手術是治療可切除食管癌的首選方案，但是在局部晚期食管癌中，單純手術治療效果并不理想，因此以手術為主的綜合治療是最佳方案。其中新輔助治療在局部晚期可切除食管癌的治療中已經成為一種標準治療手段，新輔助治療包括新輔助化療、放化療、免疫治療、靶向治療等。隨著免疫治療在晚期食管癌的一線、二線治療中都取得顯著的療效以及可接受的毒性，因此新輔助免疫治療成為當下局部晚期可切除食管癌的研究熱點。本位就新輔助免疫治療在局部晚期可切除食管癌的最新研究進展以及存在的一些局限性進行闡述。
食管癌（esophageal cancer，EC）已經成為威脅全球居民生命健康的主要惡性腫瘤之一。2020年全球癌癥數據顯示，食管癌新增病例數約60.4萬，發病率位列第七；同時約有54.4萬人死于食管癌，總死亡率排第六[1]。同時食管癌也是我國發病率較高且預后較差的惡性腫瘤之一，2003—2015年我國食管癌發病率平均每3年增加2.9%，5年生存率雖有一定程度提高，但仍不足40%[2]。在食管癌高發病率的中國，大約90%的食管癌是食管鱗癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC）[3]。早期食管癌由于臨床癥狀不明顯，因此確診時病情往往已經進展。近年來，食管癌的治療手段越來越豐富，由單純手術開始往以手術為主的綜合治療方向轉變。其中在局部晚期可切除食管癌的治療中，新輔助治療成為一種主要的治療手段。新輔助治療是對可切除的局部晚期食管癌術前給予相關治療，目的是在術前減小腫瘤的大小、范圍或者降低腫瘤的分期，從而使手術更容易成功，并且降低術后腫瘤復發、轉移的概率[4-5]。目前局部晚期食管癌的治療，中西方以新輔助放化療為主，日本以新輔助化療為主。
2012年CROSS研究[6]首次在New England Journal of Medicine（NEJM）報道后，新輔助同步放化療成為局部晚期可切除食管/食管胃結合部癌的全球標準。根據該研究10年后的隨訪數據表明局部晚期可切除食管癌或胃食管交界性癌患者接受術前放化療的總體生存獲益持續至少10年，但10年后約有40%的患者發生遠處轉移[7]。此外日本的JCOG9907研究[8]結果也在2012年發表，證實了局部晚期可切除食管癌術前新輔助化療的生存效益要優于術后相同化療方案，因此新輔助化療（nCT）在日本成為局部晚期可切除食管癌的一種標準治療。國內具有突破性進展的研究是由中山大學腫瘤醫院傅劍華教授牽頭的NEOCRTEC5010研究[9]，該研究結果顯示了新輔助放化療在局部晚期可切除食管鱗癌中有著顯著的生存效益，為我國局部晚期食管鱗癌的治療提供了更確切的指導。
雖然新輔助化療/放化療給局部晚期可切除食管癌帶來很大的生存效益，但是一些研究[10-11]也發現該治療方案有著不可忽視的不良反應。另外，Kumagai等[12]的Meta分析納入了23項研究發現，新輔助放化療增加了圍手術期并發癥的發生率和死亡率。
最近幾年，隨著免疫治療為多種腫瘤患者提供更多選擇[13-14]，其中尤其以PD-1取得重大突破，因此免疫治療在食管癌中的研究也逐步開展。
1 免疫治療的分子學基礎
1.1 CD28/CTLA-4
CD28對T細胞提供激活信號，促進T細胞增值；而CTLA-4對T細胞提供抑制信號，使T細胞表達下降；并且二者能夠通過競爭性抑制對方的效應[15]。因此CD28/CTLA-4對于機體抗腫瘤免疫具有重要的作用，二者可以通過調節T細胞的重要靶點參與腫瘤免疫。但是由于CD28親和力較低，目前仍然無法制備有效的可溶性的CD28蛋白以阻斷其共刺激信號[16]；因此與CD28蛋白相比，可溶性抗CTLA-4單抗更具有優勢。以伊匹木單抗（ipilimumab）為代表的抗CTLA-4單抗在針對轉移性黑色素瘤Ⅱ期臨床研究中也取得了較好的效果，能夠作為單藥使用參與黑色素瘤的治療[17]。
1.2 PD-1/PD-L1
PD-1是T細胞介導免疫反應中的重要抑制性免疫檢查點，腫瘤細胞通過表達PD-L1，與腫瘤浸潤淋巴細胞的PD-1結合，誘導淋巴細胞的凋亡，從而抵抗淋巴細胞的殺傷作用，最終造成腫瘤發生免疫逃逸[18]。隨著 PD-1 抑制劑在黑色素瘤、非小細胞肺癌及腎癌等腫瘤的免疫治療中相繼取得突破性進展，針對食管癌的研究也逐漸展開，并初顯成效[19]。而且PD-L1在食管鱗癌中表達豐富，這可能會增加這些患者在免疫抑制后對腫瘤消除的敏感性[20]。
目前PD-1/PD-L1抑制劑已經在晚期食管癌的治療中取得顯示出良好的療效。以ATTRACTION-03研究、Keynote-181研究、ESCORT研究、RATIONALE-302研究等[21-24]為代表的研究結果顯示，與單純化療相比，帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等免疫單藥治療作為晚期/轉移性食管癌的二線治療方案，均使得患者的生產效益得到顯著提升。隨后更多的研究陸續進展，以KEYNOTE-590研究[25]、ESCORT-1st研究[26]、ORIENT-15研究[27]、CheckMate-648研究[28]、JUPITER-06研究[29]等為代表性的研究顯示，相對于單純化療，免疫治療聯合化療在晚期/轉移性食管的一線治療中，患者的生存效益獲益明顯，并且不良反應事件的發生率沒有增加。
2 局部晚期可切除食管癌的新輔助化療聯合免疫治療
2.1 新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗
在一項多中心的Ⅱ期試驗中[30]，進行兩周期的新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗治療局部晚期可切除食管鱗癌，共55例分期為T1b-4a、N2-3的患者完成兩周期的治療，其中51例進行手術。結果顯示，病理學完全緩解（pCR）率為39.2%，并且98%的手術患者實現R0切除，3級以上不良反應事件的發生率為56.7%。。
另外一項新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗治療局部晚期可切除食管鱗癌的研究中[31]，共納入23例Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者，20例患者接受手術治療，結果顯示：所有患者均達到R0切除，pCR率為25%，病理學顯著緩解（MPR）率為50%，嚴重（3～4級）不良反應事件發生率為47.8%。
2021年ASCO年會上公布了NICE研究[32]的中期結果，該研究評估了新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗在局部晚期胸段食管鱗癌治療的療效。該研究計劃納入60例分期為T1b- 4a，N2-3的胸部食管鱗癌患者，其中55例患者完成了2周期的NICE方案，47例患者最終完成手術。所有接受根治性手術切除的患者均達到R0切除，有20例（42.5%）患者病理顯示為pCR，5例患者原發腫瘤達到完全病理緩解，僅在淋巴結中有不同程度的殘留。在完成2周期NICE方案的55例患者中，3～5級治療相關不良事件（TRAEs）發生率為53.3%，導致停藥的TRAEs率為6.7%。常見的3～5級不良事件包括淋巴細胞減少（50%），血小板減少（10%），肺炎（5%）和甲狀腺功能障礙（3.3%）。目前該研究取得了令人滿意的結果，將會進行更進一步的Ⅲ期試驗來證實生存改善。
此外還有一些新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗治療局部晚期可切除食管鱗癌的研究[33-34]也取得了比較滿意的結果，pCR率均高于30%，R0切除率都達到90%以上。因此新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗在局部晚期可切除食管癌的治療中表現出顯著的療效和較好的安全性。
2.2 新輔助化療聯合帕博麗珠單抗
在一項新輔助化療聯合帕博麗珠單抗治療局部晚期可切除食管鱗癌的研究中[35]，共18例Ⅱ～Ⅳ A期患者完成3周期治療，其中13例完成手術，結果顯示：pCR率為46.2%，MPR率為69.2%，其中27.8%患者發生了3～4級嚴重治療相關不良事件。治療前后標本CD68+巨噬細胞計數的變化與殘存腫瘤呈弱相關（r=0.71，P=0.07），術后Foxp3+T細胞/CD4+T細胞比值與殘存腫瘤呈正相關（r=0.84，P=0.03）。
此外，2021年ESMO報道了一項新輔助化療聯合帕博麗珠單抗治療局部晚期可切除（Ⅲ期）食管鱗癌患者的研究，中期結果證實[36]，手術患者R0切除率為100%，pCR率為41.4%，MPR率為72.4%，ORR為96.6%，并且沒有發生4級以上的相關不良反應事件。
因此，局部晚期可切除食管鱗癌的新輔助化療聯合帕博麗珠單抗治療有著良好的效益，并且與腫瘤微環境的高病理應答和免疫效應相關；而且具有可接受的不良反應。
2.3 新輔助化療聯合特瑞普利單抗
He等[37]的研究入選了20例局部晚期可切除食管鱗癌的患者，術前進行2周期的新輔助化療聯合特瑞普利單抗治療，最終共有16例患者接受手術治療。結果顯示：R0切除率為87.5%，有18.8%的患者達到pCR，MPR率為43.8%。
此外，ESONICT-2研究[38]指出，入組20例局部晚期食管鱗癌患者術前使用2周期的新輔助化療聯合特瑞普利單抗治療后，共有12例患者完成手術，pCR率為16.7%，MPR率為41.7%，并且沒有患者因治療相關不良反應事件推遲手術，也沒有與治療或手術相關的死亡病例。
基于以上研究，新輔助化療聯合特瑞普利單抗治療局部晚期食管鱗癌是安全且有效的。
2.4 新輔助化療聯合替雷利珠單抗
在一項Ⅱ期試驗中[39]，共有45例局部晚期可切除食管鱗癌患者納入研究，在接受3周期的新輔助化療聯合替雷利珠單抗治療后，36例患者完成了手術。結果顯示，80.5%的手術患者達到R0切除，pCR率與MPR率分別為50.0%和72.0%。安全性方面，45例患者共有42.2%發生3～4級不良反應事件，其中22%的患者發生免疫相關不良反應事件；36例手術患者中，77.8%出現術后并發癥。因此，新輔助化療聯合替雷利珠單抗有著較好的抗腫瘤活性以及可接受的耐受性。
2.5 新輔助化療聯合信迪利單抗
SIN-ICE研究[40]納入了23例局部晚期可切除食管鱗癌患者，在使用3周期的新輔助化療聯合信迪利單抗治療后，17例患者完成手術，R0切除率為94.1%（16/17）；pCR率與MPR率分別為35.3%和52.9%；≥3級治療相關不良反應事件發生率為30.4%。
ESONICT-1研究[41]納入了30例局部晚期食管鱗癌患者，均完成了2周期的新輔助化療聯合信迪利單抗治療，23例患者性手術治療，原發腫瘤的pCR率為21.7%，MPR率為52.2%，無治療或手術相關死亡病例。
因此，新輔助化療聯合信迪利單抗治療局部晚期食管鱗癌是有效的并且有著較好的安全性，相關研究還在進行，之后將會納入更多的的數據進行分析。
2.6 新輔助化療聯合納武利尤單抗
FRONTiER是一項多隊列Ⅰ期研究，旨在評估新輔助化療聯合納武利尤單抗在局部晚期食管癌的安全性和有效性。FRONTiER包括四個試驗隊列，分別為A隊列：納武利尤單抗單抗+順鉑和5-氟尿嘧啶（CF）；B隊列：提前一次的納武利尤單抗+A隊列；C隊列：納武利尤單抗+多西他賽和CF；D隊列：提前一次的納武利尤單抗+C隊列[42]。2021年公布了A、B隊列的短期結果[43]，共有13例患者被納入A（n=6）和B（n=7）隊列，所有患者均完成2周期化療聯合納武利尤單抗+手術治療，最常見的3級不良反應事件包括新輔助化療期間出現的6例中性粒細胞減少、1例肺部感染、1例高血糖、1例胸腔積液、1例右頸部感染以及1例術后吻合口瘺，未出現4級及以上不良反應事件。12例患者達到R0切除（12/13，92.3%），B隊列有1例患者為R2切除。A隊列2例患者術后病理顯示為pCR（2/6，33.33%）。2022年又公布了C、D隊列的短期結果[44]，共有12例患者被納入C（n=6）、D（n=6）隊列，所有患者均完成3周期的新輔助化療聯合納武利尤單抗+手術治療，出現的3級不良反應事件包括新輔助化療期間的中性粒細胞減少（n=1）、白細胞減少（n=7）、厭食（n=3）、低鈉血癥（n=2）、發熱性中性粒細胞減少（n=1）、惡心（n=1）和淋巴細胞減少（n=1）以及術后出現的肺部感染（n=2）、腹膜感染（n=1）、貧血（n=1）、淋巴瘺（n=1）、迷走神經反射（n=1）、呼吸困難（n=1）、皮疹（n=1）、術后膿毒性休克（n=1）、胸腔積液（n=1）和腸壁囊樣積氣癥（n=1）。12例患者中，共有11例（91.7%）患者實現R0切除；C隊列的1例患者（16.7%）和D隊列的3例患者（50.0%）術后病理顯示為pCR。因此，新輔助化療聯合納武利尤單抗治療局部晚期食管鱗癌患者后行手術治療有著較好的耐受性以及安全性較高。
2.7 新輔助化療聯合免疫治療對比新輔助化療/放化療
JING等[45]選取47對（94例）局部晚期食管鱗癌患者，分別使用新輔助免疫治療聯合化療（nCT+ICIs）和新輔助化療（nCT）。與nCT組相比，nCT+ICIs組的腫瘤消退分級（TRG）0級（21.7% vs. 4.5%，P=0.016）和pCR率（17.0% vs. 2.1%，P=0.035）都明顯較高。nCT+ICIs組局部復發率為6.4%，顯著低于nCT組的21.3% （P=0.036），而遠處轉移無明顯差異；兩組的不良反應事件發生率也沒有顯著區別。因此與單純化療相比，新輔助免疫治療聯合化療有著更好的療效，并且具有較好的安全性。
XIAO等[46]回顧性選取了149例局部晚期可切除食管癌患者（Ⅱ～Ⅳ期），55例接受新輔助免疫治療聯合化療（NACI組），94例患者接受新輔助放化療（NACR組），結果顯示：NACI組與NACR組的pCR率分別為（30.9% vs. 51.1%，P=0.026），且兩組的1年總生存率差異無統計學意義，但是NACI組的肺炎發生率較低（P=0.034）。該研究結果并不理想，新輔助免疫治療聯合化療相比于新輔助放化療并沒有展示出更好的生存獲益，這可能與NACI組沒有進行放療有很大的關系，但是NACI組被證實有著較好的安全性。以上局部晚期食管癌的新輔助化療聯合免疫治療相關研究見表1。
表1
新輔助化療聯合免疫治療相關研究
3 局部晚期可切除食管癌的新輔助放療聯合免疫治療
3.1 新輔助放療聯合卡瑞利珠單抗
Zhang等[47]招募了20例局部晚期食管鱗癌患者，患者接受60Gy的放射治療（2.0 Gy/次，5次/周）+卡瑞利珠單抗（每2周200mg），從放射治療開始，持續32周（即16個周期），1例患者治療期間在膀胱發現腫瘤而排除。19例納入分析的患者中，18例患者完成放療，13例患者完成了完整周期的帕博麗珠單抗治療。結果顯示，14例患者觀察到客觀緩解，其中2例完全緩解，12例部分緩解；中位隨訪時間為31.0個月，中位OS和PFS時間分別為16.7個月和11.7個月；24個月的OS率和PFS率分別為31.6%和35.5%。所有患者都出現不同程度治療相關不良事件（AE），但大多數為1-2級，未出現5級事件。17例（89%）患者觀察到免疫相關性皮膚毛細血管瘤（1級15例（79%）；2級2例（10%））。發生淋巴細胞減少、食管炎、喉炎和白細胞減少等3級和4級放療相關不良事件，但均未因不良反應而終止放療。這些結果表明，新輔助放療聯合帕博麗珠單抗并未增加放療相關毒性；且比放化療的毒性反應要輕。
4 局部晚期可切除食管癌的新輔助放化療聯合免疫治療
4.1 新輔助放化療聯合帕博麗珠單抗
PALACE-1研究[48]納入20例可切除的食管鱗癌患者，術前接受新輔助放化療聯合帕博利珠單抗治療，共有13例患者（13/20，65%）出現3級以上不良反應事件，最常見的3級以上不良反應事件為淋巴細胞減少（12/13，92%）；共有18例患者接受手術治療，R0切除率為94%，pCR率為55.6%（10/18），MPR率為89%。在術后中位隨訪時間為6.6（2.2～12.3）個月后，所有行根治性手術切除的患者均無復發。
Hong等的研究[49]共納入了28例局部晚期可切除食管鱗癌患者，術前進行新輔放化療聯合帕博麗珠單抗治療，最終26例患者完成手術，手術患者原發腫瘤的pCR率達到46.1%。經過治療的患者6個月和12個月的OS率分別為89.3%和82.1%。同時與非pCR組相比，pCR組的PFS有更好的趨勢（HR=0.33，P=0.1），更進一步的Ⅲ期臨床試驗正在進行。
新輔助放化療聯合帕博麗珠單抗在食管腺癌/為食管交界性腺癌的可行性與安全性也在一項Ⅱ期試驗中被證實[50]。該試驗入組40例患者，所有患者均進行新輔助放化療聯合帕博麗珠單抗治療，術后再行帕博麗珠單抗輔助治療1年。結果顯示，放化療的耐受性較好，3～4級不良反應事件包括肺炎（13%），吻合口瘺（13%），感染（35%），未出現與帕博麗珠單抗治療相關的嚴重不良反應。迄今為止，在31例可評估患者中在31例可評估患者中，MPR率為50.0%，MPR患者的1年無病生存率為100%，無MPR患者的為31.8%，差異有統計學意義（P=0.002）。該研究初步結果良好，在局部晚期食管腺癌患者術前放化療中加入帕博麗珠單抗是安全的，并且有著較高的MPR率。
4.2 新輔助放化療聯合阿替利珠單抗
荷蘭研究者在CROSS研究的基礎上設計了PERFECT研究[51]，該研究納入了40例可切除食管腺癌術前使用新輔助放化療聯合阿替利珠單抗，最終33例患者繼續行手術治療。結果顯示：33例患者行手術治療后，R0切除率為100%，有10例（10/33，30.3%）患者達到pCR。在完成中位隨訪時間為24個月的中期隨訪后，患者的中位OS為29.7個月，2年的OS率為92%；中位PFS為19.4個月，2年的PFS率為85%。安全性方面，51%患者發生3-4級不良反應事件，最常見的為肺炎和吻合口瘺。因此新輔助放化療聯合阿替利珠單抗在局部晚期可切除食管腺癌的治療中有著顯著的療效以及可接受的不良反應。
4.3 新輔助放化療聯合特瑞普利單抗
2022年ASCO年會上提出了一項Ⅱ期單臂試驗[52]，評估新輔助放化療聯合特瑞普利單抗治療局部晚期食管鱗癌的療效。在13例接受手術的患者中，pCR率為54%，7例患者（54%）發生了3～4級治療相關不良事件。因此新輔助放化療聯合特瑞普利單抗在局部晚期食管鱗癌的治療中有著較為顯著的療效并且有著可接受的毒性，接下去還需要更進一步的試驗去證實。
SCALE-1試驗[53]也初步證實了新輔助放化療聯合特瑞普利單抗在局部晚期可切除食管鱗癌上的安全性及近期療效。該研究納入了23例患者，所有患者均完成新輔助放療，有2例患者因為毒性未接受第2周期治療或者接受第2周期治療的劑量減半。最終20例患者進行手術根治性治療，pCR率為55%，MPR率為80%。安全性方面，出現3級或以上不良反應事件包括：白細胞減少（n=21）、中性粒細胞減少（n=21）、厭食（n=19）和惡心（n=18）。因此，在局部晚期可切除食管鱗癌的治療中，新輔助放化療聯合特瑞普利單抗治療是有效且可行的。
4.4 新輔助放化療聯合納武利尤單抗
Joseph等[54]共納入了16例Ⅱ期或Ⅲ期食管癌/食管胃結合部癌患者，先給予2周期的納武利尤單抗治療后，進行標準的放化療治療。目前，共有10例腺癌患者完成手術，pCR率為40%。該方案的安全性也較好，包括1例3級類固醇反應性皮炎和1例3級肝炎，未出現相關不良反應導致手術延遲或增加手術死亡率。該實驗當下取得了階段性的成功，證明新輔助放化療聯合納武利尤單抗的有效性。該試驗還在更進一步的研究中，期望取得更好的成績。
4.5 新輔助放化療聯合度伐利尤單抗
基于GALGB80803試驗[55]的積極結果，研究者又將度伐利尤單抗加入到試驗方案中。該研究[56]共納入36例患者，其中25例胃食管交界性腺癌，11例食管腺癌，所有患者都行新輔助放化療聯合度伐利尤單抗治療。截止數據公布，有2例患者發生轉移，9例患者仍在進行術前治療，25例患者完成手術。6例（24%）完成手術切除的患者達到pCR，患者術后住院中位時間為8 d，吻合口瘺發生率為12%。嚴重（≥3級）不良反應事件發生率分別為：中性粒細胞減少（22%）、腹瀉（6%）以及嘔吐（6%）；未發現嚴重的免疫相關不良反應事件。因此，局部晚期食管腺癌的新輔助放化療加入度伐利尤單抗單抗是可行的，pCR與接近pCR的結果是令人鼓舞的，較GALGB80803試驗結果相比是有優勢的。以上局部晚期食管癌的新輔助放化療聯合免疫治療相關研究見表2。
表2
新輔助放化療聯合免疫治療相關研究結果（%）
5 討論與總結
局部晚期可切除食管癌的首選治療方式為以手術為主的綜合性治療，目前西方國家與中國主要的治療方式為新輔助放化療聯合手術治療，日本為新輔助化療聯合手術治療，因此新輔助治療是局部晚期食管癌的一種標準治療模式。由于新輔助化療/放化療都有著不可忽視的不良反應，同時由于免疫治療在晚期食管癌的治療中取得顯著的療效和較高的安全性。因此新輔助免疫治療針對局部晚期可切除食管癌就進入研究者們的視線，由此陸續開展了大量的研究并取得一定的成績。根據新輔助免疫治療的一些Ⅰ/Ⅱ期試驗的結果的發表，新輔助免疫治療在局部晚期食管癌中有著顯著的療效以及較高的安全性，使得局部晚期食管癌的治療邁向了一個新的臺階。
但是同時新輔助免疫治療也有許多問題等待解決。第一、經過新輔助免疫治療并且行手術根治性切除的患者術后是否還需要繼續進行免疫治療維持，如果需要維持，則要維持多久。第二、免疫治療與放化療的順序對治療效果是否有影響。第三、術前需要幾個周期的新輔助免疫治療能達到最好的效果。第四、哪些人群更適合新輔助免疫治療，是否能找到較為可靠的免疫相關的生物標志來篩選出適應人群。第五、怎么能更好的評估免疫治療的療效，需要找到更多免疫學、影像學、生物學的評價方法。這些問題也是下一步研究的方向，為我們提供了大量的試驗設計思路。目前的研究還處于初步階段，存在著樣本量小、樣本高度集中（單中心）并且隨訪時間短等問題，需要進一步開展多中心、大樣本的臨床試驗。隨著多學科水平的進步以更多高質量臨床試驗的開展，新輔助免疫治療在局部晚期食管癌的治療中一定會邁向更高的高度。
利益沖突：無。
作者貢獻：
食管癌（esophageal cancer，EC）已經成為威脅全球居民生命健康的主要惡性腫瘤之一。2020年全球癌癥數據顯示，食管癌新增病例數約60.4萬，發病率位列第七；同時約有54.4萬人死于食管癌，總死亡率排第六[1]。同時食管癌也是我國發病率較高且預后較差的惡性腫瘤之一，2003—2015年我國食管癌發病率平均每3年增加2.9%，5年生存率雖有一定程度提高，但仍不足40%[2]。在食管癌高發病率的中國，大約90%的食管癌是食管鱗癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC）[3]。早期食管癌由于臨床癥狀不明顯，因此確診時病情往往已經進展。近年來，食管癌的治療手段越來越豐富，由單純手術開始往以手術為主的綜合治療方向轉變。其中在局部晚期可切除食管癌的治療中，新輔助治療成為一種主要的治療手段。新輔助治療是對可切除的局部晚期食管癌術前給予相關治療，目的是在術前減小腫瘤的大小、范圍或者降低腫瘤的分期，從而使手術更容易成功，并且降低術后腫瘤復發、轉移的概率[4-5]。目前局部晚期食管癌的治療，中西方以新輔助放化療為主，日本以新輔助化療為主。
2012年CROSS研究[6]首次在New England Journal of Medicine（NEJM）報道后，新輔助同步放化療成為局部晚期可切除食管/食管胃結合部癌的全球標準。根據該研究10年后的隨訪數據表明局部晚期可切除食管癌或胃食管交界性癌患者接受術前放化療的總體生存獲益持續至少10年，但10年后約有40%的患者發生遠處轉移[7]。此外日本的JCOG9907研究[8]結果也在2012年發表，證實了局部晚期可切除食管癌術前新輔助化療的生存效益要優于術后相同化療方案，因此新輔助化療（nCT）在日本成為局部晚期可切除食管癌的一種標準治療。國內具有突破性進展的研究是由中山大學腫瘤醫院傅劍華教授牽頭的NEOCRTEC5010研究[9]，該研究結果顯示了新輔助放化療在局部晚期可切除食管鱗癌中有著顯著的生存效益，為我國局部晚期食管鱗癌的治療提供了更確切的指導。
雖然新輔助化療/放化療給局部晚期可切除食管癌帶來很大的生存效益，但是一些研究[10-11]也發現該治療方案有著不可忽視的不良反應。另外，Kumagai等[12]的Meta分析納入了23項研究發現，新輔助放化療增加了圍手術期并發癥的發生率和死亡率。
最近幾年，隨著免疫治療為多種腫瘤患者提供更多選擇[13-14]，其中尤其以PD-1取得重大突破，因此免疫治療在食管癌中的研究也逐步開展。
1 免疫治療的分子學基礎
1.1 CD28/CTLA-4
CD28對T細胞提供激活信號，促進T細胞增值；而CTLA-4對T細胞提供抑制信號，使T細胞表達下降；并且二者能夠通過競爭性抑制對方的效應[15]。因此CD28/CTLA-4對于機體抗腫瘤免疫具有重要的作用，二者可以通過調節T細胞的重要靶點參與腫瘤免疫。但是由于CD28親和力較低，目前仍然無法制備有效的可溶性的CD28蛋白以阻斷其共刺激信號[16]；因此與CD28蛋白相比，可溶性抗CTLA-4單抗更具有優勢。以伊匹木單抗（ipilimumab）為代表的抗CTLA-4單抗在針對轉移性黑色素瘤Ⅱ期臨床研究中也取得了較好的效果，能夠作為單藥使用參與黑色素瘤的治療[17]。
1.2 PD-1/PD-L1
PD-1是T細胞介導免疫反應中的重要抑制性免疫檢查點，腫瘤細胞通過表達PD-L1，與腫瘤浸潤淋巴細胞的PD-1結合，誘導淋巴細胞的凋亡，從而抵抗淋巴細胞的殺傷作用，最終造成腫瘤發生免疫逃逸[18]。隨著 PD-1 抑制劑在黑色素瘤、非小細胞肺癌及腎癌等腫瘤的免疫治療中相繼取得突破性進展，針對食管癌的研究也逐漸展開，并初顯成效[19]。而且PD-L1在食管鱗癌中表達豐富，這可能會增加這些患者在免疫抑制后對腫瘤消除的敏感性[20]。
目前PD-1/PD-L1抑制劑已經在晚期食管癌的治療中取得顯示出良好的療效。以ATTRACTION-03研究、Keynote-181研究、ESCORT研究、RATIONALE-302研究等[21-24]為代表的研究結果顯示，與單純化療相比，帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等免疫單藥治療作為晚期/轉移性食管癌的二線治療方案，均使得患者的生產效益得到顯著提升。隨后更多的研究陸續進展，以KEYNOTE-590研究[25]、ESCORT-1st研究[26]、ORIENT-15研究[27]、CheckMate-648研究[28]、JUPITER-06研究[29]等為代表性的研究顯示，相對于單純化療，免疫治療聯合化療在晚期/轉移性食管的一線治療中，患者的生存效益獲益明顯，并且不良反應事件的發生率沒有增加。
2 局部晚期可切除食管癌的新輔助化療聯合免疫治療
2.1 新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗
在一項多中心的Ⅱ期試驗中[30]，進行兩周期的新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗治療局部晚期可切除食管鱗癌，共55例分期為T1b-4a、N2-3的患者完成兩周期的治療，其中51例進行手術。結果顯示，病理學完全緩解（pCR）率為39.2%，并且98%的手術患者實現R0切除，3級以上不良反應事件的發生率為56.7%。。
另外一項新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗治療局部晚期可切除食管鱗癌的研究中[31]，共納入23例Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者，20例患者接受手術治療，結果顯示：所有患者均達到R0切除，pCR率為25%，病理學顯著緩解（MPR）率為50%，嚴重（3～4級）不良反應事件發生率為47.8%。
2021年ASCO年會上公布了NICE研究[32]的中期結果，該研究評估了新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗在局部晚期胸段食管鱗癌治療的療效。該研究計劃納入60例分期為T1b- 4a，N2-3的胸部食管鱗癌患者，其中55例患者完成了2周期的NICE方案，47例患者最終完成手術。所有接受根治性手術切除的患者均達到R0切除，有20例（42.5%）患者病理顯示為pCR，5例患者原發腫瘤達到完全病理緩解，僅在淋巴結中有不同程度的殘留。在完成2周期NICE方案的55例患者中，3～5級治療相關不良事件（TRAEs）發生率為53.3%，導致停藥的TRAEs率為6.7%。常見的3～5級不良事件包括淋巴細胞減少（50%），血小板減少（10%），肺炎（5%）和甲狀腺功能障礙（3.3%）。目前該研究取得了令人滿意的結果，將會進行更進一步的Ⅲ期試驗來證實生存改善。
此外還有一些新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗治療局部晚期可切除食管鱗癌的研究[33-34]也取得了比較滿意的結果，pCR率均高于30%，R0切除率都達到90%以上。因此新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗在局部晚期可切除食管癌的治療中表現出顯著的療效和較好的安全性。
2.2 新輔助化療聯合帕博麗珠單抗
在一項新輔助化療聯合帕博麗珠單抗治療局部晚期可切除食管鱗癌的研究中[35]，共18例Ⅱ～Ⅳ A期患者完成3周期治療，其中13例完成手術，結果顯示：pCR率為46.2%，MPR率為69.2%，其中27.8%患者發生了3～4級嚴重治療相關不良事件。治療前后標本CD68+巨噬細胞計數的變化與殘存腫瘤呈弱相關（r=0.71，P=0.07），術后Foxp3+T細胞/CD4+T細胞比值與殘存腫瘤呈正相關（r=0.84，P=0.03）。
此外，2021年ESMO報道了一項新輔助化療聯合帕博麗珠單抗治療局部晚期可切除（Ⅲ期）食管鱗癌患者的研究，中期結果證實[36]，手術患者R0切除率為100%，pCR率為41.4%，MPR率為72.4%，ORR為96.6%，并且沒有發生4級以上的相關不良反應事件。
因此，局部晚期可切除食管鱗癌的新輔助化療聯合帕博麗珠單抗治療有著良好的效益，并且與腫瘤微環境的高病理應答和免疫效應相關；而且具有可接受的不良反應。
2.3 新輔助化療聯合特瑞普利單抗
He等[37]的研究入選了20例局部晚期可切除食管鱗癌的患者，術前進行2周期的新輔助化療聯合特瑞普利單抗治療，最終共有16例患者接受手術治療。結果顯示：R0切除率為87.5%，有18.8%的患者達到pCR，MPR率為43.8%。
此外，ESONICT-2研究[38]指出，入組20例局部晚期食管鱗癌患者術前使用2周期的新輔助化療聯合特瑞普利單抗治療后，共有12例患者完成手術，pCR率為16.7%，MPR率為41.7%，并且沒有患者因治療相關不良反應事件推遲手術，也沒有與治療或手術相關的死亡病例。
基于以上研究，新輔助化療聯合特瑞普利單抗治療局部晚期食管鱗癌是安全且有效的。
2.4 新輔助化療聯合替雷利珠單抗
在一項Ⅱ期試驗中[39]，共有45例局部晚期可切除食管鱗癌患者納入研究，在接受3周期的新輔助化療聯合替雷利珠單抗治療后，36例患者完成了手術。結果顯示，80.5%的手術患者達到R0切除，pCR率與MPR率分別為50.0%和72.0%。安全性方面，45例患者共有42.2%發生3～4級不良反應事件，其中22%的患者發生免疫相關不良反應事件；36例手術患者中，77.8%出現術后并發癥。因此，新輔助化療聯合替雷利珠單抗有著較好的抗腫瘤活性以及可接受的耐受性。
2.5 新輔助化療聯合信迪利單抗
SIN-ICE研究[40]納入了23例局部晚期可切除食管鱗癌患者，在使用3周期的新輔助化療聯合信迪利單抗治療后，17例患者完成手術，R0切除率為94.1%（16/17）；pCR率與MPR率分別為35.3%和52.9%；≥3級治療相關不良反應事件發生率為30.4%。
ESONICT-1研究[41]納入了30例局部晚期食管鱗癌患者，均完成了2周期的新輔助化療聯合信迪利單抗治療，23例患者性手術治療，原發腫瘤的pCR率為21.7%，MPR率為52.2%，無治療或手術相關死亡病例。
因此，新輔助化療聯合信迪利單抗治療局部晚期食管鱗癌是有效的并且有著較好的安全性，相關研究還在進行，之后將會納入更多的的數據進行分析。
2.6 新輔助化療聯合納武利尤單抗
FRONTiER是一項多隊列Ⅰ期研究，旨在評估新輔助化療聯合納武利尤單抗在局部晚期食管癌的安全性和有效性。FRONTiER包括四個試驗隊列，分別為A隊列：納武利尤單抗單抗+順鉑和5-氟尿嘧啶（CF）；B隊列：提前一次的納武利尤單抗+A隊列；C隊列：納武利尤單抗+多西他賽和CF；D隊列：提前一次的納武利尤單抗+C隊列[42]。2021年公布了A、B隊列的短期結果[43]，共有13例患者被納入A（n=6）和B（n=7）隊列，所有患者均完成2周期化療聯合納武利尤單抗+手術治療，最常見的3級不良反應事件包括新輔助化療期間出現的6例中性粒細胞減少、1例肺部感染、1例高血糖、1例胸腔積液、1例右頸部感染以及1例術后吻合口瘺，未出現4級及以上不良反應事件。12例患者達到R0切除（12/13，92.3%），B隊列有1例患者為R2切除。A隊列2例患者術后病理顯示為pCR（2/6，33.33%）。2022年又公布了C、D隊列的短期結果[44]，共有12例患者被納入C（n=6）、D（n=6）隊列，所有患者均完成3周期的新輔助化療聯合納武利尤單抗+手術治療，出現的3級不良反應事件包括新輔助化療期間的中性粒細胞減少（n=1）、白細胞減少（n=7）、厭食（n=3）、低鈉血癥（n=2）、發熱性中性粒細胞減少（n=1）、惡心（n=1）和淋巴細胞減少（n=1）以及術后出現的肺部感染（n=2）、腹膜感染（n=1）、貧血（n=1）、淋巴瘺（n=1）、迷走神經反射（n=1）、呼吸困難（n=1）、皮疹（n=1）、術后膿毒性休克（n=1）、胸腔積液（n=1）和腸壁囊樣積氣癥（n=1）。12例患者中，共有11例（91.7%）患者實現R0切除；C隊列的1例患者（16.7%）和D隊列的3例患者（50.0%）術后病理顯示為pCR。因此，新輔助化療聯合納武利尤單抗治療局部晚期食管鱗癌患者后行手術治療有著較好的耐受性以及安全性較高。
2.7 新輔助化療聯合免疫治療對比新輔助化療/放化療
JING等[45]選取47對（94例）局部晚期食管鱗癌患者，分別使用新輔助免疫治療聯合化療（nCT+ICIs）和新輔助化療（nCT）。與nCT組相比，nCT+ICIs組的腫瘤消退分級（TRG）0級（21.7% vs. 4.5%，P=0.016）和pCR率（17.0% vs. 2.1%，P=0.035）都明顯較高。nCT+ICIs組局部復發率為6.4%，顯著低于nCT組的21.3% （P=0.036），而遠處轉移無明顯差異；兩組的不良反應事件發生率也沒有顯著區別。因此與單純化療相比，新輔助免疫治療聯合化療有著更好的療效，并且具有較好的安全性。
XIAO等[46]回顧性選取了149例局部晚期可切除食管癌患者（Ⅱ～Ⅳ期），55例接受新輔助免疫治療聯合化療（NACI組），94例患者接受新輔助放化療（NACR組），結果顯示：NACI組與NACR組的pCR率分別為（30.9% vs. 51.1%，P=0.026），且兩組的1年總生存率差異無統計學意義，但是NACI組的肺炎發生率較低（P=0.034）。該研究結果并不理想，新輔助免疫治療聯合化療相比于新輔助放化療并沒有展示出更好的生存獲益，這可能與NACI組沒有進行放療有很大的關系，但是NACI組被證實有著較好的安全性。以上局部晚期食管癌的新輔助化療聯合免疫治療相關研究見表1。
表1
新輔助化療聯合免疫治療相關研究
3 局部晚期可切除食管癌的新輔助放療聯合免疫治療
3.1 新輔助放療聯合卡瑞利珠單抗
Zhang等[47]招募了20例局部晚期食管鱗癌患者，患者接受60Gy的放射治療（2.0 Gy/次，5次/周）+卡瑞利珠單抗（每2周200mg），從放射治療開始，持續32周（即16個周期），1例患者治療期間在膀胱發現腫瘤而排除。19例納入分析的患者中，18例患者完成放療，13例患者完成了完整周期的帕博麗珠單抗治療。結果顯示，14例患者觀察到客觀緩解，其中2例完全緩解，12例部分緩解；中位隨訪時間為31.0個月，中位OS和PFS時間分別為16.7個月和11.7個月；24個月的OS率和PFS率分別為31.6%和35.5%。所有患者都出現不同程度治療相關不良事件（AE），但大多數為1-2級，未出現5級事件。17例（89%）患者觀察到免疫相關性皮膚毛細血管瘤（1級15例（79%）；2級2例（10%））。發生淋巴細胞減少、食管炎、喉炎和白細胞減少等3級和4級放療相關不良事件，但均未因不良反應而終止放療。這些結果表明，新輔助放療聯合帕博麗珠單抗并未增加放療相關毒性；且比放化療的毒性反應要輕。
4 局部晚期可切除食管癌的新輔助放化療聯合免疫治療
4.1 新輔助放化療聯合帕博麗珠單抗
PALACE-1研究[48]納入20例可切除的食管鱗癌患者，術前接受新輔助放化療聯合帕博利珠單抗治療，共有13例患者（13/20，65%）出現3級以上不良反應事件，最常見的3級以上不良反應事件為淋巴細胞減少（12/13，92%）；共有18例患者接受手術治療，R0切除率為94%，pCR率為55.6%（10/18），MPR率為89%。在術后中位隨訪時間為6.6（2.2～12.3）個月后，所有行根治性手術切除的患者均無復發。
Hong等的研究[49]共納入了28例局部晚期可切除食管鱗癌患者，術前進行新輔放化療聯合帕博麗珠單抗治療，最終26例患者完成手術，手術患者原發腫瘤的pCR率達到46.1%。經過治療的患者6個月和12個月的OS率分別為89.3%和82.1%。同時與非pCR組相比，pCR組的PFS有更好的趨勢（HR=0.33，P=0.1），更進一步的Ⅲ期臨床試驗正在進行。
新輔助放化療聯合帕博麗珠單抗在食管腺癌/為食管交界性腺癌的可行性與安全性也在一項Ⅱ期試驗中被證實[50]。該試驗入組40例患者，所有患者均進行新輔助放化療聯合帕博麗珠單抗治療，術后再行帕博麗珠單抗輔助治療1年。結果顯示，放化療的耐受性較好，3～4級不良反應事件包括肺炎（13%），吻合口瘺（13%），感染（35%），未出現與帕博麗珠單抗治療相關的嚴重不良反應。迄今為止，在31例可評估患者中在31例可評估患者中，MPR率為50.0%，MPR患者的1年無病生存率為100%，無MPR患者的為31.8%，差異有統計學意義（P=0.002）。該研究初步結果良好，在局部晚期食管腺癌患者術前放化療中加入帕博麗珠單抗是安全的，并且有著較高的MPR率。
4.2 新輔助放化療聯合阿替利珠單抗
荷蘭研究者在CROSS研究的基礎上設計了PERFECT研究[51]，該研究納入了40例可切除食管腺癌術前使用新輔助放化療聯合阿替利珠單抗，最終33例患者繼續行手術治療。結果顯示：33例患者行手術治療后，R0切除率為100%，有10例（10/33，30.3%）患者達到pCR。在完成中位隨訪時間為24個月的中期隨訪后，患者的中位OS為29.7個月，2年的OS率為92%；中位PFS為19.4個月，2年的PFS率為85%。安全性方面，51%患者發生3-4級不良反應事件，最常見的為肺炎和吻合口瘺。因此新輔助放化療聯合阿替利珠單抗在局部晚期可切除食管腺癌的治療中有著顯著的療效以及可接受的不良反應。
4.3 新輔助放化療聯合特瑞普利單抗
2022年ASCO年會上提出了一項Ⅱ期單臂試驗[52]，評估新輔助放化療聯合特瑞普利單抗治療局部晚期食管鱗癌的療效。在13例接受手術的患者中，pCR率為54%，7例患者（54%）發生了3～4級治療相關不良事件。因此新輔助放化療聯合特瑞普利單抗在局部晚期食管鱗癌的治療中有著較為顯著的療效并且有著可接受的毒性，接下去還需要更進一步的試驗去證實。
SCALE-1試驗[53]也初步證實了新輔助放化療聯合特瑞普利單抗在局部晚期可切除食管鱗癌上的安全性及近期療效。該研究納入了23例患者，所有患者均完成新輔助放療，有2例患者因為毒性未接受第2周期治療或者接受第2周期治療的劑量減半。最終20例患者進行手術根治性治療，pCR率為55%，MPR率為80%。安全性方面，出現3級或以上不良反應事件包括：白細胞減少（n=21）、中性粒細胞減少（n=21）、厭食（n=19）和惡心（n=18）。因此，在局部晚期可切除食管鱗癌的治療中，新輔助放化療聯合特瑞普利單抗治療是有效且可行的。
4.4 新輔助放化療聯合納武利尤單抗
Joseph等[54]共納入了16例Ⅱ期或Ⅲ期食管癌/食管胃結合部癌患者，先給予2周期的納武利尤單抗治療后，進行標準的放化療治療。目前，共有10例腺癌患者完成手術，pCR率為40%。該方案的安全性也較好，包括1例3級類固醇反應性皮炎和1例3級肝炎，未出現相關不良反應導致手術延遲或增加手術死亡率。該實驗當下取得了階段性的成功，證明新輔助放化療聯合納武利尤單抗的有效性。該試驗還在更進一步的研究中，期望取得更好的成績。
4.5 新輔助放化療聯合度伐利尤單抗
基于GALGB80803試驗[55]的積極結果，研究者又將度伐利尤單抗加入到試驗方案中。該研究[56]共納入36例患者，其中25例胃食管交界性腺癌，11例食管腺癌，所有患者都行新輔助放化療聯合度伐利尤單抗治療。截止數據公布，有2例患者發生轉移，9例患者仍在進行術前治療，25例患者完成手術。6例（24%）完成手術切除的患者達到pCR，患者術后住院中位時間為8 d，吻合口瘺發生率為12%。嚴重（≥3級）不良反應事件發生率分別為：中性粒細胞減少（22%）、腹瀉（6%）以及嘔吐（6%）；未發現嚴重的免疫相關不良反應事件。因此，局部晚期食管腺癌的新輔助放化療加入度伐利尤單抗單抗是可行的，pCR與接近pCR的結果是令人鼓舞的，較GALGB80803試驗結果相比是有優勢的。以上局部晚期食管癌的新輔助放化療聯合免疫治療相關研究見表2。
表2
新輔助放化療聯合免疫治療相關研究結果（%）
5 討論與總結
局部晚期可切除食管癌的首選治療方式為以手術為主的綜合性治療，目前西方國家與中國主要的治療方式為新輔助放化療聯合手術治療，日本為新輔助化療聯合手術治療，因此新輔助治療是局部晚期食管癌的一種標準治療模式。由于新輔助化療/放化療都有著不可忽視的不良反應，同時由于免疫治療在晚期食管癌的治療中取得顯著的療效和較高的安全性。因此新輔助免疫治療針對局部晚期可切除食管癌就進入研究者們的視線，由此陸續開展了大量的研究并取得一定的成績。根據新輔助免疫治療的一些Ⅰ/Ⅱ期試驗的結果的發表，新輔助免疫治療在局部晚期食管癌中有著顯著的療效以及較高的安全性，使得局部晚期食管癌的治療邁向了一個新的臺階。
但是同時新輔助免疫治療也有許多問題等待解決。第一、經過新輔助免疫治療并且行手術根治性切除的患者術后是否還需要繼續進行免疫治療維持，如果需要維持，則要維持多久。第二、免疫治療與放化療的順序對治療效果是否有影響。第三、術前需要幾個周期的新輔助免疫治療能達到最好的效果。第四、哪些人群更適合新輔助免疫治療，是否能找到較為可靠的免疫相關的生物標志來篩選出適應人群。第五、怎么能更好的評估免疫治療的療效，需要找到更多免疫學、影像學、生物學的評價方法。這些問題也是下一步研究的方向，為我們提供了大量的試驗設計思路。目前的研究還處于初步階段，存在著樣本量小、樣本高度集中（單中心）并且隨訪時間短等問題，需要進一步開展多中心、大樣本的臨床試驗。隨著多學科水平的進步以更多高質量臨床試驗的開展，新輔助免疫治療在局部晚期食管癌的治療中一定會邁向更高的高度。
利益沖突：無。
作者貢獻：
