隨著老齡化社會的到來，心臟瓣膜病的發病率顯著增加。在過去20年中，治療心臟瓣膜病變的生物瓣膜使用量大幅增加，預計在不久的將來，會有越來越多生物瓣膜退化患者。在這種情況下，瓣中瓣（valve in valve，ViV）經導管主動脈瓣/二尖瓣置換術（transcatheter aortic/mitral replacement，TAVR/TMVR）已成為再次手術的替代方案。深入了解退化生物瓣膜的特征和機理對于制定適當的診療方案至關重要。多模式成像是評估診斷的基礎。短中期臨床和血流動力學結果已證明ViV技術安全性，但這些技術的發展仍面臨一些挑戰，如冠狀動脈阻塞、術后潛在患者-瓣膜失配和瓣葉血栓形成。本文綜述了ViV TAVR技術在治療生物瓣退化中應用的現狀和前景，建議ViV TAVR應在具有良好外科主動脈瓣置換術經驗的醫療中心推廣和實施，以便為患者提供更好的治療。
瓣膜性心臟病是影響患者生理功能、生活質量和壽命的主要因素。風濕性心臟病至今仍是世界范圍內最為常見的心臟瓣膜疾病，每年約有4 000萬人受其影響并導致30萬死亡病例；退行性二尖瓣病變和鈣化主動脈狹窄的病患數也分別高達2 400萬和900萬[1]。由阜外醫院主持的一項研究[2]表明，我國瓣膜性心臟疾病同樣主要包括風濕性心臟病和鈣化性主動脈瓣疾變，在35歲以上人群中的合計發病率為3.8%，約有2 500萬瓣膜性心臟病患者。
傳統上，外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）是治療瓣膜性心臟病的金標準。目前，全球每年實施40多萬次SAVR[3]，預計到2050年，每年需要實施主動脈瓣置換術的患者將超過85萬例[4]。TAVR于2002年首次成功后[5]，最初在高危和僅可接受藥物治療而無法手術治療的患者中進行，正在迅速擴展到低風險和年輕患者[6-7]，隨著TAVR技術的不斷完善患者更傾向于選擇生物瓣膜，按比例計算，生物瓣膜從20世紀90年代的40%增加到現在所有植入的心臟瓣膜的80%以上[8]。人工心臟生物瓣膜的植入總是會伴隨一些病理生理過程，從而導致生物瓣膜退化（biological valve degeneration，BVD）和進行性臨床惡化[9]，與傳統的再次外科主動脈瓣/二尖瓣置換術相對應，TAVR和TMVR已成為治療退化外科生物瓣膜患者的微創替代方法，即所謂ViV-TAVR[10-11]。在過去10年中，ViV-TAVR的使用顯著增加，每年全世界都會進行大量的手術[12]。另一方面，ViV-TMVR的采用和推廣速度較慢，因為二尖瓣生理結構的問題，介入置換的輸送路徑在解剖學上存在較大的障礙[13]。本文綜述了國際國內TAVR瓣中瓣技術的應用現狀和前景。
1 外科生物瓣膜的類型與球囊重塑
外科生物心臟瓣膜（surgical heart valve，SHV）通常由牛心包或豬組織制成，可分為有支架、無支架或無縫合快速配置假體。支架由外部縫合環、支架（由聚合物材料或合金制成）和組織小葉構成。瓣葉可以安裝在外側，也可以安裝在框架內側，前者可能增加ViV-TAVR冠狀動脈阻塞的風險，而后者在血流動力學功能上不如前者。無支架假體只用于主動脈位置，不包括支撐瓣葉的環或支架。與有支架相比，它們的主要優勢在于更大的有效開口面積和更好的血流動力學性能，但另一方面，增加了ViV-TAVR期間冠狀動脈阻塞的風險[14-15]。無縫合瓣膜是在過去10年中發展起來的，這些假體可以在主動脈瓣位置擴張固定，而不需要將假體縫合到主動脈環上，從而縮短主動脈阻斷和體外循環持續時間[16]。不同類型的生物瓣膜假體對應不同的ViV手術程序或方法。由于經導管心臟瓣膜（transcatheter heart valve，THV）的擴張受到原手術瓣膜縫合環的限制，接受瓣膜ViV-TAVR的患者易發因擴張不充分而導致患者-假體不匹配的風險，尤其是在小尺寸瓣膜手術的患者中。近年來，發展出一種利用高壓球囊拉伸瓣膜縫合環即球囊瓣膜重塑（balloon valve remodeling，BVR）[17]或高壓球囊折斷外科瓣膜環即球囊瓣膜擴張（balloon valve fracturing，BVF）[18-19]，使新植入的THV達到最佳擴展并增加瓣膜的有效開口面積從而實現降低跨瓣壓差的目的。在有支架外科心臟瓣膜中，有一個重要區別在于支架因材質不同，有些是可斷裂，有些是不可斷裂的，從而決定了一些有支架生物瓣膜可實施BVF，一些可以進行球囊瓣膜重塑BVR，還存在一部分有支架的瓣膜既不能進行BVF也不能進行BVR；見表1[19]。
表1
不同型號手術瓣膜的BVF/BVR適應性[19]
實施BVR后，包括環狀破裂、THV急性損傷、二尖瓣損傷、THV栓塞、醫源性室間隔缺損、需要永久性起搏器的房室（AV）阻滯、冠狀動脈阻塞和卒中等并發癥都有報道[20]。來自21個經驗豐富的TAVR中心的持續性研究[21-22]結果充分表明了BVR技術的安全性，在實施BVR治療的75例患者中，1年后沒有發生冠狀動脈閉塞，環狀破裂和起搏器安裝等并發癥。在許多情況下，并發癥主要發生在醫生操作BVR經驗不足的早期，可以通過不斷改進BVR操作技術來避免。在實施BVR的時間點上（是在TAVR之前還是之后）仍然存在爭議[23-24]。總之BVR是一項新興發展技術，已經表現出良好的預后和安全性，但是還有不斷進步的空間。在開展這項工作的前期，充足的體外測試和動物實驗是積累操作經驗完善程序進而保障手術成功的關鍵[23-25]。
2 生物瓣膜功能障礙及其評估
手術和經導管生物瓣膜功能退化（bioprosthetic valve degeneration，BVD）指生物假體的耐久性降低，通常在置換手術后5～7年開始發生，之后逐漸增加[26-27]。2018 年《美國心臟學院雜志》發表了一個長期超聲心動圖數據的最大研究報道[28]，在SAVR后10年隨訪時，再次外科干預率為7.3%。共有6.6%的患者出現具有臨床意義的BVD，其定義為平均跨瓣壓差增加至少20 mm Hg，或與出院時相比存在中度以上的主動脈瓣反流，而30.1%的患者出現亞臨床BVD（平均跨瓣壓差增加>10 mm Hg，或出現輕度AR）。由于TAVR主要用于治療老年人群，大部分患者預期壽命終結早于植入假體BVD的發生，從而無法準確評估植入假體在體內的真實耐久性，對其耐久性進行全面評估的主要限制是缺乏數據，這也是在相對較年輕的患者中更傾向于采用SAVR技術的一個主要原因[29]。
BVD是一個漸進的過程，主動脈瓣或二尖瓣BVD的定義依據影像學檢查確認瓣葉的永久性結構改變；以及在超聲心動圖隨訪時瓣膜血流動力學的證據[30]。2017年歐洲經皮心血管介入治療協會（European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions，EAPCI）主導提出了BVD、生物瓣膜衰敗的標準化定義。其中BVD又分為結構性瓣膜衰敗（structural valve deterioration，SVD）和非結構性瓣膜衰敗（none structural valve deterioration，SVD）[9]，此標準也為JACC今年發表的專家共識所采用[30]。2018年，瓣中瓣國際數據組織（valve-in-valve international data，VIVID）提出了類似的BVD標準化定義，直接將BVD以SVD替代，并簡化為4個階段的分期[31]，這種簡潔的分期標準也被瓣膜學術研究聯盟（valve academic research consortium，VARC）發布的第 3 版研究終點定義[27]和一些研究人員[8]接受。同時相關的標準化工作和報告都對應分期提出了再介入治療建議。這些標準的制定有力促進了相關研究的同質對比和臨床治療，是一項十分重要的工作。
3 術前檢查
術前檢查也是BVD評判過程。生物瓣膜功能退化患者首先通過無創的經胸超聲心動圖進行第1次心臟成像檢查來評估血流模式和跨瓣壓差，并將檢查結果與之前的檢查數據（特別是瓣膜置換手術后立即進行的檢查）進行比較。這將有助于在因存在高跨瓣壓差而懷疑瓣膜狹窄的情況下，區分結構性（隨著時間的推移，梯度增加，有效開口面積減少）和非結構性的患者-假體不匹配（自手術以來有效開口面積保持不變）[32]。經食管超聲心動圖的作用十分重要，特別是在主動脈瓣反流的病例中，因為它有助于排除顯著的瓣周漏，并能確定是否有心內膜炎感染。術中超聲心動圖對于瓣膜植入后即刻評估瓣膜功能及心臟綜合評價，尤其是主動脈瓣周漏的定位、定量，有重要的參考意義。
盡管從超聲心動圖中獲得了大量的信息，但心臟CT被認為是ViV-TAVR的關鍵。自心血管計算機斷層掃描學會（The Society of Cardiovascular Computed Tomography，SCCT）于2012年發表了首份關于TAVR前CT檢查的專家共識[33]以來，該領域取得了巨大進展[34]。最初CT主要用于外周通路的評估，現在CT的作用已經大大增加。CT現在是評估縫合環大小、確定縫合環損傷和冠狀動脈阻塞風險的金標準工具，并在手術前提供平面透視角度預測。在TAVR的隨訪中，心臟CT用于評估術后并發癥的優勢也得到了證實，包括識別瓣葉增厚[35,37]等。此外，CT對于評估和預測ViV-TAVR術后冠狀動脈阻塞的風險也至關重要。它能夠準確地確定縫合環和假體瓣葉的鈣化和增厚程度，評估竇的寬度和高度以及竇管交界的位置。由于其亞毫米空間分辨率，CT允許精確軸向測量實際植入的THV和冠狀動脈口之間的距離[37]。確保瓣膜邊緣與冠狀動脈口之間的縱向距離>4 mm是降低冠狀動脈阻塞風險的關鍵[34,38]。
重大的技術進步和豐富的試驗數據使得TAVR與超聲心動圖和CT成像深入整合到臨床實踐中，與患者選擇、治療計劃、設備選擇和設備定位的周密整合，臨床結果取得巨大進展。
4 ViV TAVR的操作規程
ViV TAVR的操作規程與普通TAVR基本相同。確定衰敗的心臟瓣膜型號（包括SHV和THV，見第1節），這對在衰敗瓣膜內THV的最佳部署十分重要，進而實現安全固定和最佳瓣膜功能。以SHV為例，以縫合環作為參考線，新環的位置是結合前置瓣膜的結構和透視外觀來確定的[14]，一般位于前置瓣膜的縫合環的水平上。在一些SHV中，在縫合環中的標記有助于定位識別。在無框架瓣膜或縫合環不具備透視外觀的SHV中，該水平線可以在手術過程中通過使用多次注射造影劑的豬尾導管、球囊瓣膜成形術或經食管超聲心動圖來確定[39]。大多數手術可以使用逆行經股動脈通路進行。由于鈣化、彎曲和口徑降低導致的解剖困難，經股動脈通路不可行時，替代途徑包括經鎖骨下動脈、經主動脈、經心尖、經下腔靜脈和經頸動脈。新瓣膜的跨瓣標準技術采用Judkins右（Judkins right JR）或Amplatz左（Amplatz left AL）導管和直導絲。在極少數情況下，嚴重狹窄的生物瓣膜造成不可能逆行跨瓣。在這種情況下，通過經隔穿刺和交換可轉向輸送鞘進入左心房進行順行技術。通過使用可轉向輸送鞘，球囊尖端導絲插入左心室，并順行浮動穿過假體瓣膜，在狹窄的假體中實現跨瓣。然后，將導絲固定入主動脈，以促進導管的逆行交叉。一旦建立了逆行導管通路，ViV TAVR可以按常規方式進行[25]。
目前，有2種商用THV被批準用ViV-TAVR。自膨脹瓣膜（Medtronic CoreValve/Evolut）和球囊擴張瓣膜（Edwards SAPIENXT或S3）均已獲得美國食品藥品監督管理局批準用于ViV手術[40-42]。兩種瓣膜各有優點，CoreValve/Evolut瓣膜置于前置生物瓣膜的“環上”位置，具有改善術后血流動力學和減少殘余跨瓣梯度的潛力。另一方面，SAPIEN THV在“環內”位置植入，需要快速起搏，一旦展開不能重新進行調整[7]。由于前置瓣膜內徑的限制，大多數ViVTAVR使用小中型THV（23 mm或26 mm SAPIEN、26 mm或29 mm）[43]。THV相對于前置瓣膜內徑過大時可能引起THV膨脹不足，導致瓣葉冗余和瓣葉應力增加，從而影響耐久性和跨瓣反流。另一方面，尺寸過小的THV瓣膜增加了瓣膜栓塞或瓣周漏的風險。對于特定的嚴重瓣膜狹窄的患者可在植入前實施BVR以方便TAVR的跨瓣。一旦瓣膜被釋放，系統就會被撤回，但導絲仍會保持一段時間，以便通過超聲心動圖評估瓣膜的位置、功能和是否存在中央或瓣周漏。如果需要，將執行一個額外的植入后BVR，以確保THV的完全擴展。
5 ViV TAVR的并發癥
冠狀動脈阻塞的風險仍然是ViV-TAVR最可怕的并發癥之一[38]。ViV-TAVR的冠狀動脈阻塞發病率比首次TAVR高4～6倍[12]。其發病率在VIVID注冊中為3.5%[44]。與首次TAVR類似，冠狀動脈阻塞的主要機制與THV植入后瓣葉移位到開放位置有關。THV植入后，假體瓣葉以管狀方式從其附著的圓形框架上移位，產生圓柱體效應。“新圓柱體”可以直接或近直接地與冠狀動脈口或竇管交界接觸，從而導致冠狀動脈阻塞[44]。這種并發癥的幾個風險因素已被確定：THV植入無支架SHV；有支架SHV，但瓣葉安裝于支架外部；主動脈竇及竇管交界位置較低；以及使用自膨脹瓣膜有延遲性冠狀動脈阻塞的情況，此類裝置在初始釋放后會持續膨脹數小時或數天[45]。綜合CT評估和收集有關植入SHV類型和大小的可靠信息是預測冠狀動脈阻塞風險的關鍵因素見（第三節）。一般來說，無支架的BHV和瓣葉外包的有支架的BHV，例如，Mitroflow（LivaNova PLC/Sorin Group，Saluggia，Italy）和Trifecta（Abbott，Minneapolis，MN，USA）都有可能帶來更高的風險[46]；前者由于再次植入的瓣膜瓣葉靠近冠狀動脈，后者由于瓣葉向BHV框架外延伸。當風險較高時，應考慮采用生物瓣瓣葉撕裂術（bioprosthetic leaflet laceration，BASILICA）或生物瓣瓣葉橫切術（bioprosthetic leaflet traversal）來預防醫源性冠狀動脈阻塞。這種方法旨在通過之前在左心室中穿過瓣葉底部的帶電導絲捕獲并撕裂SHV瓣葉，從而降低瓣葉組織阻擋冠狀動脈的風險。一項包括214例患者的多中心薈萃研究結果表明：橫切和撕裂的手術成功率分別達到94.9%和94.4%，僅有4.7%表現出冠狀動脈阻塞癥狀，1年生存率為83.9%，與首次瓣膜手術或采用腦栓塞保護無顯著差異[47]。
盡管再次植入的瓣膜具有最佳的功能，但患者-瓣膜不匹配已被證明預后較差[48]。由于在衰敗的SHV的框架中植入新的THV，進一步減少了有效開口面積，ViV手術顯著增加了高術后跨瓣壓差和患者-瓣膜不匹配的風險。實施BVR（見第1節），被證明可以減少部分患者的術后跨瓣壓差。在BVD發生之前已經存在較嚴重患者-瓣膜不匹配的患者，被證明是ViV TAVR后全因死亡率和高跨瓣壓差（>20 mm Hg）的獨立預測因子[49]。ViV THV的血栓形成發生率高于SHV（12% vs. 4%）[50]。
6 ViV-TAVR研究的前景
目前，TAVR已成為治療退化外科生物患者的微創替代方法[12]。TAVR技術為心臟瓣膜病變帶來了革命性變化，這包括生物瓣大幅增加的趨勢，而機械瓣減少的趨勢[51-52]。隨著TAVR實踐療效的穩定提升，年輕患者可以更多地使用生物瓣，因為他們認為未來當生物瓣惡化時可以使用ViV THV[53-54]。隨著目標人群的老齡化，機械瓣膜植入增加了出血風險，同時強制使用維生素K拮抗劑以預防血栓形成帶來的不可預測的藥效學和抗血栓橋接策略的潛在需求，都加快了機械瓣膜減少使用的趨勢[55]。然而，生物瓣膜的耐久性有限，因此需要經歷再次置換手術[56]，這在年輕和預期壽命較長的患者中尤其重要，因為植入的生物瓣可能在術后10～15年出現BVD[57]。大多數TAVR患者年齡較大，1個THV可能會持續一生。但如果接受手術或TAVR是年輕患者（<65歲），預計許多患者需要1次以上的主動脈瓣介入治療。可以預見，這些變化又促進了對ViV-TAVR的需求。
隨著ViV技術的不斷進步帶來了心臟瓣膜病變全生命周期管理的新概念。三種潛在策略是SAVR-TAVR-TAVR、TAVR-SAVR-TAVR和TAVR-TAVR-TAVR。“手術優先”或SAVR-TAVR-TAVR策略的好處是在年輕時進行手術，風險較小。在這種情況下，應盡一切努力植入盡可能大的外科生物假體，以最大限度地擴大有效孔口面積，如有必要可以實施主動脈根擴大術，以便在未來預期的TAVR術后可最大優化血流動力學狀態。如果手術生物假體衰敗，那么SAVR中的TAVR是一種成熟、安全、有效的治療方法。“TAVR優先”或TAVR-SAVR-TAVR的策略有一個潛在優勢，即在患者年輕、工作或生育年齡時，提供一種微創手術，恢復迅速，無需抗凝，為患者提供了一個正常的健康工作狀態，減輕了社會負擔。在第1個THV退化時，患者仍可承受開胸手術并同時進行主動脈內膜切除和修復。如果手術生物假體退化，那么SAVR中的TAVR應該是可行和安全的[58]。具體采用何種策略需要根據患者的個體解剖結構和個人意愿進行調整。體外測試實驗顯示，THV和SHV在相當于25年的工作耗損之后形態功能仍可保持良好，說明生物瓣膜的長期持久性還有大幅提高的潛力[59]。最近多個心臟瓣膜中心開發了經股TAVR的快速通道方案[60-62]，患者在實施手術后，最快當日即可出院。從而在不影響安全的情況下，快速恢復患者體力，提高滿意度，并降低醫院費用和社會負擔。隨著器械、評估、手術程序的優化，生物瓣膜的長期耐久性會進一步的提高，為ViV技術的進一步擴展提供了堅實的基礎。
目前我國的心臟瓣膜病變的治療仍以外科手術為主，每年完成瓣膜外科手術達80000例[63]。隨著瓣膜手術積累的生物瓣膜病例的增多，伴隨而來的生物瓣退化和衰敗，也將面臨大量的再次手術或者ViV-TAVR。雖然在TAVR領域起步較晚，但國內已有超過100家醫療中心開展了TAVR，累計完成手術超過6 000例，北京阜外醫院、浙江大學附屬第二醫院、四川大學華西醫院、復旦大學附屬中山醫院這4家醫院手術量較大，是比較成熟的TAVR中心，也是全國TAVR培訓中心。2015年首次發布了《經導管主動脈瓣置換術中國專家共識》[64]，今年又發布了《經導管主動脈瓣置換術（TAVR）流程優化專家共識2022版》[65]。這些專家共識都已將瓣中瓣技術列入治療方案，但是這項技術在我國仍然處于起步階段。近年來，已有國內瓣膜中心開展了相關的治療實踐。趙振燕等[66]曾對生物瓣衰敗后行ViV-TAVR手術的安全性及可行性做過初步研究。尚艷文[67]2022年發表了ViV-TAVR手術治療32例外科生物瓣衰敗患者的報告。
傳統手術瓣膜置換經過50年的發展[68]，有著固有的優勢，為TAVR的發展奠定了組織解剖學，病理學和生物學的基礎。在發展TAVR的同時，絕不可偏廢SAVR。以國外的經驗來看，在TAVR手術失敗的情形下，患者存活往往取決于快速獲得體外循環和熟練的心臟外科團隊的支持，盡管TAVR手術后對緊急心臟手術的需求較低（2014—2016年在79個歐洲中心每年為0.7%，不包括對緊急體外膜肺氧合支持的需求）[69]。同時過往的經驗表明，TAVR并發癥發病率和死亡率與醫院的手術量呈反比關系[70]，這是學習曲線的結果，說明TAVR對于醫生經驗的依賴。SAVR方面，已經證明了年度醫院手術量和結果之間的關系，手術量越大，成活率越高[71]。
綜上所述，筆者建議在現有開展SAVR手術基礎好的醫療中心開展ViV-TAVR的推廣實施，從而為患者提供更好的治療手段。
利益沖突：無。
作者貢獻：周亞雄負責選題和論文撰寫。
瓣膜性心臟病是影響患者生理功能、生活質量和壽命的主要因素。風濕性心臟病至今仍是世界范圍內最為常見的心臟瓣膜疾病，每年約有4 000萬人受其影響并導致30萬死亡病例；退行性二尖瓣病變和鈣化主動脈狹窄的病患數也分別高達2 400萬和900萬[1]。由阜外醫院主持的一項研究[2]表明，我國瓣膜性心臟疾病同樣主要包括風濕性心臟病和鈣化性主動脈瓣疾變，在35歲以上人群中的合計發病率為3.8%，約有2 500萬瓣膜性心臟病患者。
傳統上，外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）是治療瓣膜性心臟病的金標準。目前，全球每年實施40多萬次SAVR[3]，預計到2050年，每年需要實施主動脈瓣置換術的患者將超過85萬例[4]。TAVR于2002年首次成功后[5]，最初在高危和僅可接受藥物治療而無法手術治療的患者中進行，正在迅速擴展到低風險和年輕患者[6-7]，隨著TAVR技術的不斷完善患者更傾向于選擇生物瓣膜，按比例計算，生物瓣膜從20世紀90年代的40%增加到現在所有植入的心臟瓣膜的80%以上[8]。人工心臟生物瓣膜的植入總是會伴隨一些病理生理過程，從而導致生物瓣膜退化（biological valve degeneration，BVD）和進行性臨床惡化[9]，與傳統的再次外科主動脈瓣/二尖瓣置換術相對應，TAVR和TMVR已成為治療退化外科生物瓣膜患者的微創替代方法，即所謂ViV-TAVR[10-11]。在過去10年中，ViV-TAVR的使用顯著增加，每年全世界都會進行大量的手術[12]。另一方面，ViV-TMVR的采用和推廣速度較慢，因為二尖瓣生理結構的問題，介入置換的輸送路徑在解剖學上存在較大的障礙[13]。本文綜述了國際國內TAVR瓣中瓣技術的應用現狀和前景。
1 外科生物瓣膜的類型與球囊重塑
外科生物心臟瓣膜（surgical heart valve，SHV）通常由牛心包或豬組織制成，可分為有支架、無支架或無縫合快速配置假體。支架由外部縫合環、支架（由聚合物材料或合金制成）和組織小葉構成。瓣葉可以安裝在外側，也可以安裝在框架內側，前者可能增加ViV-TAVR冠狀動脈阻塞的風險，而后者在血流動力學功能上不如前者。無支架假體只用于主動脈位置，不包括支撐瓣葉的環或支架。與有支架相比，它們的主要優勢在于更大的有效開口面積和更好的血流動力學性能，但另一方面，增加了ViV-TAVR期間冠狀動脈阻塞的風險[14-15]。無縫合瓣膜是在過去10年中發展起來的，這些假體可以在主動脈瓣位置擴張固定，而不需要將假體縫合到主動脈環上，從而縮短主動脈阻斷和體外循環持續時間[16]。不同類型的生物瓣膜假體對應不同的ViV手術程序或方法。由于經導管心臟瓣膜（transcatheter heart valve，THV）的擴張受到原手術瓣膜縫合環的限制，接受瓣膜ViV-TAVR的患者易發因擴張不充分而導致患者-假體不匹配的風險，尤其是在小尺寸瓣膜手術的患者中。近年來，發展出一種利用高壓球囊拉伸瓣膜縫合環即球囊瓣膜重塑（balloon valve remodeling，BVR）[17]或高壓球囊折斷外科瓣膜環即球囊瓣膜擴張（balloon valve fracturing，BVF）[18-19]，使新植入的THV達到最佳擴展并增加瓣膜的有效開口面積從而實現降低跨瓣壓差的目的。在有支架外科心臟瓣膜中，有一個重要區別在于支架因材質不同，有些是可斷裂，有些是不可斷裂的，從而決定了一些有支架生物瓣膜可實施BVF，一些可以進行球囊瓣膜重塑BVR，還存在一部分有支架的瓣膜既不能進行BVF也不能進行BVR；見表1[19]。
表1
不同型號手術瓣膜的BVF/BVR適應性[19]
實施BVR后，包括環狀破裂、THV急性損傷、二尖瓣損傷、THV栓塞、醫源性室間隔缺損、需要永久性起搏器的房室（AV）阻滯、冠狀動脈阻塞和卒中等并發癥都有報道[20]。來自21個經驗豐富的TAVR中心的持續性研究[21-22]結果充分表明了BVR技術的安全性，在實施BVR治療的75例患者中，1年后沒有發生冠狀動脈閉塞，環狀破裂和起搏器安裝等并發癥。在許多情況下，并發癥主要發生在醫生操作BVR經驗不足的早期，可以通過不斷改進BVR操作技術來避免。在實施BVR的時間點上（是在TAVR之前還是之后）仍然存在爭議[23-24]。總之BVR是一項新興發展技術，已經表現出良好的預后和安全性，但是還有不斷進步的空間。在開展這項工作的前期，充足的體外測試和動物實驗是積累操作經驗完善程序進而保障手術成功的關鍵[23-25]。
2 生物瓣膜功能障礙及其評估
手術和經導管生物瓣膜功能退化（bioprosthetic valve degeneration，BVD）指生物假體的耐久性降低，通常在置換手術后5～7年開始發生，之后逐漸增加[26-27]。2018 年《美國心臟學院雜志》發表了一個長期超聲心動圖數據的最大研究報道[28]，在SAVR后10年隨訪時，再次外科干預率為7.3%。共有6.6%的患者出現具有臨床意義的BVD，其定義為平均跨瓣壓差增加至少20 mm Hg，或與出院時相比存在中度以上的主動脈瓣反流，而30.1%的患者出現亞臨床BVD（平均跨瓣壓差增加>10 mm Hg，或出現輕度AR）。由于TAVR主要用于治療老年人群，大部分患者預期壽命終結早于植入假體BVD的發生，從而無法準確評估植入假體在體內的真實耐久性，對其耐久性進行全面評估的主要限制是缺乏數據，這也是在相對較年輕的患者中更傾向于采用SAVR技術的一個主要原因[29]。
BVD是一個漸進的過程，主動脈瓣或二尖瓣BVD的定義依據影像學檢查確認瓣葉的永久性結構改變；以及在超聲心動圖隨訪時瓣膜血流動力學的證據[30]。2017年歐洲經皮心血管介入治療協會（European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions，EAPCI）主導提出了BVD、生物瓣膜衰敗的標準化定義。其中BVD又分為結構性瓣膜衰敗（structural valve deterioration，SVD）和非結構性瓣膜衰敗（none structural valve deterioration，SVD）[9]，此標準也為JACC今年發表的專家共識所采用[30]。2018年，瓣中瓣國際數據組織（valve-in-valve international data，VIVID）提出了類似的BVD標準化定義，直接將BVD以SVD替代，并簡化為4個階段的分期[31]，這種簡潔的分期標準也被瓣膜學術研究聯盟（valve academic research consortium，VARC）發布的第 3 版研究終點定義[27]和一些研究人員[8]接受。同時相關的標準化工作和報告都對應分期提出了再介入治療建議。這些標準的制定有力促進了相關研究的同質對比和臨床治療，是一項十分重要的工作。
3 術前檢查
術前檢查也是BVD評判過程。生物瓣膜功能退化患者首先通過無創的經胸超聲心動圖進行第1次心臟成像檢查來評估血流模式和跨瓣壓差，并將檢查結果與之前的檢查數據（特別是瓣膜置換手術后立即進行的檢查）進行比較。這將有助于在因存在高跨瓣壓差而懷疑瓣膜狹窄的情況下，區分結構性（隨著時間的推移，梯度增加，有效開口面積減少）和非結構性的患者-假體不匹配（自手術以來有效開口面積保持不變）[32]。經食管超聲心動圖的作用十分重要，特別是在主動脈瓣反流的病例中，因為它有助于排除顯著的瓣周漏，并能確定是否有心內膜炎感染。術中超聲心動圖對于瓣膜植入后即刻評估瓣膜功能及心臟綜合評價，尤其是主動脈瓣周漏的定位、定量，有重要的參考意義。
盡管從超聲心動圖中獲得了大量的信息，但心臟CT被認為是ViV-TAVR的關鍵。自心血管計算機斷層掃描學會（The Society of Cardiovascular Computed Tomography，SCCT）于2012年發表了首份關于TAVR前CT檢查的專家共識[33]以來，該領域取得了巨大進展[34]。最初CT主要用于外周通路的評估，現在CT的作用已經大大增加。CT現在是評估縫合環大小、確定縫合環損傷和冠狀動脈阻塞風險的金標準工具，并在手術前提供平面透視角度預測。在TAVR的隨訪中，心臟CT用于評估術后并發癥的優勢也得到了證實，包括識別瓣葉增厚[35,37]等。此外，CT對于評估和預測ViV-TAVR術后冠狀動脈阻塞的風險也至關重要。它能夠準確地確定縫合環和假體瓣葉的鈣化和增厚程度，評估竇的寬度和高度以及竇管交界的位置。由于其亞毫米空間分辨率，CT允許精確軸向測量實際植入的THV和冠狀動脈口之間的距離[37]。確保瓣膜邊緣與冠狀動脈口之間的縱向距離>4 mm是降低冠狀動脈阻塞風險的關鍵[34,38]。
重大的技術進步和豐富的試驗數據使得TAVR與超聲心動圖和CT成像深入整合到臨床實踐中，與患者選擇、治療計劃、設備選擇和設備定位的周密整合，臨床結果取得巨大進展。
4 ViV TAVR的操作規程
ViV TAVR的操作規程與普通TAVR基本相同。確定衰敗的心臟瓣膜型號（包括SHV和THV，見第1節），這對在衰敗瓣膜內THV的最佳部署十分重要，進而實現安全固定和最佳瓣膜功能。以SHV為例，以縫合環作為參考線，新環的位置是結合前置瓣膜的結構和透視外觀來確定的[14]，一般位于前置瓣膜的縫合環的水平上。在一些SHV中，在縫合環中的標記有助于定位識別。在無框架瓣膜或縫合環不具備透視外觀的SHV中，該水平線可以在手術過程中通過使用多次注射造影劑的豬尾導管、球囊瓣膜成形術或經食管超聲心動圖來確定[39]。大多數手術可以使用逆行經股動脈通路進行。由于鈣化、彎曲和口徑降低導致的解剖困難，經股動脈通路不可行時，替代途徑包括經鎖骨下動脈、經主動脈、經心尖、經下腔靜脈和經頸動脈。新瓣膜的跨瓣標準技術采用Judkins右（Judkins right JR）或Amplatz左（Amplatz left AL）導管和直導絲。在極少數情況下，嚴重狹窄的生物瓣膜造成不可能逆行跨瓣。在這種情況下，通過經隔穿刺和交換可轉向輸送鞘進入左心房進行順行技術。通過使用可轉向輸送鞘，球囊尖端導絲插入左心室，并順行浮動穿過假體瓣膜，在狹窄的假體中實現跨瓣。然后，將導絲固定入主動脈，以促進導管的逆行交叉。一旦建立了逆行導管通路，ViV TAVR可以按常規方式進行[25]。
目前，有2種商用THV被批準用ViV-TAVR。自膨脹瓣膜（Medtronic CoreValve/Evolut）和球囊擴張瓣膜（Edwards SAPIENXT或S3）均已獲得美國食品藥品監督管理局批準用于ViV手術[40-42]。兩種瓣膜各有優點，CoreValve/Evolut瓣膜置于前置生物瓣膜的“環上”位置，具有改善術后血流動力學和減少殘余跨瓣梯度的潛力。另一方面，SAPIEN THV在“環內”位置植入，需要快速起搏，一旦展開不能重新進行調整[7]。由于前置瓣膜內徑的限制，大多數ViVTAVR使用小中型THV（23 mm或26 mm SAPIEN、26 mm或29 mm）[43]。THV相對于前置瓣膜內徑過大時可能引起THV膨脹不足，導致瓣葉冗余和瓣葉應力增加，從而影響耐久性和跨瓣反流。另一方面，尺寸過小的THV瓣膜增加了瓣膜栓塞或瓣周漏的風險。對于特定的嚴重瓣膜狹窄的患者可在植入前實施BVR以方便TAVR的跨瓣。一旦瓣膜被釋放，系統就會被撤回，但導絲仍會保持一段時間，以便通過超聲心動圖評估瓣膜的位置、功能和是否存在中央或瓣周漏。如果需要，將執行一個額外的植入后BVR，以確保THV的完全擴展。
5 ViV TAVR的并發癥
冠狀動脈阻塞的風險仍然是ViV-TAVR最可怕的并發癥之一[38]。ViV-TAVR的冠狀動脈阻塞發病率比首次TAVR高4～6倍[12]。其發病率在VIVID注冊中為3.5%[44]。與首次TAVR類似，冠狀動脈阻塞的主要機制與THV植入后瓣葉移位到開放位置有關。THV植入后，假體瓣葉以管狀方式從其附著的圓形框架上移位，產生圓柱體效應。“新圓柱體”可以直接或近直接地與冠狀動脈口或竇管交界接觸，從而導致冠狀動脈阻塞[44]。這種并發癥的幾個風險因素已被確定：THV植入無支架SHV；有支架SHV，但瓣葉安裝于支架外部；主動脈竇及竇管交界位置較低；以及使用自膨脹瓣膜有延遲性冠狀動脈阻塞的情況，此類裝置在初始釋放后會持續膨脹數小時或數天[45]。綜合CT評估和收集有關植入SHV類型和大小的可靠信息是預測冠狀動脈阻塞風險的關鍵因素見（第三節）。一般來說，無支架的BHV和瓣葉外包的有支架的BHV，例如，Mitroflow（LivaNova PLC/Sorin Group，Saluggia，Italy）和Trifecta（Abbott，Minneapolis，MN，USA）都有可能帶來更高的風險[46]；前者由于再次植入的瓣膜瓣葉靠近冠狀動脈，后者由于瓣葉向BHV框架外延伸。當風險較高時，應考慮采用生物瓣瓣葉撕裂術（bioprosthetic leaflet laceration，BASILICA）或生物瓣瓣葉橫切術（bioprosthetic leaflet traversal）來預防醫源性冠狀動脈阻塞。這種方法旨在通過之前在左心室中穿過瓣葉底部的帶電導絲捕獲并撕裂SHV瓣葉，從而降低瓣葉組織阻擋冠狀動脈的風險。一項包括214例患者的多中心薈萃研究結果表明：橫切和撕裂的手術成功率分別達到94.9%和94.4%，僅有4.7%表現出冠狀動脈阻塞癥狀，1年生存率為83.9%，與首次瓣膜手術或采用腦栓塞保護無顯著差異[47]。
盡管再次植入的瓣膜具有最佳的功能，但患者-瓣膜不匹配已被證明預后較差[48]。由于在衰敗的SHV的框架中植入新的THV，進一步減少了有效開口面積，ViV手術顯著增加了高術后跨瓣壓差和患者-瓣膜不匹配的風險。實施BVR（見第1節），被證明可以減少部分患者的術后跨瓣壓差。在BVD發生之前已經存在較嚴重患者-瓣膜不匹配的患者，被證明是ViV TAVR后全因死亡率和高跨瓣壓差（>20 mm Hg）的獨立預測因子[49]。ViV THV的血栓形成發生率高于SHV（12% vs. 4%）[50]。
6 ViV-TAVR研究的前景
目前，TAVR已成為治療退化外科生物患者的微創替代方法[12]。TAVR技術為心臟瓣膜病變帶來了革命性變化，這包括生物瓣大幅增加的趨勢，而機械瓣減少的趨勢[51-52]。隨著TAVR實踐療效的穩定提升，年輕患者可以更多地使用生物瓣，因為他們認為未來當生物瓣惡化時可以使用ViV THV[53-54]。隨著目標人群的老齡化，機械瓣膜植入增加了出血風險，同時強制使用維生素K拮抗劑以預防血栓形成帶來的不可預測的藥效學和抗血栓橋接策略的潛在需求，都加快了機械瓣膜減少使用的趨勢[55]。然而，生物瓣膜的耐久性有限，因此需要經歷再次置換手術[56]，這在年輕和預期壽命較長的患者中尤其重要，因為植入的生物瓣可能在術后10～15年出現BVD[57]。大多數TAVR患者年齡較大，1個THV可能會持續一生。但如果接受手術或TAVR是年輕患者（<65歲），預計許多患者需要1次以上的主動脈瓣介入治療。可以預見，這些變化又促進了對ViV-TAVR的需求。
隨著ViV技術的不斷進步帶來了心臟瓣膜病變全生命周期管理的新概念。三種潛在策略是SAVR-TAVR-TAVR、TAVR-SAVR-TAVR和TAVR-TAVR-TAVR。“手術優先”或SAVR-TAVR-TAVR策略的好處是在年輕時進行手術，風險較小。在這種情況下，應盡一切努力植入盡可能大的外科生物假體，以最大限度地擴大有效孔口面積，如有必要可以實施主動脈根擴大術，以便在未來預期的TAVR術后可最大優化血流動力學狀態。如果手術生物假體衰敗，那么SAVR中的TAVR是一種成熟、安全、有效的治療方法。“TAVR優先”或TAVR-SAVR-TAVR的策略有一個潛在優勢，即在患者年輕、工作或生育年齡時，提供一種微創手術，恢復迅速，無需抗凝，為患者提供了一個正常的健康工作狀態，減輕了社會負擔。在第1個THV退化時，患者仍可承受開胸手術并同時進行主動脈內膜切除和修復。如果手術生物假體退化，那么SAVR中的TAVR應該是可行和安全的[58]。具體采用何種策略需要根據患者的個體解剖結構和個人意愿進行調整。體外測試實驗顯示，THV和SHV在相當于25年的工作耗損之后形態功能仍可保持良好，說明生物瓣膜的長期持久性還有大幅提高的潛力[59]。最近多個心臟瓣膜中心開發了經股TAVR的快速通道方案[60-62]，患者在實施手術后，最快當日即可出院。從而在不影響安全的情況下，快速恢復患者體力，提高滿意度，并降低醫院費用和社會負擔。隨著器械、評估、手術程序的優化，生物瓣膜的長期耐久性會進一步的提高，為ViV技術的進一步擴展提供了堅實的基礎。
目前我國的心臟瓣膜病變的治療仍以外科手術為主，每年完成瓣膜外科手術達80000例[63]。隨著瓣膜手術積累的生物瓣膜病例的增多，伴隨而來的生物瓣退化和衰敗，也將面臨大量的再次手術或者ViV-TAVR。雖然在TAVR領域起步較晚，但國內已有超過100家醫療中心開展了TAVR，累計完成手術超過6 000例，北京阜外醫院、浙江大學附屬第二醫院、四川大學華西醫院、復旦大學附屬中山醫院這4家醫院手術量較大，是比較成熟的TAVR中心，也是全國TAVR培訓中心。2015年首次發布了《經導管主動脈瓣置換術中國專家共識》[64]，今年又發布了《經導管主動脈瓣置換術（TAVR）流程優化專家共識2022版》[65]。這些專家共識都已將瓣中瓣技術列入治療方案，但是這項技術在我國仍然處于起步階段。近年來，已有國內瓣膜中心開展了相關的治療實踐。趙振燕等[66]曾對生物瓣衰敗后行ViV-TAVR手術的安全性及可行性做過初步研究。尚艷文[67]2022年發表了ViV-TAVR手術治療32例外科生物瓣衰敗患者的報告。
傳統手術瓣膜置換經過50年的發展[68]，有著固有的優勢，為TAVR的發展奠定了組織解剖學，病理學和生物學的基礎。在發展TAVR的同時，絕不可偏廢SAVR。以國外的經驗來看，在TAVR手術失敗的情形下，患者存活往往取決于快速獲得體外循環和熟練的心臟外科團隊的支持，盡管TAVR手術后對緊急心臟手術的需求較低（2014—2016年在79個歐洲中心每年為0.7%，不包括對緊急體外膜肺氧合支持的需求）[69]。同時過往的經驗表明，TAVR并發癥發病率和死亡率與醫院的手術量呈反比關系[70]，這是學習曲線的結果，說明TAVR對于醫生經驗的依賴。SAVR方面，已經證明了年度醫院手術量和結果之間的關系，手術量越大，成活率越高[71]。
綜上所述，筆者建議在現有開展SAVR手術基礎好的醫療中心開展ViV-TAVR的推廣實施，從而為患者提供更好的治療手段。
利益沖突：無。
作者貢獻：周亞雄負責選題和論文撰寫。
