張、主動脈瘤破裂和夾層發生[37, 52]。
ADAM多為膜結合酶，通過去整合蛋白結構域發揮蛋白酶作用和細胞粘附作用，在主動脈瘤中的研究相對較少。人和小鼠主動脈瘤組織中ADAM9、ADAM10、ADAM12和ADAM17蛋白表達升高[50]。腹主動脈瘤患者血漿中ADAM17顯著升高，并且其底物TNFα受體（RI和RII）在破裂組中表達顯著高于未破裂組[53]。平滑肌細胞特異性Adamt17?/?小鼠有效減少主動脈瘤形成[54, 55]，而Adamt15?/?小鼠中則腹主動脈瘤事件增加[56]。在小鼠中抑制ADAM10蛋白水平也有效減少Age II誘導的主動脈瘤形成[57]。
4.3 TIMP
TIMP是MMPs的內源性抑制劑，在主動脈中通過雙途徑作用有效抑制ECM蛋白降解：在蛋白酶生成階段直接結合MMPs前體阻止MMPs生成，以及在MMPs激活階段阻斷MMPs活性[42]。MMPs或TIMP變化都會改變MMPs/TIMP比率，導致ECM蛋白降解失調，引起主動脈瘤和/或夾層的發生[46]。此外，TIMP還通過抑制ADAM和ADAMTS，維持ECM代謝平衡。
除了激活的MMP-1、3和9以及膜型MMP（membrane-type MMP，MT-MMP）外，TIMP-1對大多數MMPs都有良好的抑制作用，并能抑制ADAM-10[45]。小鼠主動脈瘤模型中，Timp1?/?小鼠主動脈直徑增大，主動脈瘤事件加重[58]，而在大鼠動脈瘤模型中，主動脈局部TIMP-1蛋白表達增加則降低MMP-9蛋白水平，減少彈性蛋白的降解，有效阻止動脈瘤和破裂事件發生[59]。TIMP-2可以抑制所有活化MMPs以及ADAM-12活性。然而，有研究發現TIMP-2在對MMP-2的調節中存在雙重作用：在低濃度下，TIMP-2與MT1-MMP1、pre-MMP-2在細胞表面形成三元復合物，介導MMP-2的激活；在較高濃度時，TIMP-2則阻斷MT1-MMP介導的MMP-2激活，并特異性抑制MMP-2活性[60]。Xiong等[60]學者發現Timp2?/?小鼠在CaCl2誘導的主動脈瘤模型中抑制MMP-2表達并阻礙主動脈瘤發生，認為TIMP-2可作為MMP-2激活的輔助因子促進而非抑制ECM降解，最終導致主動脈擴張。在人腹主動脈瘤組織中，MMP-8蛋白升高同時TIMP-1和TIMP-2蛋白水平明顯下降，主動脈中膠原蛋白降解增強，促進主動脈瘤形成[47]。TIMP-3可抑制所有MMPs，也是MMP-9特異性抑制劑，并且抑制較廣泛的ADAM和ADAMTS，如ADAM10、ADAM12、ADAM17、ADAMTS1、ADAMTS2、ADAMTS4和ADAMTS5。TIMP-3已經被證實是ADAMTS2和ADAMTS4的強有效抑制劑，在主動脈中起保護作用[45]。Timp3?/?小鼠在Age II誘導的主動脈瘤模型中，主動脈彈性蛋白和膠原蛋白降解增強，導致主動脈瘤發生[61]。TIMP-4可以抑制多種MMPs，并與TIMP-2競爭性結合MMP-2[42]。TIMP-4的N端結構域，可以抑制ADAM17[62]。在人和小鼠高同型半胱氨酸血癥相關的主動脈瘤組織中TIMP-4表達增加[63]。在小鼠主動脈瘤進展研究中還發現，主動脈瘤直徑在4周達最大，而晚期階段（4～8周）主動脈瘤進展緩慢，此時TIMP-4明顯增加，可能是阻止主動脈瘤持續擴張的重要因素[64]。
5 總結與展望
綜上所述，ECM作為主動脈壁的重要結構和功能成分，在主動脈中獨立或與細胞協同發揮作用，決定主動脈形態和功能。主動脈中彈性蛋白和膠原蛋白合成障礙、彈性纖維和膠原纖維交聯不足、ECM蛋白水解酶/內源性抑制劑比率失調所致ECM過度降解均會破壞主動脈結構和功能，引起動脈瘤和/或夾層的發生。因此，維持ECM蛋白的正常結構和功能，維持ECM代謝平衡有助于預防和緩解疾病的發生、發展。主動脈中ECM蛋白種類多元且代謝機制相當復雜，我們對ECM的了解還不夠全面和深入。今后仍需在主動脈疾病中持續關注其研究進展，并且期望在ECM及其代謝機制研究中探索有效的干預靶點，為預防、緩解主動脈瘤和/或夾層的發生、發展，甚至修復、逆轉主動脈壁的病理重構提供治療策略。
利益沖突：無。
作者貢獻：田婷負責論文設計與文章撰寫；羅帆、趙麗平負責文獻查閱與分析；羅俊一、劉芬負責文稿修改；楊毅寧負責論文設計、評閱與指導。
主動脈瘤和/或夾層起病隱匿、死亡率高，已成為嚴重威脅人類生命健康的危重癥心血管疾病。主動脈瘤是指主動脈結構破壞、管壁變薄，局部管腔增大50%以上[1]。主動脈夾層則是各種原因導致主動脈內膜和中膜撕裂（包括主動脈瘤持續進展），血液經撕裂口進入中膜后引起中膜發生剝離，主動脈被分隔為真腔和假腔。隨著血液持續流入，夾層病變從最初撕裂口或出血部位順行和逆行延伸，累及分支血管引起相應并發癥[2]。主動脈夾層發病率相對較低，約每年3/10萬~6/10萬人[3]，但疾病進展迅速，易導致器官供血、供氧不足發生循環休克，急性期死亡率極高。臨床上尚無藥物可有效預防主動脈瘤和/或夾層發生，了解其發病機制有助于疾病預防和治療。
主動脈瘤和/或夾層發病機制復雜，涉及多個生物學機制和風險因素的多階段過程，是主動脈壁退行性改變和異常血液動力學的相互作用結果。主動脈壁細胞和非細胞成分失衡導致主動脈結構性或功能性退變是疾病發生的先決條件[4]。細胞外基質（extracellular matrix，ECM）是主動脈壁的非細胞成分，占主動脈壁結構的一半以上，主要包括彈性蛋白、膠原蛋白、蛋白聚糖、糖蛋白和各種細胞因子等。ECM蛋白彼此交匯形成復雜三維大分子網絡，是主動脈的結構骨架。ECM蛋白結構、功能破壞或代謝失衡都會導致主動脈病理性重塑，引起主動脈擴張、主動脈瘤甚至夾層發生[5]。大多數主動脈疾病中都發現彈性蛋白降解或彈性纖維斷裂，在人主動脈夾層組織中還發現蛋白聚糖異常堆積，形成黏液樣ECM聚集等，因此，ECM穩態對于維持主動脈結構-功能關系至關重要。本綜述重點闡述與主動脈瘤和/或夾層相關的一些重要ECM蛋白的作用，以及蛋白水解酶/抑制劑對ECM代謝的調控作用，有助于深入了解此類疾病的發病機制，為探索有效治療靶點、預防或延緩疾病進展提供指導。
1 主動脈結構
主動脈的內膜、中膜和外膜三層膜結構由高度動態細胞群和ECM蛋白構成。內膜由單層內皮細胞錨定在基底膜上，為血液流動提供平滑管腔面。中膜由同心彈性薄片層和平滑肌細胞組成，多種ECM蛋白填充其中，決定主動脈擴張和收縮功能，維持主動脈順應性。外膜富含成纖維細胞、纖維細胞、膠原蛋白和彈性纖維，疏松的結締組織中還包含神經、淋巴管和滋養血管，為主動脈提供額外的支撐強度[6]。中膜與內膜、外膜之間還分別以內彈性層、外彈性層相隔。
2 主動脈中細胞外基質蛋白及其功能
ECM是主動脈壁的重要組成部分，占主動脈壁結構的一半以上，在3層膜結構中廣泛特異性分布。基底膜是一層由粘連蛋白、IV型膠原蛋白、纖維連接蛋白和蛋白聚糖等構成的特異性ECM網狀結構。中膜ECM蛋白包括彈性蛋白、膠原蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖和各種糖蛋白等。外膜富含膠原蛋白、硫酸軟骨素和硫酸皮膚素蛋白聚糖、纖維連接蛋白等[6-7]。一些重要的ECM蛋白如彈性蛋白、膠原蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖等已經明確在主動脈結構-功能中起重要作用，見圖1a。
圖1
圖題
彈性蛋白和膠原蛋白是決定主動脈壁彈性和強度的主要ECM蛋白。平滑肌細胞在血流應力或主動脈壁壓力下合成單體形式的原彈性蛋白，經自聚集和交聯作用后形成成熟彈性蛋白，并在彈性微纖維上組成彈性纖維。彈性蛋白是彈性纖維的最大成分，約占彈性纖維的90%[7-8]。主動脈中膜彈性纖維含量最豐富，與周圍平滑肌細胞及膠原纖維結合共同形成彈性蛋白-收縮單元，是決定主動脈壁彈性功能的主要結構，使主動脈具有擴張和回彈能力，對維持全身器官血液灌注至關重要[9]。主動脈的膠原蛋白主要為I型和III型膠原蛋白，占總膠原的80%～90%，其余為IV、V、VI和VII型非纖維膠原[10]。I型和III型膠原蛋白主要由平滑肌細胞和成纖維細胞分泌，在細胞外聚合、交聯形成膠原纖維，并與彈性纖維共價結合，有助于增加主動脈壁的彈性功能，決定主動脈硬度和擴張強度，避免主動脈過度擴張[6]。賴氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX）通過催化賴氨酸殘基的氧化脫氨基作用在膠原蛋白和彈性蛋白形成纖維過程中以及膠原纖維和彈性纖維共價交聯作用中均發揮重要作用[8, 11]。
蛋白聚糖和糖蛋白是主動脈壁中的非纖維ECM蛋白，填充細胞及纖維ECM以外的空間。蛋白聚糖是糖胺聚糖與核心蛋白共價結合形成的大分子，與彈性蛋白、膠原蛋白交聯，有助于維持彈性纖維和膠原纖維形成，還與其他ECM蛋白、細胞、生長因子、細胞因子等結合發揮重要生物學功能[12]。正常主動脈中，糖胺聚糖/蛋白聚糖含量僅2%～5%，因此受關注較少，然而隨著越來越多研究表明，他們在主動脈壁的力學和生物學功能中也發揮重要作用。糖胺聚糖包括透明質酸、硫酸軟骨素、硫酸肝素、硫酸角質素和硫酸皮膚素。糖胺聚糖攜帶大量負電荷，可以將水螯合到中膜，以維持彈性纖維內部張力，并且其負電荷屏障作用可防止有害物質通過，在主動脈滲透中起保護作用[13]。主動脈中的蛋白聚糖主要分為大型蛋白聚糖和富含亮氨酸的小蛋白聚糖，可聚蛋白聚糖（aggrecan，ACAN）和多能蛋白聚糖（versican，VCAN）屬于重要的大型蛋白聚糖[14]。大分子蛋白聚糖還與透明質酸結合形成大蛋白聚糖多聚體，具有可回彈結構以抵抗主動脈壁壓力，與彈性纖維和膠原纖維共同抵抗血流沖擊，避免血管變形[12]。
ECM是一個高度活躍和動態改變的結構網絡，在ECM代謝過程中，新的蛋白不斷合成以替代降解的蛋白，不同的ECM蛋白之間還相互調節，維持生理或病理條件下的ECM重塑[7, 10]。ECM還通過與細胞黏附分子、調節因子、生長因子以及轉導細胞中分子信號等作用共同調控細胞增殖、遷移、分化及多種生物學反應[6]。ECM代謝過程中，蛋白合成障礙或由于蛋白水解酶和抑制劑異常導致的蛋白降解失衡均會破壞ECM穩態，使主動脈發生病理性重塑，引起主動脈瘤和/或夾層的發生[5]；見圖1b。
3 AAD相關的細胞外基質異常
3.1 彈性蛋白和彈性纖維
研究發現，大多數遺傳性和散發性主動脈疾病都與彈性蛋白或彈性纖維缺陷導致的主動脈力學改變相關，包括彈性蛋白和彈性纖維合成障、彈性蛋白降解、彈性纖維斷裂和退化等。彈性蛋白由ELN基因編碼，人ELN突變導致瓣膜上主動脈狹窄、瓣膜上主動脈瘤和主動脈根部擴張[15-16]。彈性蛋白在微纖維上聚集、組裝形成成熟和功能穩定的彈性纖維。微纖維主要含原纖維蛋白-1（FBN1基因編碼）和原纖維蛋白-2（FBN2基因編碼）[8]。人FBN1顯性負效應或單倍體劑量不足阻礙彈性纖維合成，導致馬方綜合征，表現為升主動脈擴張、主動脈夾層[17]。人FBN2突變也破壞彈性纖維合成，影響主動脈發育，患者易發生主動脈根部擴張[18]。原纖維蛋白-1缺失（Fbn1?/?)小鼠由于彈性纖維斷裂和主動脈瘤破裂在圍生期死亡；Fbn1?/?和Fbn2?/?雙基因敲除小鼠則由于彈性纖維形成不良、表型惡化在胚胎期即死亡[19]。原纖維蛋白-4（EFEMP2編碼）和原纖維蛋白-5（FBLN5編碼）也是彈性纖維形成的關鍵纖維蛋白[8]。在一例EFEMP2突變新生兒中，由于彈性纖維異常導致主動脈瘤和全身血管疾病，患兒出生后死亡[20]。人胸主動脈瘤組織中發現FBLN5的mRNA和蛋白表達均下降[21]。Fbn5?/?小鼠全身彈性纖維發育缺陷，導致主動脈扭曲和順應性下降[22]。Fbn4?/?小鼠則發生升主動脈瘤、主動脈破裂及圍產期死亡[23]。
彈性蛋白降解是主動脈瘤最重要的特征之一。ELISA檢測顯示，在主動脈瘤患者血清中，彈性蛋白降解產物彈性蛋白肽的含量明顯高于正常對照組[7]。人主動脈瘤組織中，彈性蛋白含量以及彈性蛋白交聯作用明顯下降[24]。在主動脈彈性酶灌注誘導腹主動脈瘤形成大鼠模型中，利用腺病毒技術介導平滑肌細胞彈性蛋白表達增加后，大鼠主動脈彈性纖維重建，有效阻止或逆轉主動脈瘤擴張[25]。在大鼠腹主動脈瘤模型中，使用新型彈性蛋白穩定劑可以減少彈性蛋白的降解和退化，抑制腹主動脈瘤的發生、發展[26]。以上研究均表明：增加彈性蛋白合成或預防彈性蛋白降解可以有效緩解主動脈瘤進展。
3.2 膠原蛋白和膠原纖維
膠原基因突變導致膠原含量減少直接或間接影響主動脈結構和功能。人類I型膠原蛋白基因（COL1A1或COL1A2）突變導致伴主動脈擴張、夾層和破裂的成骨發育不良[27]。人類中III型前膠原蛋白基因（COL3A1）突變使α前膠原蛋白鏈結構或合成異常，導致膠原蛋白合成障礙，即血管型Ehlers-Danlos綜合征，患者易發生主動脈瘤和夾層[28]。人IV型膠原蛋白基因（COL4A1或COL4A5）突變則影響主動脈基底膜結構，導致主動脈瘤和夾層[29, 30]。人V型膠原蛋白基因（COL15A1和COL15A2）突變也引起胸主動脈瘤形成[31]。I型膠原α1鏈基因（Col1α1）突變小鼠中，由于膠原蛋白含量逐漸減少導致年齡依賴性主動脈夾層和破裂事件發生[32]。III型膠原α1鏈基因（Col3α1）單倍體劑量不足小鼠易發生主動脈瘤和夾層，其病理學特點與血管型Ehlers-Danlos綜合征相似[33]。人LOX突變或單倍體劑量不足導致主動脈壁彈性蛋白和膠原蛋白交聯缺陷，引起胸主動脈瘤和急性主動脈夾層發生[34-35]。將人類中發現的LOX p.M298R突變引入小鼠基因組同源位置Lox p.M292R后，對應的Lox雜合突變（Lox+/?）小鼠中主動脈管壁彈性纖維破壞和主動脈長度增加，Lox純合突變（Lox?/?）小鼠則由于主動脈瘤和破裂事件導致圍產期死亡[35]。
膠原蛋白異常積聚和交聯失衡均與主動脈瘤和主動脈夾層發生相關。在主動脈瘤和馬方綜合征動脈瘤患者中，主動脈壁膠原纖維結構改變，正常網狀結構丟失，導致主動脈壁抗張強度下降[7]。目前對于主動脈瘤中膠原蛋白含量的相關研究結果存在差異：有研究發現腹主動脈瘤患者血漿中IV型膠原蛋白和XVIII型膠原蛋白水平明顯高于對照組[7]。Carmo等[24]學者在人腹主動脈瘤組織中發現膠原蛋白合成標志物4-羥基脯氨酸和5-羥基脯氨酸水平降低，但交聯作用標志物吡啶啉和脫氧吡啶啉明顯增加，表明主動脈瘤中新膠原蛋白合成減少，而舊膠原蛋白發生積聚且交聯作用增強。通過對腹主動脈瘤和主動脈夾層病變組織的天狼星紅染色結果也提示組織中的膠原蛋白水平遠低于對照組[7]。以上研究表明：膠原蛋白合成和降解異常、膠原纖維結構破壞以及膠原過度積聚和交聯失衡等均導致主動脈瘤和/或主動脈夾層。
3.3 蛋白聚糖和糖胺聚糖
主動脈中，糖胺聚糖和蛋白聚糖的結構、數量或分布發生變化都可以影響主動脈壁結構和功能，導致主動脈退化。現有研究[13]證實糖胺聚糖和蛋白聚糖在主動脈瘤和主動脈夾層中的變化差異明顯：糖胺聚糖和蛋白聚糖在主動脈夾層中發生積聚而在主動脈瘤中減少。
人主動脈夾層破裂組織中，糖胺聚糖在彈性蛋白和膠原纖維碎裂周圍匯聚。糖胺聚糖各亞型中，硫酸軟骨素和硫酸肝素在整個主動脈中廣泛增加，而透明質酸和硫酸皮膚素在夾層部位顯著增加，且與膠原蛋白和彈性蛋白增加相關[12]。目前“糖胺聚糖池”學說被認為是其導致主動脈夾層的發病機制：主動脈局部組織內糖胺聚糖過度積聚形成糖胺聚糖池，使局部主動脈壁膨脹壓力增加并通過彈力板層單位傳播，破壞彈性纖維、平滑肌細胞和膠原纖維之間的連接，破壞中膜結構，引發夾層事件[12]。透明質酸具有較強的保留水分子能力，被認為是糖胺聚糖池的重要成分，透明質酸異常積聚可以極大促進主動脈局部膨脹壓力產生。實時定量PCR檢測顯示，人主動脈夾層組織中蛋白聚糖，主要是ACAN和VCAN mRNA水平明顯增加。進一步在小鼠主動脈夾層模型（Fbn1mgR/mgR）中檢測顯示，主動脈組織中Acan和Vcan mRNA水平增加，并且發現ACAN和VCAN蛋白的水解酶減少。因此，在病變主動脈中，通過增加蛋白合成和/或減少蛋白降解的雙重作用最終導致ACAN和VCAN蛋白積聚，促進主動脈瘤破裂和主動脈夾層發生[36]。人主動脈夾層組織中還發現，在蛋白聚糖積聚同時主動脈平滑肌細胞丟失，但彈性蛋白降解程度較輕[37]。主動脈中ACAN和VCAN蛋白異常積聚除直接形成聚合物外，還分別與透明質酸聚集，這些大聚合物的異常增多加重管壁膨脹壓力，破壞主動脈結構并產生促炎作用，刺激細胞因子釋放，促進破裂和夾層事件的發生[12]。目前，ACAN蛋白已作為新型生物標記物，其血漿濃度可預測急性A型主動脈夾層的發生[38]。
然而，在人動脈瘤組織中卻發現糖胺聚糖含量總體減少約60%，包括硫酸肝素、透明質酸、硫酸軟骨素和硫酸皮膚素均減少，同時組織中平滑肌細胞及彈性蛋白含量降低，彈性蛋白降解、碎裂。多項研究還發現人主動脈瘤中VCAN mRNA水平下降，VCAN和ACAN蛋白減少，VCAN蛋白降解、碎裂以及結構改變[13]。以上均表明糖胺聚糖和蛋白聚糖在主動脈瘤和主動脈夾層中含量變化差異明顯，并且可能以不同機制影響主動脈。Mattson等[39]學者認為，糖胺聚糖減少會降低主動脈彈性，破壞主動脈功能。Ghadie等[13]學者在實驗中證實，將胸主動脈中的糖胺聚糖去除后，發現彈性蛋白和膠原蛋白交聯作用減弱，彈性纖維、膠原纖維結構改變，主動脈順應性和抗張性下降，最終導致主動脈壁血流應力加重。在AngII誘導的小鼠主動脈瘤和夾層模型中也發現，主動脈早期損傷及重塑過程中，新膠原蛋白合成并與糖胺聚糖沉積共定位，因此提出糖胺聚糖沉積可能是阻止主動脈夾層發生的重要保護機制[40]。
盡管不同研究中糖胺聚糖和蛋白聚糖變化差異明顯，且糖胺聚糖和蛋白聚糖綜合調節作用尚不明確，但糖胺聚糖和蛋白聚糖生成和降解失衡參與主動脈瘤和/或夾層已被證實：糖胺聚糖和蛋白聚糖的過度降解不僅破壞正常蛋白功能，還促進炎癥反應；相反，糖胺聚糖和蛋白聚糖降解不足則導致蛋白異常積聚。因此，糖胺聚糖和蛋白聚糖的精確控制對主動脈結構和功能穩定非常重要，需進一步研究糖胺聚糖和蛋白聚糖生成、降解的代謝調節機制。
4 AAD相關的細胞外基質蛋白水解酶及抑制劑
ECM蛋白代謝過程中，蛋白水解酶及其抑制劑的異常均會導致ECM蛋白降解失衡，導致動脈瘤和/或夾層的發生。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、去整合素和金屬蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase，ADAM）和含I型血小板結合蛋白基序的去整合素金屬蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS）均是參與ECM蛋白切割、降解的水解酶，而金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP）又通過抑制蛋白水解酶以防止ECM蛋白過度降解，維持ECM代謝平衡[5]。
4.1 基質金屬蛋白酶
主動脈中MMPs是一組鋅和鈣依賴性內肽酶，主要來源于巨噬細胞、單核細胞和內側平滑肌細胞。既往研究認為，MMPs主要參與膠原蛋白、彈性蛋白以及蛋白聚糖等ECM蛋白的降解，然而現有研究發現MMPs還參與ECM蛋白的合成，在ECM代謝過程中作用機制復雜。目前，MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9和MMP-12均已證實與主動脈瘤密切相關。
MMP-2和MMP-9是ECM降解過程中最重要的兩種MMP，且存在協同作用，共同參與膠原蛋白和彈性蛋白的降解，是主動脈瘤和/或夾層形成和發展的關鍵因素。Longo等[41]學者在動物實驗中證實，Mmp2?/?小鼠和Mmp9?/?小鼠均減少CaCl2誘導的主動脈瘤事件發生。MMP-2在正常腹主動脈中不表達，僅在腹主動脈瘤組織中升高[42]。在人輕、中度腹主動脈瘤組織中MMP-2表達高于重度和破裂主動脈瘤組織[43]，因此MMP-2被認為與腹主動脈瘤形成和早期擴張密切相關。然而，Shen等[44]學者發現MMP-2不僅促進ECM蛋白降解，還促進ECM 蛋白合成的雙重相反機制：CaCl2誘導的主動脈瘤模型中，Mmp2?/?小鼠通過抑制ECM蛋白的降解有效阻止胸主動脈瘤發生；而Ang II誘導模型中，Mmp2?/?小鼠主動脈中雖ECM蛋白降解減少，但彈性蛋白和膠原蛋白合成障礙，胸主動脈發生病理重塑，導致胸主動脈瘤事件增加。
病理條件刺激下，主動脈壁平滑肌細胞和巨噬細胞產生MMP-9。炎癥刺激時，主動脈壁MMP-9過度表達，彈性蛋白降解，主動脈瘤發生；若MMP-9持續增加，白細胞趨化浸潤病變組織，彈性蛋白降解加重導致主動脈瘤破裂[42]。與未破裂主動脈瘤相比，破裂組患者血漿中MMP-1和MMP-9蛋白水平明顯升高[45]。還有研究[46]發現，主動脈瘤患者血漿中MMP-9水平與動脈瘤大小和擴張程度相關，并且在直徑超過5厘米的主動脈瘤中升高，均提示MMP-9可能在主動脈瘤病理學后期階段發揮作用，與主動脈瘤持續擴張以及破裂事件的發生密切相關[46]。此外，在經動脈修復術后的主動脈夾層患者血漿中，MMP-9水平大幅下降，因此MMP-9也可作為主動脈瘤診斷和術后療效評估的重要指標[43]。MMP-2和MMP-9的協同作用機制包括MMP-2作為主要的膠原酶，首先將膠原蛋白的3條鏈結構降解為單鏈，隨后單鏈被MMP-9降解，共同促進彈性蛋白的降解和釋放[41]。
在人主動脈瘤組織中還發現MMP-3、MMP-8和MMP-12升高。MMP-3可以降解II型、IV型和IX型膠原蛋白，同時激活其他MMPs （如MMP-1、MMP-7和MMP-9）并增強彈性蛋白的降解[42]。MMP-8通過降解膠原蛋白，參與動脈擴張和動脈瘤形成[47]。MMP-12可以降解彈性蛋白，在主動脈瘤持續擴張以及巨噬細胞遷移中發揮作用[42]。動物實驗證實：與Apoe?/?小鼠相比，Apoe?/?及Mmp3?/?基因雙敲除小鼠盡管動脈粥樣硬化斑塊持續存在，但主動脈瘤形成減少[48]。Mmp12?/?小鼠也減少CaCl2誘導的腹主動脈瘤發生[49]。
4.2 ADAM和ADAMTS
ADAM和ADAMTS是鋅依賴性內肽酶，也通過參與蛋白聚糖的降解，影響主動脈結構，與主動脈瘤和/或夾層相關。
人主動脈瘤組織和血漿中ADAMTS1、ADAMTS4蛋白表達增加[12]。實驗證實，Adamts1單倍體劑量不足小鼠（Adamts1+/?）可以增加Ang II誘導的主動脈瘤破裂和夾層事件發生，而Adamts1?/?小鼠則通過抑制炎癥因子和巨噬細胞遷移減少主動脈瘤和夾層事件[50]。Adamts4?/?小鼠通過維持主動脈壁正常彈性蛋白和彈性纖維結構、減少炎性細胞浸潤和凋亡以及減少VCAN蛋白降解等作用，有效減少Ang II誘導的主動脈擴張、主動脈瘤和夾層事件[51]。ADAMTS5是主動脈中ACAN蛋白和VCAN蛋白的關鍵水解酶。人主動脈夾層病變組織中ADAMTS5蛋白表達降低[36]。Adamts5?/?小鼠由于ACAN和VCAN降解減少導致蛋白異常聚集，引起主動脈擴張、主動脈瘤破裂和夾層發生[37, 52]。
ADAM多為膜結合酶，通過去整合蛋白結構域發揮蛋白酶作用和細胞粘附作用，在主動脈瘤中的研究相對較少。人和小鼠主動脈瘤組織中ADAM9、ADAM10、ADAM12和ADAM17蛋白表達升高[50]。腹主動脈瘤患者血漿中ADAM17顯著升高，并且其底物TNFα受體（RI和RII）在破裂組中表達顯著高于未破裂組[53]。平滑肌細胞特異性Adamt17?/?小鼠有效減少主動脈瘤形成[54, 55]，而Adamt15?/?小鼠中則腹主動脈瘤事件增加[56]。在小鼠中抑制ADAM10蛋白水平也有效減少Age II誘導的主動脈瘤形成[57]。
4.3 TIMP
TIMP是MMPs的內源性抑制劑，在主動脈中通過雙途徑作用有效抑制ECM蛋白降解：在蛋白酶生成階段直接結合MMPs前體阻止MMPs生成，以及在MMPs激活階段阻斷MMPs活性[42]。MMPs或TIMP變化都會改變MMPs/TIMP比率，導致ECM蛋白降解失調，引起主動脈瘤和/或夾層的發生[46]。此外，TIMP還通過抑制ADAM和ADAMTS，維持ECM代謝平衡。
除了激活的MMP-1、3和9以及膜型MMP（membrane-type MMP，MT-MMP）外，TIMP-1對大多數MMPs都有良好的抑制作用，并能抑制ADAM-10[45]。小鼠主動脈瘤模型中，Timp1?/?小鼠主動脈直徑增大，主動脈瘤事件加重[58]，而在大鼠動脈瘤模型中，主動脈局部TIMP-1蛋白表達增加則降低MMP-9蛋白水平，減少彈性蛋白的降解，有效阻止動脈瘤和破裂事件發生[59]。TIMP-2可以抑制所有活化MMPs以及ADAM-12活性。然而，有研究發現TIMP-2在對MMP-2的調節中存在雙重作用：在低濃度下，TIMP-2與MT1-MMP1、pre-MMP-2在細胞表面形成三元復合物，介導MMP-2的激活；在較高濃度時，TIMP-2則阻斷MT1-MMP介導的MMP-2激活，并特異性抑制MMP-2活性[60]。Xiong等[60]學者發現Timp2?/?小鼠在CaCl2誘導的主動脈瘤模型中抑制MMP-2表達并阻礙主動脈瘤發生，認為TIMP-2可作為MMP-2激活的輔助因子促進而非抑制ECM降解，最終導致主動脈擴張。在人腹主動脈瘤組織中，MMP-8蛋白升高同時TIMP-1和TIMP-2蛋白水平明顯下降，主動脈中膠原蛋白降解增強，促進主動脈瘤形成[47]。TIMP-3可抑制所有MMPs，也是MMP-9特異性抑制劑，并且抑制較廣泛的ADAM和ADAMTS，如ADAM10、ADAM12、ADAM17、ADAMTS1、ADAMTS2、ADAMTS4和ADAMTS5。TIMP-3已經被證實是ADAMTS2和ADAMTS4的強有效抑制劑，在主動脈中起保護作用[45]。Timp3?/?小鼠在Age II誘導的主動脈瘤模型中，主動脈彈性蛋白和膠原蛋白降解增強，導致主動脈瘤發生[61]。TIMP-4可以抑制多種MMPs，并與TIMP-2競爭性結合MMP-2[42]。TIMP-4的N端結構域，可以抑制ADAM17[62]。在人和小鼠高同型半胱氨酸血癥相關的主動脈瘤組織中TIMP-4表達增加[63]。在小鼠主動脈瘤進展研究中還發現，主動脈瘤直徑在4周達最大，而晚期階段（4～8周）主動脈瘤進展緩慢，此時TIMP-4明顯增加，可能是阻止主動脈瘤持續擴張的重要因素[64]。
5 總結與展望
綜上所述，ECM作為主動脈壁的重要結構和功能成分，在主動脈中獨立或與細胞協同發揮作用，決定主動脈形態和功能。主動脈中彈性蛋白和膠原蛋白合成障礙、彈性纖維和膠原纖維交聯不足、ECM蛋白水解酶/內源性抑制劑比率失調所致ECM過度降解均會破壞主動脈結構和功能，引起動脈瘤和/或夾層的發生。因此，維持ECM蛋白的正常結構和功能，維持ECM代謝平衡有助于預防和緩解疾病的發生、發展。主動脈中ECM蛋白種類多元且代謝機制相當復雜，我們對ECM的了解還不夠全面和深入。今后仍需在主動脈疾病中持續關注其研究進展，并且期望在ECM及其代謝機制研究中探索有效的干預靶點，為預防、緩解主動脈瘤和/或夾層的發生、發展，甚至修復、逆轉主動脈壁的病理重構提供治療策略。
利益沖突：無。
作者貢獻：田婷負責論文設計與文章撰寫；羅帆、趙麗平負責文獻查閱與分析；羅俊一、劉芬負責文稿修改；楊毅寧負責論文設計、評閱與指導。
