臨床資料　患者，男，39歲，2019年9月23日因“多發性肌肉疼痛伴四肢乏力20+ d”入院。患者2019年9月3日因“不慎摔倒”后自覺出現左側小腿及頸部疼痛，四肢近端肌力為4級，遠端肌力為5級，伴吞咽困難，以吞咽硬物時明顯，伴呼吸無力及胸悶等癥狀。神經病理征陰性。查肌酶譜提示：乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）759.00 U/L，肌酸激酶（creatine kinase，CK）5 708.00 U/L，肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）341.00 U/L，谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）299.00 U/L，谷丙轉氨酶（alanine aminotransaminase，ALT）329.00 U/L。類風濕因子、抗可溶性抗原抗體正常，抗核抗體提示核顆粒型（1∶80）。自身免疫檢測項目：免疫球蛋白A 1.03 g/L，免疫球蛋白G 21.45 g/L，免疫球蛋白M 1.61 g/L，補體C3、C4正常。雙下肢磁共振提示：雙側大腿、小腿骨骼肌及肌筋膜廣泛性水腫，考慮肌炎。肌電圖提示：雙側正中神經、尺神經運動傳導肌肉復合動作電位降低；雙側腓總神經、脛神經傳導肌肉復合動作電位降低。雙側正中神經、尺神經、腓總神經、脛神經感覺傳導均正常。針極肌電圖提示：可見大量正銳波，大力收縮時可見病理干擾相，重復電刺激陰性。雙下肢新斯的明試驗陽性，乙酰膽堿受體抗體試驗強陽性。胸部CT提示：右側縱隔旁占位性病變，大小約80 mm×60 mm×104 mm；見圖1。

圖1 患者胸部CT

a：術前胸腺瘤所在位置；b：術后復查，已完整切除（R0）

圖選項

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入院后患者出現呼吸急促、呼之不應、神志呈昏睡癥狀，血氣分析提示：pH=6.95，氧分壓188 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），二氧化碳分壓>150 mm Hg，鉀離子3.90 mmol/L，鈉離子135.00 mmol/L，乳酸1.10 mol/L，葡萄糖16.50 mmol/L。考慮急性Ⅱ型呼吸衰竭，急診床旁氣管插管后轉入ICU，并給予呼吸機輔助、呼吸治療。該患者入院后先予甲潑尼龍250 mg/次，1次/d，共3 d后減量為60 mg/次，1次/d，共2 d，期間加用丙種球蛋白27.5 g/d沖擊治療，共2 d。后改用潑尼松龍55 mg/次，1次/d，逐漸減量至50 mg/次，1次/d，并加用溴比斯的明60 mg/次，3次/d，持續治療，及丙種球蛋白27.5 g/d，共4 d。并給予血漿置換術1次，患者病情較前好轉，肌酶譜較前下降：LDH 567.00 U/L，CK 88.00 U/L，CK-MB 44.01 U/L，AST 29.00 U/L，ALT 53.00 U/L。并于2019年9月29日全身麻醉下行經劍突下胸腔鏡前縱隔腫物切除術+胸腺擴大切除術，手術時間3 h，術中出血量50 mL。術后給予血漿置換術4次及膽堿酯酶抑制劑、激素、營養支持等治療后，查肌酶譜提示：LDH 247.00 U/L，CK 51.00 U/L，CK-MB 33.76 U/L，AST 29.00 U/L，ALT 53.00 U/L。考慮住ICU期間有肺部感染，給予美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦及卡泊芬凈等抗感染治療。患者呼吸及四肢肌力恢復正常，病情恢復良好出院，住院時間共33 d。

術后病理活檢結果提示：縱隔腫物可見結締組織被膜，被膜下見卵圓形或短梭形細胞片狀、梁狀分布，部分呈腺管樣或囊狀排列，具異型性，間質可見散在少量淋巴細胞。免疫組織化學：短梭形細胞CK（+），CD20（灶性+），P53（強弱不等+），Ki-67（約5%+），CD5（?），CD117（?），TDT（?）。病變符合胸腺瘤，A型。

出院后門診隨訪35個月，術后4個月后停用溴比斯的明。潑尼松龍逐漸減量至5 mg/次，1次/d，術后1個月開始加用嗎替麥考酚酯片，口服，0.25 mg/次，2次/d，術后1年用量改為0.5 mg/次，2次/d，并持續至今。患者現呼吸肌及四肢肌力正常，活動正常，復查胸部CT未見縱隔腫物復發，肌酶和血液生化等指標恢復正常。

本研究經中山大學附屬第七醫院醫學倫理委員會審查，審批號：KY-2022-090-01。

討論　胸腺瘤起源于胸腺上皮細胞或淋巴細胞，分皮質型、髓質型和混合型三類。多為良性，包膜完整。其中約15%的胸腺瘤患者合并重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）。反之，MG患者中約半數以上有胸腺瘤或胸腺異常增生。胸腺因涉及人體免疫功能，除MG外，還可能會伴發其他疾病，如單純紅細胞再生障礙性貧血、淋巴瘤、低丙種球蛋白血癥、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎（polymyositis，PM）等。有文獻報道胸腺瘤合并單純紅細胞再生障礙性貧血^[1-2]、Ｔ淋巴母細胞淋巴瘤^[3]、系統性紅斑狼瘡^[4]，也有文獻^[5-6]報道巨細胞PM合并MG及胸腺瘤。PM是以肌纖維壞死和炎細胞浸潤為主要病理改變的自身免疫病。臨床上胸腺瘤合并PM及MG的病例罕見，我們未查到更多相關報道。

本文報道1例胸腺瘤同時合并PM及MG患者。該患者起病時查血肌酶提示CK、肝酶等指標均明顯升高，肌電圖提示肌源性損傷，查體四肢近端肌力為4級，符合PM診斷標準^[7]：（1）四肢對稱性近端肌無力；（2）肌酶譜升高；（3）肌電圖示肌源性改變；（4）肌活檢異常。患者四肢無力癥狀經膽堿酯酶抑制劑治療后緩解，同時結合新斯的明試驗、MG相關抗體檢測等結果可確診MG。縱隔腫物經手術治療后，術后病理結果示病變符合胸腺瘤，明確胸腺瘤診斷。故該患者最后診斷為胸腺瘤（A型）合并PM，伴MG（Ⅲ型）。

胸腺瘤起源于胸腺上皮細胞或淋巴細胞，胸腺因涉及人體免疫功能，某些病癥可能與自身免疫機制改變有關。PM、MG兩者共同發病的可能機制如下：（1）免疫調節：MG與PM在免疫調節缺陷方面有一些相關通路，如Treg細胞功能缺陷和IFN型通路的參與。抗原呈遞細胞將相關抗原呈遞至T細胞，以誘導特異性免疫反應，激發兩種疾病的發生。MG時T輔助細胞會被激活，釋放干擾素及腫瘤壞死因子等細胞因子，放大免疫識別和增強巨噬細胞活性，促使PM的發生^[8]；（2）補體：MG患者體內存在乙酰膽堿受體抗體等多種抗體，可激活補體，引起肌纖維壞死及炎癥細胞浸潤，從而導致PM的發生^[9]。本例患者檢測乙酰膽堿受體抗體呈強陽性，這可能導致患者并發PM；（3）抗體：兩類患者中均可以檢測到抗皮層蛋白抗體，抗皮層蛋白是一種肌動蛋白結合蛋白，在細胞黏附、遷移等很多細胞活動中均有重要作用。還有多種抗骨骼肌成分和細胞膜的抗體，這些抗體可激活補體和免疫效應細胞，引起肌纖維壞死及炎細胞浸潤。有報道^[10-11]稱抗橫紋肌抗體中的連接素抗體和蘭尼堿受體抗體與肌肉受累有關；（4）胸腺瘤與許多自身免疫性疾病相關，有些病癥與自身免疫機制改變有關^[7,11-12]。本例患者因經濟原因，未行更多的相關抗體及基因檢測，不能進行更進一步的機制分析。

腫瘤的完全切除是最重要的預后因素。若臨床和影像學特征都強烈提示胸腺瘤為可切除病灶（如MG和影像學典型占位病灶），則沒有必要進行手術活檢。應避免經胸膜的方法進行活檢，以防止腫瘤的種植轉移。Ⅰ期胸腺瘤完整切除后（R0），不建議進行術后輔助治療。對于未完整切除的胸腺瘤，推薦行術后輔助放療。對于局部進展胸腺瘤，推薦進行誘導化療，之后再進行手術評估；原發腫瘤病灶和孤立轉移病灶切除后，建議進行術后放療^[13]。本例患者全身麻醉下行經劍突下胸腔鏡前縱隔腫物切除術+胸腺擴大切除術，術后病理為胸腺瘤（A型），無淋巴結及遠處轉移，屬于R0切除，術后未行輔助治療。

膽堿酯酶抑制劑是治療MG的首選藥物^[14]，而PM患者使用激素與免疫抑制劑治療。合并兩種疾病時，在使用膽堿酯酶抑制劑的基礎上推薦小劑量激素起始，逐漸加量至癥狀改善，并建議盡早聯合應用免疫抑制劑。對于急性重癥患者，丙種球蛋白仍是治療首選。如丙種球蛋白沖擊無效，可進一步行血漿置換術糾正免疫紊亂。經綜合治療，本例患者術后1個月加用嗎替麥考酚酯片，口服，現用量0.5 mg/次，2次/d，潑尼松龍5 mg/次，1次/d，術后4個月后停用溴比斯的明。隨訪復查胸部CT未見縱隔腫物復發，呼吸肌及四肢肌力正常。

綜上所述，胸腺瘤合并PM和MG的患者依據其各自的診斷標準及肌電圖、肌肉活檢、乙酰膽堿受體抗體、臨床癥狀、肌酶譜、胸部增強CT、術后病理等檢查可以確診病情。現三者的發病機制尚不明確，考慮與免疫機制、抗體、補體、細胞因子等因素相關。胸腺瘤的治療以手術完全切除為主，如有不完整切除病灶或進展性胸腺瘤，可予術后輔助治療。PM與MG的治療是在使用膽堿酯酶抑制劑的基礎上加用小劑量激素，并可聯用免疫抑制劑及丙種球蛋白、血漿置換術等治療。由于大劑量激素治療可能加重MG癥狀，若以PM為首發癥狀就診，應盡早識別是否合并MG，以避免大劑量激素治療導致癥狀惡化。本文不足之處在于，因經濟原因該例患者未行更多的相關抗體檢測及肌活檢，另一方面，患者隨訪時間不足5年，可繼續觀察有無縱隔腫瘤復發及口服激素藥物減量、免疫抑制劑帶來的機體變化。

利益沖突：無。

作者貢獻：嚴冬青負責論文初稿撰寫；殷茵、王沛杰負責數據整理與分析；李昀負責論文審閱與修改。

臨床資料　患者，男，39歲，2019年9月23日因“多發性肌肉疼痛伴四肢乏力20+ d”入院。患者2019年9月3日因“不慎摔倒”后自覺出現左側小腿及頸部疼痛，四肢近端肌力為4級，遠端肌力為5級，伴吞咽困難，以吞咽硬物時明顯，伴呼吸無力及胸悶等癥狀。神經病理征陰性。查肌酶譜提示：乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）759.00 U/L，肌酸激酶（creatine kinase，CK）5 708.00 U/L，肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）341.00 U/L，谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）299.00 U/L，谷丙轉氨酶（alanine aminotransaminase，ALT）329.00 U/L。類風濕因子、抗可溶性抗原抗體正常，抗核抗體提示核顆粒型（1∶80）。自身免疫檢測項目：免疫球蛋白A 1.03 g/L，免疫球蛋白G 21.45 g/L，免疫球蛋白M 1.61 g/L，補體C3、C4正常。雙下肢磁共振提示：雙側大腿、小腿骨骼肌及肌筋膜廣泛性水腫，考慮肌炎。肌電圖提示：雙側正中神經、尺神經運動傳導肌肉復合動作電位降低；雙側腓總神經、脛神經傳導肌肉復合動作電位降低。雙側正中神經、尺神經、腓總神經、脛神經感覺傳導均正常。針極肌電圖提示：可見大量正銳波，大力收縮時可見病理干擾相，重復電刺激陰性。雙下肢新斯的明試驗陽性，乙酰膽堿受體抗體試驗強陽性。胸部CT提示：右側縱隔旁占位性病變，大小約80 mm×60 mm×104 mm；見圖1。

圖1 患者胸部CT

a：術前胸腺瘤所在位置；b：術后復查，已完整切除（R0）

圖選項

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入院后患者出現呼吸急促、呼之不應、神志呈昏睡癥狀，血氣分析提示：pH=6.95，氧分壓188 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），二氧化碳分壓>150 mm Hg，鉀離子3.90 mmol/L，鈉離子135.00 mmol/L，乳酸1.10 mol/L，葡萄糖16.50 mmol/L。考慮急性Ⅱ型呼吸衰竭，急診床旁氣管插管后轉入ICU，并給予呼吸機輔助、呼吸治療。該患者入院后先予甲潑尼龍250 mg/次，1次/d，共3 d后減量為60 mg/次，1次/d，共2 d，期間加用丙種球蛋白27.5 g/d沖擊治療，共2 d。后改用潑尼松龍55 mg/次，1次/d，逐漸減量至50 mg/次，1次/d，并加用溴比斯的明60 mg/次，3次/d，持續治療，及丙種球蛋白27.5 g/d，共4 d。并給予血漿置換術1次，患者病情較前好轉，肌酶譜較前下降：LDH 567.00 U/L，CK 88.00 U/L，CK-MB 44.01 U/L，AST 29.00 U/L，ALT 53.00 U/L。并于2019年9月29日全身麻醉下行經劍突下胸腔鏡前縱隔腫物切除術+胸腺擴大切除術，手術時間3 h，術中出血量50 mL。術后給予血漿置換術4次及膽堿酯酶抑制劑、激素、營養支持等治療后，查肌酶譜提示：LDH 247.00 U/L，CK 51.00 U/L，CK-MB 33.76 U/L，AST 29.00 U/L，ALT 53.00 U/L。考慮住ICU期間有肺部感染，給予美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦及卡泊芬凈等抗感染治療。患者呼吸及四肢肌力恢復正常，病情恢復良好出院，住院時間共33 d。

術后病理活檢結果提示：縱隔腫物可見結締組織被膜，被膜下見卵圓形或短梭形細胞片狀、梁狀分布，部分呈腺管樣或囊狀排列，具異型性，間質可見散在少量淋巴細胞。免疫組織化學：短梭形細胞CK（+），CD20（灶性+），P53（強弱不等+），Ki-67（約5%+），CD5（?），CD117（?），TDT（?）。病變符合胸腺瘤，A型。

出院后門診隨訪35個月，術后4個月后停用溴比斯的明。潑尼松龍逐漸減量至5 mg/次，1次/d，術后1個月開始加用嗎替麥考酚酯片，口服，0.25 mg/次，2次/d，術后1年用量改為0.5 mg/次，2次/d，并持續至今。患者現呼吸肌及四肢肌力正常，活動正常，復查胸部CT未見縱隔腫物復發，肌酶和血液生化等指標恢復正常。

本研究經中山大學附屬第七醫院醫學倫理委員會審查，審批號：KY-2022-090-01。

討論　胸腺瘤起源于胸腺上皮細胞或淋巴細胞，分皮質型、髓質型和混合型三類。多為良性，包膜完整。其中約15%的胸腺瘤患者合并重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）。反之，MG患者中約半數以上有胸腺瘤或胸腺異常增生。胸腺因涉及人體免疫功能，除MG外，還可能會伴發其他疾病，如單純紅細胞再生障礙性貧血、淋巴瘤、低丙種球蛋白血癥、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎（polymyositis，PM）等。有文獻報道胸腺瘤合并單純紅細胞再生障礙性貧血^[1-2]、Ｔ淋巴母細胞淋巴瘤^[3]、系統性紅斑狼瘡^[4]，也有文獻^[5-6]報道巨細胞PM合并MG及胸腺瘤。PM是以肌纖維壞死和炎細胞浸潤為主要病理改變的自身免疫病。臨床上胸腺瘤合并PM及MG的病例罕見，我們未查到更多相關報道。

本文報道1例胸腺瘤同時合并PM及MG患者。該患者起病時查血肌酶提示CK、肝酶等指標均明顯升高，肌電圖提示肌源性損傷，查體四肢近端肌力為4級，符合PM診斷標準^[7]：（1）四肢對稱性近端肌無力；（2）肌酶譜升高；（3）肌電圖示肌源性改變；（4）肌活檢異常。患者四肢無力癥狀經膽堿酯酶抑制劑治療后緩解，同時結合新斯的明試驗、MG相關抗體檢測等結果可確診MG。縱隔腫物經手術治療后，術后病理結果示病變符合胸腺瘤，明確胸腺瘤診斷。故該患者最后診斷為胸腺瘤（A型）合并PM，伴MG（Ⅲ型）。

胸腺瘤起源于胸腺上皮細胞或淋巴細胞，胸腺因涉及人體免疫功能，某些病癥可能與自身免疫機制改變有關。PM、MG兩者共同發病的可能機制如下：（1）免疫調節：MG與PM在免疫調節缺陷方面有一些相關通路，如Treg細胞功能缺陷和IFN型通路的參與。抗原呈遞細胞將相關抗原呈遞至T細胞，以誘導特異性免疫反應，激發兩種疾病的發生。MG時T輔助細胞會被激活，釋放干擾素及腫瘤壞死因子等細胞因子，放大免疫識別和增強巨噬細胞活性，促使PM的發生^[8]；（2）補體：MG患者體內存在乙酰膽堿受體抗體等多種抗體，可激活補體，引起肌纖維壞死及炎癥細胞浸潤，從而導致PM的發生^[9]。本例患者檢測乙酰膽堿受體抗體呈強陽性，這可能導致患者并發PM；（3）抗體：兩類患者中均可以檢測到抗皮層蛋白抗體，抗皮層蛋白是一種肌動蛋白結合蛋白，在細胞黏附、遷移等很多細胞活動中均有重要作用。還有多種抗骨骼肌成分和細胞膜的抗體，這些抗體可激活補體和免疫效應細胞，引起肌纖維壞死及炎細胞浸潤。有報道^[10-11]稱抗橫紋肌抗體中的連接素抗體和蘭尼堿受體抗體與肌肉受累有關；（4）胸腺瘤與許多自身免疫性疾病相關，有些病癥與自身免疫機制改變有關^[7,11-12]。本例患者因經濟原因，未行更多的相關抗體及基因檢測，不能進行更進一步的機制分析。

腫瘤的完全切除是最重要的預后因素。若臨床和影像學特征都強烈提示胸腺瘤為可切除病灶（如MG和影像學典型占位病灶），則沒有必要進行手術活檢。應避免經胸膜的方法進行活檢，以防止腫瘤的種植轉移。Ⅰ期胸腺瘤完整切除后（R0），不建議進行術后輔助治療。對于未完整切除的胸腺瘤，推薦行術后輔助放療。對于局部進展胸腺瘤，推薦進行誘導化療，之后再進行手術評估；原發腫瘤病灶和孤立轉移病灶切除后，建議進行術后放療^[13]。本例患者全身麻醉下行經劍突下胸腔鏡前縱隔腫物切除術+胸腺擴大切除術，術后病理為胸腺瘤（A型），無淋巴結及遠處轉移，屬于R0切除，術后未行輔助治療。

膽堿酯酶抑制劑是治療MG的首選藥物^[14]，而PM患者使用激素與免疫抑制劑治療。合并兩種疾病時，在使用膽堿酯酶抑制劑的基礎上推薦小劑量激素起始，逐漸加量至癥狀改善，并建議盡早聯合應用免疫抑制劑。對于急性重癥患者，丙種球蛋白仍是治療首選。如丙種球蛋白沖擊無效，可進一步行血漿置換術糾正免疫紊亂。經綜合治療，本例患者術后1個月加用嗎替麥考酚酯片，口服，現用量0.5 mg/次，2次/d，潑尼松龍5 mg/次，1次/d，術后4個月后停用溴比斯的明。隨訪復查胸部CT未見縱隔腫物復發，呼吸肌及四肢肌力正常。

綜上所述，胸腺瘤合并PM和MG的患者依據其各自的診斷標準及肌電圖、肌肉活檢、乙酰膽堿受體抗體、臨床癥狀、肌酶譜、胸部增強CT、術后病理等檢查可以確診病情。現三者的發病機制尚不明確，考慮與免疫機制、抗體、補體、細胞因子等因素相關。胸腺瘤的治療以手術完全切除為主，如有不完整切除病灶或進展性胸腺瘤，可予術后輔助治療。PM與MG的治療是在使用膽堿酯酶抑制劑的基礎上加用小劑量激素，并可聯用免疫抑制劑及丙種球蛋白、血漿置換術等治療。由于大劑量激素治療可能加重MG癥狀，若以PM為首發癥狀就診，應盡早識別是否合并MG，以避免大劑量激素治療導致癥狀惡化。本文不足之處在于，因經濟原因該例患者未行更多的相關抗體檢測及肌活檢，另一方面，患者隨訪時間不足5年，可繼續觀察有無縱隔腫瘤復發及口服激素藥物減量、免疫抑制劑帶來的機體變化。

利益沖突：無。

作者貢獻：嚴冬青負責論文初稿撰寫；殷茵、王沛杰負責數據整理與分析；李昀負責論文審閱與修改。