引用本文： 張淼, 張昊, 武文斌, 趙田, 陳偉鋼, 張輝. 單孔與三孔電視輔助胸腔鏡肺段切除術近期療效比較的單中心回顧性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(10): 1303-1312. doi: 10.7507/1007-4848.202203083 復制
Ginsberg等[1]1995年報道的一項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）比較肺葉與亞肺葉（肺段或楔形）切除治療T1N0非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的療效，結果表明肺葉切除術患者生存期顯著優于亞肺葉切除。隨著低劑量計算機斷層掃描（computed tomography，CT）的廣泛應用與肺內小結節的檢出，肺段切除能否替代肺葉切除治療直徑較小的NSCLC仍有爭議。電視輔助胸腔鏡（video-assisted thoracic surgery，VATS）解剖性肺段切除術已廣泛用于治療NSCLC[2-3]。Suzuki等[4]的一項多中心RCT進一步驗證了VATS肺段切除術是安全可行的。已有研究[5-6]表明單孔VATS復雜肺段切除術近期療效不劣于多孔VATS。單向式VATS解剖性肺切除理念[7]已應用于肺段切除；單向式單孔VATS肺切除理念與技術體系[8]可簡化手術步驟，減少無效的肺組織翻動及擠壓頻次，縮短手術時間。單向式肺段切除是從肺段根部著手，由淺入深逐步切斷術野所見解剖結構，最后切斷段間平面[9]。此外，張樓乾等[10]報道采用Osirix軟件行三維CT肺支氣管及血管重建（three-dimensional computed tomography-bronchography and angiography，3D-CTBA）定位肺結節指導肺段切除。
我們學習并引進單向式解剖性肺切除的理念及經驗，常規應用Mimics與OsiriX獲取3D-CTBA數字模型實現免穿刺定位肺結節，輔助解剖性肺段切除術。自2020年1月開始實施單向式單孔VATS肺段切除術，操作順暢，所有靶區病變均完整切除（R0）。為明確單向式單孔VATS肺段切除術的安全性與優勢，現比較單向式單孔與三孔VATS肺段切除術患者的臨床資料，并報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究為回顧性隊列研究。收集2019年12月—2022年2月在徐州市中心醫院心胸外科行VATS肺段切除術患者的臨床資料。診斷方法：肺薄層CT（層厚1.0～1.25 mm）見肺段內局限性病變，表現為良性或惡性腫瘤形態。依據肺癌臨床診療指南[11]與術者經驗，VATS肺段切除術的納入標準：（1）局限于1個或多個肺段內或肺段間的支氣管擴張、真菌或結核球、毀損肺或原發性肺良性腫瘤；（2）最大徑≤2 cm的原發性NSCLC或轉移瘤，預期可完整切除并保證切緣≥2 cm或病變直徑；（3）孤立性、周圍型肺結節或多發性肺結節，局限于1個或多個肺段內，術前3D-CTBA評估可同期行解剖性切除；（4）凝血功能、心肺功能等指標可耐受全身麻醉與肺段切除。排除標準：（1）最大徑>2 cm的NSCLC；（2）不論直徑大小的小細胞肺癌或大細胞肺癌；（3）結節緊鄰肺門、肺動脈或肺靜脈主干，肺段切除可能導致切緣不足或出血風險大；（4）臟層或壁層胸膜受侵；（5）彌漫性大皰性肺氣腫，胸腔內致密粘連，術中無法準確獲取肺段間平面；（6）僅行肺楔形切除或中轉肺葉切除的病例。全組患者術前均充分溝通單孔與三孔VATS的可能風險，由患者自主選擇術式并簽署知情同意書。
共收集到238例患者的完整資料，單孔VATS組10例患者結節長徑>2 cm，其中6例腺癌行聯合肺段切除，2例腺癌行姑息性肺段切除，1例肉芽腫與1例真菌感染行單一肺段切除。三孔VATS組3例結節直徑>2 cm，其中2例肺癌行姑息性聯合肺段切除，1例錯構瘤行聯合肺段切除。排除上述13例患者，最終納入225例患者，其中男85例、女140例，平均年齡（57.3±11.6）歲，分為單孔VATS組（128例）與三孔VATS組（97例）。
兩組患者年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、主要病變所在肺葉、單一結節/多發結節比例、結節長徑、T分期、N分期、病理類型分布等差異無統計學意義（P>0.05）。單孔與三孔VATS組原發性肺腺癌分別為95例、68例；其中單孔VATS組ⅠA期94例，ⅠB期1例；三孔VATS組ⅠA期66例，ⅡB期2例，組間差異無統計學意義（P>0.05）。全組病例術后常規病理診斷微乳頭型成分4例（1.8%），淋巴結癌轉移（pN1）2例（0.9%）；見表1。
表1
兩組患者臨床資料的比較［
/例/M（P25，P75）］
1.2 方法
1.2.1 圍術期處理與觀察
術前影像檢查期間霧化化痰、口服乳果糖，調整心肺功能及消化功能。監控血壓、血糖，指尖血糖餐前6～8 mmol/L，餐后8～10 mmol/L，術前血壓≤160/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。冠狀動脈支架、急性腦梗死病史等有抗凝要求的患者，術前停用阿司匹林、氯吡格雷、利血平7 d以上，并應用低分子肝素替代治療。術后全程有效鎮痛。如體溫、血漿C反應蛋白與降鈣素原顯著異常，依據痰或胸腔積液細菌培養、藥物敏感試驗結果應用抗菌素。術后第1 d下床活動。無明顯肺漏氣、胸腔積液乳糜試驗陰性、胸腔引流管引流量≤200 mL/d則拔除胸腔引流管。肺癌患者隨訪頻次：術后2年內每半年復查1次顱腦核磁共振、胸部及上腹部增強CT與全身骨掃描；2年后1年1次。記錄患者手術時間、住院時間等。
1.2.2 肺結節術前定位與模擬切除
全組患者術前均未應用穿刺標記。以Mimics用肺部薄層增強CT進行3D-CTBA，明確靶區空間解剖，識別段內及肺段間靜脈、動脈分支、氣管走行并模擬VATS肺段切除。兩組患者靶區分布與肺切除范圍見表2。由于不同結節數量、不同肺段或亞段切除的難度不同，未行統計學比較。
表2
兩組患者肺段切除的范圍（例）
1.2.3 手術方法
三孔VATS肺段切除術：腋中線第7肋間作一切口約1.5 cm，腋前線第4或5肋間作一操作孔3.0～4.0 cm，腋后線第8肋間作一輔助孔約1.0 cm。依據3D-CTBA的模擬解剖步驟，應用“錐式肺段切除”技術切斷靶區的支氣管、動靜脈，保留段間靜脈，以“改良膨脹萎陷法”[12]界定肺段間平面后，用切割閉合器在距離膨脹萎陷交界線2 cm處擴大切除部分相鄰肺段。胸腔注水無明顯漏氣后，腋中線操作孔放置1根24F胸腔引流管。切除標本均行冰凍切片病理檢測，并行縱隔淋巴結采樣。如冰凍病理為浸潤性肺癌，則行系統性淋巴結清掃。如采樣淋巴結為癌轉移，改行肺葉切除并系統性淋巴結清掃。
單孔VATS肺段切除術：選擇經第4或5肋間腋前、腋中線間作3.0～4.5 cm 切口。由肺段根部結構開始，逐一遞進解剖。前內基底段切除經葉間裂或經下肺韌帶入路；后外基底段切除經下肺韌帶入路[13]。沿葉間動脈解剖并以切割縫合器離斷靶區肺段、亞段動靜脈分支、支氣管，保留段間靜脈。段間平面處理與三孔法相同。常規送檢快速病理。切緣與腫瘤間距>2 cm。
1.3 統計學分析
應用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析。采用Shapiro-Wilk檢驗對計量資料的正態性進行檢驗，服從正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）描述，組間比較用t檢驗或單因素方差分析。方差齊則用LSD檢測，方差不齊則用Tamhane檢測。不符合正態分布的計量資料以中位數及上下四分位數［M（P25，P75）］描述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類或計數資料的組間比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法。等級資料組間比較采用軼和檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過徐州市中心醫院生物醫學研究倫理審查委員會審批，批準號：XZXY-LJ-20200110-090，并嚴格遵守人體試驗相關規范（赫爾辛基宣言）。
2 結果
患者術前3D-CTBA清晰顯示擬切除肺段空間結構與肺病變相對位置，與VATS術中所見解剖結構逐一對比，匹配度100.0%。其中，單孔VATS肺段切除術視野見圖1。
圖1
單孔VATS典型病例的胸腔鏡下視野
a：單孔VATS右肺上葉尖后段（RS1+2）聯合切除術：肺段動脈RA1+2、肺段支氣管RB1+2切斷后所見；b：單孔VATS左肺上葉后段亞段+上舌段（LS2cii+4a）切除術：LA2cii與LA4a切斷后所見 ；VATS：電視輔助胸腔鏡手術
全組無手術死亡，無中轉開胸或增加手術切口。術后無支氣管胸膜瘺、急性血栓形成（腦梗死、心肌梗死或肺栓塞），無迷走神經或膈神經損傷表現（聲音嘶啞、飲水嗆咳或頑固性呃逆）。
單孔VATS組患者手術時間短于三孔VATS組，組間差異有統計學意義（P=0.001）。亞組分析顯示，對于單一肺結節切除患者，單孔與三孔VATS組手術時間相近，差異無統計學意義（P=0.170）；對于多發肺結節切除患者，單孔VATS組手術時間短于三孔組（P<0.001）。術后第1 d、第2 d單孔與三孔VATS組患者的胸腔引流量差異均無統計學意義（P分別為0.149，0.215）。單孔組患者術中出血量（P=0.050）、術后胸腔引流總量（P=0.010）少于三孔組。此外，單孔組患者術后住院時間短于三孔組（P=0.031）。兩組患者應用內鏡切割閉合器釘倉個數（P=0.925）、切除縱隔淋巴結站數（P=0.353）與個數（P=0.503）、胸腔引流管留置時間（P=0.261）、并發癥發生率（P=0.079）差異均無統計學意義；見表3。
表3
兩組患者圍術期資料比較［
/例（%）/例/M（P25，P75）］
單孔VATS組患者肺漏氣（>7 d）2例、切口脂肪液化1例；三孔組肺漏氣3例、切口脂肪液化2例、乳糜胸1例、胸腔內滲血1例；分別予營養支持、低脂飲食、換藥、靜脈用止血劑等治療好轉后拔除胸腔引流管。
全組患者手術切緣均陰性（R0切除）。2例術后病理化驗淋巴結轉移（pN1）的患者因肺功能預期不耐受二次肺葉切除，予縱隔淋巴結引流區放療及4次化療。有微乳頭成分的肺腺癌患者4例，予術后4次化療。術后隨訪CT顯示全組患者無靶區肺段組織遺漏/殘留、肺淤血或實變。截至2022年3月全組患者均存活并隨訪，隨訪時間11（1～26）個月，均無腫瘤復發或轉移。
此外，以每例患者的手術時間變化趨勢，繪制VATS肺段切除術的學習曲線；見圖2。初步分析單孔VATS肺段切除術學習曲線約50～60例，三孔VATS肺段切除術學習曲線約60～70例。
圖2
單孔與三孔VATS肺段切除術的學習曲錢
3 討論
本研究回顧性分析了單孔與三孔VATS肺段切除術的近期效果，結果表明，與三孔VATS肺段切除術比較，單向式單孔VATS肺段切除術手術時間短、胸腔引流總量少、術后住院時間短，體現了單向式技術體系在VATS肺段切除術中的優勢。全組共2例（0.9%）患者術后病理化驗淋巴結轉移（pN1）、4例（1.8%）有部分微乳頭型成分。如冰凍切片診斷準確，對心肺功能可耐受肺葉切除的病例，應中轉行肺葉切除并系統性淋巴結清掃術，降低腫瘤復發風險。因此，肺段切除治療NSCLC的精準適應證、需中轉肺葉切除的指征等諸多因素仍需進一步研究明確。
3.1 解剖性肺切除治療非小細胞肺癌的適應證
首先，目前尚無肺楔形切除治療NSCLC的精確適應證，一般適用于姑息性腫瘤切除，或良性腫瘤的外科治療。Cao 等[14]分析美國國家癌癥研究所SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）數據庫資料的結果表明，對≤1 cm的ⅠA期NSCLC患者，肺楔形切除術后生存不劣于肺葉或肺段切除術；但直徑1.1～2.0 cm的病例行肺楔形切除后生存率顯著下降。對直徑2.1～3.0 cm但不耐受肺葉切除的病例，肺楔形切除與肺段切除術后生存無顯著性差異。Zhang 等[15]的Meta分析表明，Ⅰ期 NSCLC患者行肺段切除術后生存優于肺楔形切除術。Shi等[16]的Meta分析表明，早期NSCLC患者行肺葉切除后總生存顯著優于楔形切除，而肺葉與肺段切除組無顯著差異。Ijsseldijk 等[17]報道T1a期NSCLC患者行肺段或肺楔形切除術與肺葉切除術后總生存期相近；但肺段或楔形切除術中淋巴結采樣不足，影響病理分期的準確性。Mimae等[18]報道，對≥80歲的ⅠA期NSCLC（直徑≤2 cm、實性成分比例>0.5）患者，楔形切除的療效不劣于肺葉或肺段切除。Zhang等[19]的研究表明，對75歲以上Ⅰ期NSCLC患者，肺葉切除仍是標準術式；肺楔形切除適用于心肺功能不全、直徑≤1 cm的患者。
國內研究[20]提出，原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和貼壁亞型為主的浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IA），直徑<3 cm的純磨玻璃結節（ground-glass opacity，GGO）和異質性GGO是手術指征。肺癌臨床診療指南[11]、2021年美國國立綜合癌癥網絡指南[21]提出意向性亞肺葉切除的適應證：腫瘤直徑≤2 cm的周圍型非侵襲性小結節且具備以下條件之一：GGO成分>50%；腫瘤倍增時間≥400 d；AIS或MIA。Shiono等[22]報道，結直腸癌肺轉移瘤的患者行肺段切除術后切緣腫瘤復發率顯著低于楔形切除組，而5年生存率則顯著優于楔形切除組。Hao等[23]分析SEER數據庫Ⅳ期NSCLC術后肺內寡轉移瘤患者的資料，結果表明肺葉切除治療轉移瘤患者3年腫瘤特異生存優于肺段與楔形切除組；除了T4期與腦轉移的病例，在控制原發病灶的前提下，NSCLC術后肺內寡轉移瘤可能更適合肺葉切除。肺葉切除術并系統性淋巴結清掃術作為肺癌的標準術式，適用于腫瘤局限于肺葉內、可一期完整切除的NSCLC，以及部分局限期小細胞肺癌[11]。
3.2 肺段切除治療非小細胞肺癌的證據
隨著VATS解剖性肺段切除術的廣泛應用，亟需更新的臨床質量控制體系和技術規范，以期改進預后[24]。我們檢索了PubMed、中國知網數據庫（截至2022年4月30日），篩選到肺段切除術治療NSCLC的RCT或樣本300例以上的回顧性研究共11項。一項多中心RCT（JCOG0802/WJOG4607L）[25]比較肺葉與肺段切除治療周圍型ⅠA期（直徑≤2 cm，實性成分占比>0.5）NSCLC患者的效果，結果表明肺段組總生存率優于肺葉組，但局部復發率顯著增加（10.5% vs. 5.4%）。楊振宇等[26]報道早期（直徑≤2 cm、GGO≥50%）肺腺癌患者肺段切除術后5年無復發生存率98.8%。
一些基于大型數據庫的回顧性研究結論有明顯差異。Li等[27]基于SEER分析表明直徑≤2 cm的腺癌患者，肺葉或肺段切除術后5年總生存率無顯著差異；而Dai等[28]分析SEER資料則顯示直徑≤2 cm的NSCLC患者肺葉切除術后生存期顯著優于肺段組。Baig等[29]分析美國國家癌癥數據庫（National Cancer Data Base，NCDB）資料表明，直徑≤2 cm的未分化或低分化NSCLC患者，肺葉切除術后生存顯著優于肺段組。Hao等[30]分析SEER數據庫ⅠB期NSCLC（直徑≤4 cm）患者的臨床資料表明，直徑3～4 cm患者肺葉切除后總生存期顯著長于肺段組；而直徑≤3 cm的患者兩組生存期相近。另一些SEER數據分析[14, 31]表明，直徑2～3 cm的NSCLC患者行肺葉切除術后生存顯著優于肺段組。Yu等[32]報道直徑2.1～3 cm的NSCLC患者肺葉切除術后 5年總生存率顯著優于肺段組；且肺葉組清掃淋巴結顯著多于肺段組。而Chan等[33]報道肺段與肺葉切除治療T1cN0M0期（直徑>2～3 cm）的NSCLC患者術后生存相似；Kamigaichi等[34]也報道肺段與肺葉切除治療實性成分為主GGO、直徑2.1～3.0 cm的ⅠA期腺癌患者預后相近。
Raman 等[35]報道了NCDB數據庫cT1～3N0M0的NSCLC病例資料，結果表明直徑≥1 cm的腺癌、≥1.5 cm的鱗癌以及大細胞肺癌患者肺葉切除術后生存顯著優于肺段組；而直徑<1 cm的肺腺癌、<1.5 cm的鱗癌患者以及類癌患者肺葉與肺段切除術后生存期無顯著差異。此外，Thakur等[36]報道不典型類癌、活檢淋巴結轉移（pN+）應行肺葉切除。Lutfi等[37]報道大細胞神經內分泌癌患者亞肺葉切除術后5年生存率顯著劣于肺葉切除組。總體上Ⅰ級證據不足，相應的Meta分析可能導致誤導的結論，在此不贅述。
3.3 肺段切除術的質量控制
肺段血管離斷過多或過少，可能導致肺段組織殘留、咯血與二次手術的風險。周健等[38]報道了4 800例SEER及中國西部肺癌數據庫中Ⅰ期周圍型、實性、直徑≤2 cm肺癌患者的資料，表明淋巴結清掃個數是腫瘤復發、轉移的獨立危險因素；中國西部肺癌數據庫病例比SEER病例遠期生存更好，可能與肺切除技術成熟、精準及質量控制的改進有關。
一系列報道[39-42]證實單向式VATS可用于較困難的精準解剖性基底段、聯合基底段切除術。陳亮等[43]提出VATS肺段切除術的質量控制標準，包括3D-CTBA與手術路徑規劃、“錐式肺段切除”與段間平面的分離。Wang等[12]報道改良膨脹萎陷法約5～12 min可顯示擬切除肺組織的膨脹-萎陷平面。Andolfi等[44]綜述了識別段間平面的方法有充氣-放氣技術（膨脹萎陷法）、靶段選擇性充氣、吲哚菁綠熒光標記、支氣管內染色、三維模擬和虛擬輔助等。切斷段間平面可選擇閉合器或電刀/超聲刀。Lu等[45]的一項Meta分析表明，與超聲刀/電刀比較，用閉合器離斷段間平面可顯著降低并發癥及肺漏氣發生率，但對深部肺結節可能導致切緣不足或過度切除。與先切斷動脈比較，先切斷靜脈可改善肺癌患者肺葉切除術后生存率[46-47]，而肺段切除術中先切斷靜脈或動脈可能影響NSCLC患者的預后[48]。此外，袖式肺段切除術[49]的臨床價值有待進一步研究。
Li等[50]報道單孔VATS肺段切除術學習曲線約64～71例，而熟練掌握需90～100例。Chen 等[51]報道單孔VATS肺段切除術學習曲線約20～29例，而熟練掌握需58～63例。本研究以肺段切除手術時間為參數分析學習曲線，表明單孔VATS肺段切除術學習曲線約50～60例，三孔VATS肺段切除術的學習曲線約60～70例。本研究的術者更傾向于選擇單孔VATS肺段切除，且單孔與三孔VATS手術的開展有交叉，影響操作熟練程度的判斷。單一肺結節與多發肺結節切除、不同肺段的切除、肺段與肺亞段切除的手術難度均有一定差異。同時，本研究樣本量小、病例特征異質性明顯；手術時間變化輻度大與術者經驗不足、不同肺段的復雜程度不同有關。在大型胸外科中心培訓并完成肺段切除術的學習曲線是值得推薦的。
3.4 中轉肺葉切除的因素
微乳頭型（>5%）、實性型與經氣腔內播散（spread through air spaces，STAS）、淋巴結微轉移、脈管浸潤（lymphovascular invasion，LVI）等惡性病理學行為相關，肺段切除患者生存較差[52-53]。LVI為伴有微乳頭/實性成分的早期肺腺癌術后復發的獨立危險因素[54]。直徑≤3 cm的ⅠA期病例中平均CT值>?106 HU、實性成分比例≥70.5%的組織亞型更傾向微乳頭/實性為主型腺癌[55]。宋毅杰等[56]的Meta分析表明STAS 陽性肺腺癌患者無復發生存期和總生存期顯著縮短；一些Meta分析[57-58]表明，STAS陽性患者行肺葉切除后生存顯著優于亞肺葉切除。Yun 等[59]的一項研究表明，ⅠA期NSCLC患者LVI檢出率8.6%；LVI亞組患者無進展生存、總生存期較非LVI組縮短。Huang等[60]報道侵及臟層胸膜（visceral pleural invasion，VPI）、直徑≤3 cm的ⅠB期NSCLC患者行肺葉與肺段切除的預后相似；術后化療并無明顯獲益。2022年一項共識[61]提出，NSCLC術中冰凍切片診斷為AIS、MIA的患者推薦亞肺葉切除；病變位于肺外周1/3者推薦楔形切除；位于單個肺段內則推薦肺段切除；若病變位于多個肺段之間或支氣管根部則推薦肺葉切除。快速病理診斷VPI、STAS、LVI等高危因素時，推薦肺葉切除并系統性淋巴結清掃。
3.5 淋巴結切除與采樣
滕嘯等[62]報道直徑<2 cm的實性NSCLC 患者淋巴結轉移率22.3%，因此，這一類型的病例應予淋巴結清掃并慎行亞肺葉切除。國內指南[11]提出淋巴結切除的標準：至少清除或采樣 3 組、共12枚縱隔淋巴結；GGO成分>50%、冰凍病理為附壁生長為主的浸潤型腺癌可采樣1～3組淋巴結（左4、5、7組，右 2、4、7 組）。Luo等[63]的Meta分析表明，臨床Ⅰ期NSCLC患者行選擇性淋巴結采樣與系統性清掃后生存率、疾病控制率無顯著差異；但Dong 等[64]的Meta分析表明，病理Ⅰ期NSCLC患者行選擇性淋巴結采樣術后3年、5年總生存率顯著低于淋巴結清掃組。Yendamuri等[65]報道亞肺葉切除患者淋巴結切除與預后直接相關；而SEER數據庫內很多Ⅰ期NSCLC病例未行淋巴結采樣，手術質量控制欠規范，可能導致基于SEER資料評價肺段切除術治療肺癌的研究結論不可靠。
本研究為單中心回顧性隊列研究，術者更習慣開展單孔VATS肺段切除，單一肺結節與多發肺結節切除、不同肺段（亞段）切除的手術難度均有一定的差異；且樣本量小，病例特征的異質性明顯，手術時間變化輻度大，學習曲線不穩定，不適合過度解讀。對于基層醫院而言，我們亟需大型胸外科中心總結經驗，更新指南或共識，統一VATS解剖性肺切除術的質量控制標準，界定肺段切除治療NSCLC的詳細適應證、中轉肺葉切除的指征、術中冰凍切片的病理規范等；促進VATS肺段切除術的規范化、同質化開展，避免治療過度與不足。
綜上所述，3D-CTBA影像定位輔助單向式單孔VATS解剖性肺段切除術在技術上安全可行，與三孔VATS手術比較有一定的優勢；符合精準、微創、加速康復的外科理念，值得推廣應用。肺段切除術治療肺癌的適應證與禁忌證需進一步規范。
利益沖突：無。
作者貢獻：張淼負責實施研究，論文初稿撰寫；張昊負責論文設計、審閱與修改；武文斌、張輝負責數據整理與分析，論文初稿撰寫；趙田、陳偉鋼負責數據整理與分析。
Ginsberg等[1]1995年報道的一項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）比較肺葉與亞肺葉（肺段或楔形）切除治療T1N0非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的療效，結果表明肺葉切除術患者生存期顯著優于亞肺葉切除。隨著低劑量計算機斷層掃描（computed tomography，CT）的廣泛應用與肺內小結節的檢出，肺段切除能否替代肺葉切除治療直徑較小的NSCLC仍有爭議。電視輔助胸腔鏡（video-assisted thoracic surgery，VATS）解剖性肺段切除術已廣泛用于治療NSCLC[2-3]。Suzuki等[4]的一項多中心RCT進一步驗證了VATS肺段切除術是安全可行的。已有研究[5-6]表明單孔VATS復雜肺段切除術近期療效不劣于多孔VATS。單向式VATS解剖性肺切除理念[7]已應用于肺段切除；單向式單孔VATS肺切除理念與技術體系[8]可簡化手術步驟，減少無效的肺組織翻動及擠壓頻次，縮短手術時間。單向式肺段切除是從肺段根部著手，由淺入深逐步切斷術野所見解剖結構，最后切斷段間平面[9]。此外，張樓乾等[10]報道采用Osirix軟件行三維CT肺支氣管及血管重建（three-dimensional computed tomography-bronchography and angiography，3D-CTBA）定位肺結節指導肺段切除。
我們學習并引進單向式解剖性肺切除的理念及經驗，常規應用Mimics與OsiriX獲取3D-CTBA數字模型實現免穿刺定位肺結節，輔助解剖性肺段切除術。自2020年1月開始實施單向式單孔VATS肺段切除術，操作順暢，所有靶區病變均完整切除（R0）。為明確單向式單孔VATS肺段切除術的安全性與優勢，現比較單向式單孔與三孔VATS肺段切除術患者的臨床資料，并報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究為回顧性隊列研究。收集2019年12月—2022年2月在徐州市中心醫院心胸外科行VATS肺段切除術患者的臨床資料。診斷方法：肺薄層CT（層厚1.0～1.25 mm）見肺段內局限性病變，表現為良性或惡性腫瘤形態。依據肺癌臨床診療指南[11]與術者經驗，VATS肺段切除術的納入標準：（1）局限于1個或多個肺段內或肺段間的支氣管擴張、真菌或結核球、毀損肺或原發性肺良性腫瘤；（2）最大徑≤2 cm的原發性NSCLC或轉移瘤，預期可完整切除并保證切緣≥2 cm或病變直徑；（3）孤立性、周圍型肺結節或多發性肺結節，局限于1個或多個肺段內，術前3D-CTBA評估可同期行解剖性切除；（4）凝血功能、心肺功能等指標可耐受全身麻醉與肺段切除。排除標準：（1）最大徑>2 cm的NSCLC；（2）不論直徑大小的小細胞肺癌或大細胞肺癌；（3）結節緊鄰肺門、肺動脈或肺靜脈主干，肺段切除可能導致切緣不足或出血風險大；（4）臟層或壁層胸膜受侵；（5）彌漫性大皰性肺氣腫，胸腔內致密粘連，術中無法準確獲取肺段間平面；（6）僅行肺楔形切除或中轉肺葉切除的病例。全組患者術前均充分溝通單孔與三孔VATS的可能風險，由患者自主選擇術式并簽署知情同意書。
共收集到238例患者的完整資料，單孔VATS組10例患者結節長徑>2 cm，其中6例腺癌行聯合肺段切除，2例腺癌行姑息性肺段切除，1例肉芽腫與1例真菌感染行單一肺段切除。三孔VATS組3例結節直徑>2 cm，其中2例肺癌行姑息性聯合肺段切除，1例錯構瘤行聯合肺段切除。排除上述13例患者，最終納入225例患者，其中男85例、女140例，平均年齡（57.3±11.6）歲，分為單孔VATS組（128例）與三孔VATS組（97例）。
兩組患者年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、主要病變所在肺葉、單一結節/多發結節比例、結節長徑、T分期、N分期、病理類型分布等差異無統計學意義（P>0.05）。單孔與三孔VATS組原發性肺腺癌分別為95例、68例；其中單孔VATS組ⅠA期94例，ⅠB期1例；三孔VATS組ⅠA期66例，ⅡB期2例，組間差異無統計學意義（P>0.05）。全組病例術后常規病理診斷微乳頭型成分4例（1.8%），淋巴結癌轉移（pN1）2例（0.9%）；見表1。
表1
兩組患者臨床資料的比較［/例/M（P25，P75）］
1.2 方法
1.2.1 圍術期處理與觀察
術前影像檢查期間霧化化痰、口服乳果糖，調整心肺功能及消化功能。監控血壓、血糖，指尖血糖餐前6～8 mmol/L，餐后8～10 mmol/L，術前血壓≤160/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。冠狀動脈支架、急性腦梗死病史等有抗凝要求的患者，術前停用阿司匹林、氯吡格雷、利血平7 d以上，并應用低分子肝素替代治療。術后全程有效鎮痛。如體溫、血漿C反應蛋白與降鈣素原顯著異常，依據痰或胸腔積液細菌培養、藥物敏感試驗結果應用抗菌素。術后第1 d下床活動。無明顯肺漏氣、胸腔積液乳糜試驗陰性、胸腔引流管引流量≤200 mL/d則拔除胸腔引流管。肺癌患者隨訪頻次：術后2年內每半年復查1次顱腦核磁共振、胸部及上腹部增強CT與全身骨掃描；2年后1年1次。記錄患者手術時間、住院時間等。
1.2.2 肺結節術前定位與模擬切除
全組患者術前均未應用穿刺標記。以Mimics用肺部薄層增強CT進行3D-CTBA，明確靶區空間解剖，識別段內及肺段間靜脈、動脈分支、氣管走行并模擬VATS肺段切除。兩組患者靶區分布與肺切除范圍見表2。由于不同結節數量、不同肺段或亞段切除的難度不同，未行統計學比較。
表2
兩組患者肺段切除的范圍（例）
1.2.3 手術方法
三孔VATS肺段切除術：腋中線第7肋間作一切口約1.5 cm，腋前線第4或5肋間作一操作孔3.0～4.0 cm，腋后線第8肋間作一輔助孔約1.0 cm。依據3D-CTBA的模擬解剖步驟，應用“錐式肺段切除”技術切斷靶區的支氣管、動靜脈，保留段間靜脈，以“改良膨脹萎陷法”[12]界定肺段間平面后，用切割閉合器在距離膨脹萎陷交界線2 cm處擴大切除部分相鄰肺段。胸腔注水無明顯漏氣后，腋中線操作孔放置1根24F胸腔引流管。切除標本均行冰凍切片病理檢測，并行縱隔淋巴結采樣。如冰凍病理為浸潤性肺癌，則行系統性淋巴結清掃。如采樣淋巴結為癌轉移，改行肺葉切除并系統性淋巴結清掃。
單孔VATS肺段切除術：選擇經第4或5肋間腋前、腋中線間作3.0～4.5 cm 切口。由肺段根部結構開始，逐一遞進解剖。前內基底段切除經葉間裂或經下肺韌帶入路；后外基底段切除經下肺韌帶入路[13]。沿葉間動脈解剖并以切割縫合器離斷靶區肺段、亞段動靜脈分支、支氣管，保留段間靜脈。段間平面處理與三孔法相同。常規送檢快速病理。切緣與腫瘤間距>2 cm。
1.3 統計學分析
應用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析。采用Shapiro-Wilk檢驗對計量資料的正態性進行檢驗，服從正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）描述，組間比較用t檢驗或單因素方差分析。方差齊則用LSD檢測，方差不齊則用Tamhane檢測。不符合正態分布的計量資料以中位數及上下四分位數［M（P25，P75）］描述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類或計數資料的組間比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法。等級資料組間比較采用軼和檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過徐州市中心醫院生物醫學研究倫理審查委員會審批，批準號：XZXY-LJ-20200110-090，并嚴格遵守人體試驗相關規范（赫爾辛基宣言）。
2 結果
患者術前3D-CTBA清晰顯示擬切除肺段空間結構與肺病變相對位置，與VATS術中所見解剖結構逐一對比，匹配度100.0%。其中，單孔VATS肺段切除術視野見圖1。
圖1
單孔VATS典型病例的胸腔鏡下視野
a：單孔VATS右肺上葉尖后段（RS1+2）聯合切除術：肺段動脈RA1+2、肺段支氣管RB1+2切斷后所見；b：單孔VATS左肺上葉后段亞段+上舌段（LS2cii+4a）切除術：LA2cii與LA4a切斷后所見 ；VATS：電視輔助胸腔鏡手術
全組無手術死亡，無中轉開胸或增加手術切口。術后無支氣管胸膜瘺、急性血栓形成（腦梗死、心肌梗死或肺栓塞），無迷走神經或膈神經損傷表現（聲音嘶啞、飲水嗆咳或頑固性呃逆）。
單孔VATS組患者手術時間短于三孔VATS組，組間差異有統計學意義（P=0.001）。亞組分析顯示，對于單一肺結節切除患者，單孔與三孔VATS組手術時間相近，差異無統計學意義（P=0.170）；對于多發肺結節切除患者，單孔VATS組手術時間短于三孔組（P<0.001）。術后第1 d、第2 d單孔與三孔VATS組患者的胸腔引流量差異均無統計學意義（P分別為0.149，0.215）。單孔組患者術中出血量（P=0.050）、術后胸腔引流總量（P=0.010）少于三孔組。此外，單孔組患者術后住院時間短于三孔組（P=0.031）。兩組患者應用內鏡切割閉合器釘倉個數（P=0.925）、切除縱隔淋巴結站數（P=0.353）與個數（P=0.503）、胸腔引流管留置時間（P=0.261）、并發癥發生率（P=0.079）差異均無統計學意義；見表3。
表3
兩組患者圍術期資料比較［/例（%）/例/M（P25，P75）］
單孔VATS組患者肺漏氣（>7 d）2例、切口脂肪液化1例；三孔組肺漏氣3例、切口脂肪液化2例、乳糜胸1例、胸腔內滲血1例；分別予營養支持、低脂飲食、換藥、靜脈用止血劑等治療好轉后拔除胸腔引流管。
全組患者手術切緣均陰性（R0切除）。2例術后病理化驗淋巴結轉移（pN1）的患者因肺功能預期不耐受二次肺葉切除，予縱隔淋巴結引流區放療及4次化療。有微乳頭成分的肺腺癌患者4例，予術后4次化療。術后隨訪CT顯示全組患者無靶區肺段組織遺漏/殘留、肺淤血或實變。截至2022年3月全組患者均存活并隨訪，隨訪時間11（1～26）個月，均無腫瘤復發或轉移。
此外，以每例患者的手術時間變化趨勢，繪制VATS肺段切除術的學習曲線；見圖2。初步分析單孔VATS肺段切除術學習曲線約50～60例，三孔VATS肺段切除術學習曲線約60～70例。
圖2
單孔與三孔VATS肺段切除術的學習曲錢
3 討論
本研究回顧性分析了單孔與三孔VATS肺段切除術的近期效果，結果表明，與三孔VATS肺段切除術比較，單向式單孔VATS肺段切除術手術時間短、胸腔引流總量少、術后住院時間短，體現了單向式技術體系在VATS肺段切除術中的優勢。全組共2例（0.9%）患者術后病理化驗淋巴結轉移（pN1）、4例（1.8%）有部分微乳頭型成分。如冰凍切片診斷準確，對心肺功能可耐受肺葉切除的病例，應中轉行肺葉切除并系統性淋巴結清掃術，降低腫瘤復發風險。因此，肺段切除治療NSCLC的精準適應證、需中轉肺葉切除的指征等諸多因素仍需進一步研究明確。
3.1 解剖性肺切除治療非小細胞肺癌的適應證
首先，目前尚無肺楔形切除治療NSCLC的精確適應證，一般適用于姑息性腫瘤切除，或良性腫瘤的外科治療。Cao 等[14]分析美國國家癌癥研究所SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）數據庫資料的結果表明，對≤1 cm的ⅠA期NSCLC患者，肺楔形切除術后生存不劣于肺葉或肺段切除術；但直徑1.1～2.0 cm的病例行肺楔形切除后生存率顯著下降。對直徑2.1～3.0 cm但不耐受肺葉切除的病例，肺楔形切除與肺段切除術后生存無顯著性差異。Zhang 等[15]的Meta分析表明，Ⅰ期 NSCLC患者行肺段切除術后生存優于肺楔形切除術。Shi等[16]的Meta分析表明，早期NSCLC患者行肺葉切除后總生存顯著優于楔形切除，而肺葉與肺段切除組無顯著差異。Ijsseldijk 等[17]報道T1a期NSCLC患者行肺段或肺楔形切除術與肺葉切除術后總生存期相近；但肺段或楔形切除術中淋巴結采樣不足，影響病理分期的準確性。Mimae等[18]報道，對≥80歲的ⅠA期NSCLC（直徑≤2 cm、實性成分比例>0.5）患者，楔形切除的療效不劣于肺葉或肺段切除。Zhang等[19]的研究表明，對75歲以上Ⅰ期NSCLC患者，肺葉切除仍是標準術式；肺楔形切除適用于心肺功能不全、直徑≤1 cm的患者。
國內研究[20]提出，原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和貼壁亞型為主的浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IA），直徑<3 cm的純磨玻璃結節（ground-glass opacity，GGO）和異質性GGO是手術指征。肺癌臨床診療指南[11]、2021年美國國立綜合癌癥網絡指南[21]提出意向性亞肺葉切除的適應證：腫瘤直徑≤2 cm的周圍型非侵襲性小結節且具備以下條件之一：GGO成分>50%；腫瘤倍增時間≥400 d；AIS或MIA。Shiono等[22]報道，結直腸癌肺轉移瘤的患者行肺段切除術后切緣腫瘤復發率顯著低于楔形切除組，而5年生存率則顯著優于楔形切除組。Hao等[23]分析SEER數據庫Ⅳ期NSCLC術后肺內寡轉移瘤患者的資料，結果表明肺葉切除治療轉移瘤患者3年腫瘤特異生存優于肺段與楔形切除組；除了T4期與腦轉移的病例，在控制原發病灶的前提下，NSCLC術后肺內寡轉移瘤可能更適合肺葉切除。肺葉切除術并系統性淋巴結清掃術作為肺癌的標準術式，適用于腫瘤局限于肺葉內、可一期完整切除的NSCLC，以及部分局限期小細胞肺癌[11]。
3.2 肺段切除治療非小細胞肺癌的證據
隨著VATS解剖性肺段切除術的廣泛應用，亟需更新的臨床質量控制體系和技術規范，以期改進預后[24]。我們檢索了PubMed、中國知網數據庫（截至2022年4月30日），篩選到肺段切除術治療NSCLC的RCT或樣本300例以上的回顧性研究共11項。一項多中心RCT（JCOG0802/WJOG4607L）[25]比較肺葉與肺段切除治療周圍型ⅠA期（直徑≤2 cm，實性成分占比>0.5）NSCLC患者的效果，結果表明肺段組總生存率優于肺葉組，但局部復發率顯著增加（10.5% vs. 5.4%）。楊振宇等[26]報道早期（直徑≤2 cm、GGO≥50%）肺腺癌患者肺段切除術后5年無復發生存率98.8%。
一些基于大型數據庫的回顧性研究結論有明顯差異。Li等[27]基于SEER分析表明直徑≤2 cm的腺癌患者，肺葉或肺段切除術后5年總生存率無顯著差異；而Dai等[28]分析SEER資料則顯示直徑≤2 cm的NSCLC患者肺葉切除術后生存期顯著優于肺段組。Baig等[29]分析美國國家癌癥數據庫（National Cancer Data Base，NCDB）資料表明，直徑≤2 cm的未分化或低分化NSCLC患者，肺葉切除術后生存顯著優于肺段組。Hao等[30]分析SEER數據庫ⅠB期NSCLC（直徑≤4 cm）患者的臨床資料表明，直徑3～4 cm患者肺葉切除后總生存期顯著長于肺段組；而直徑≤3 cm的患者兩組生存期相近。另一些SEER數據分析[14, 31]表明，直徑2～3 cm的NSCLC患者行肺葉切除術后生存顯著優于肺段組。Yu等[32]報道直徑2.1～3 cm的NSCLC患者肺葉切除術后 5年總生存率顯著優于肺段組；且肺葉組清掃淋巴結顯著多于肺段組。而Chan等[33]報道肺段與肺葉切除治療T1cN0M0期（直徑>2～3 cm）的NSCLC患者術后生存相似；Kamigaichi等[34]也報道肺段與肺葉切除治療實性成分為主GGO、直徑2.1～3.0 cm的ⅠA期腺癌患者預后相近。
Raman 等[35]報道了NCDB數據庫cT1～3N0M0的NSCLC病例資料，結果表明直徑≥1 cm的腺癌、≥1.5 cm的鱗癌以及大細胞肺癌患者肺葉切除術后生存顯著優于肺段組；而直徑<1 cm的肺腺癌、<1.5 cm的鱗癌患者以及類癌患者肺葉與肺段切除術后生存期無顯著差異。此外，Thakur等[36]報道不典型類癌、活檢淋巴結轉移（pN+）應行肺葉切除。Lutfi等[37]報道大細胞神經內分泌癌患者亞肺葉切除術后5年生存率顯著劣于肺葉切除組。總體上Ⅰ級證據不足，相應的Meta分析可能導致誤導的結論，在此不贅述。
3.3 肺段切除術的質量控制
肺段血管離斷過多或過少，可能導致肺段組織殘留、咯血與二次手術的風險。周健等[38]報道了4 800例SEER及中國西部肺癌數據庫中Ⅰ期周圍型、實性、直徑≤2 cm肺癌患者的資料，表明淋巴結清掃個數是腫瘤復發、轉移的獨立危險因素；中國西部肺癌數據庫病例比SEER病例遠期生存更好，可能與肺切除技術成熟、精準及質量控制的改進有關。
一系列報道[39-42]證實單向式VATS可用于較困難的精準解剖性基底段、聯合基底段切除術。陳亮等[43]提出VATS肺段切除術的質量控制標準，包括3D-CTBA與手術路徑規劃、“錐式肺段切除”與段間平面的分離。Wang等[12]報道改良膨脹萎陷法約5～12 min可顯示擬切除肺組織的膨脹-萎陷平面。Andolfi等[44]綜述了識別段間平面的方法有充氣-放氣技術（膨脹萎陷法）、靶段選擇性充氣、吲哚菁綠熒光標記、支氣管內染色、三維模擬和虛擬輔助等。切斷段間平面可選擇閉合器或電刀/超聲刀。Lu等[45]的一項Meta分析表明，與超聲刀/電刀比較，用閉合器離斷段間平面可顯著降低并發癥及肺漏氣發生率，但對深部肺結節可能導致切緣不足或過度切除。與先切斷動脈比較，先切斷靜脈可改善肺癌患者肺葉切除術后生存率[46-47]，而肺段切除術中先切斷靜脈或動脈可能影響NSCLC患者的預后[48]。此外，袖式肺段切除術[49]的臨床價值有待進一步研究。
Li等[50]報道單孔VATS肺段切除術學習曲線約64～71例，而熟練掌握需90～100例。Chen 等[51]報道單孔VATS肺段切除術學習曲線約20～29例，而熟練掌握需58～63例。本研究以肺段切除手術時間為參數分析學習曲線，表明單孔VATS肺段切除術學習曲線約50～60例，三孔VATS肺段切除術的學習曲線約60～70例。本研究的術者更傾向于選擇單孔VATS肺段切除，且單孔與三孔VATS手術的開展有交叉，影響操作熟練程度的判斷。單一肺結節與多發肺結節切除、不同肺段的切除、肺段與肺亞段切除的手術難度均有一定差異。同時，本研究樣本量小、病例特征異質性明顯；手術時間變化輻度大與術者經驗不足、不同肺段的復雜程度不同有關。在大型胸外科中心培訓并完成肺段切除術的學習曲線是值得推薦的。
3.4 中轉肺葉切除的因素
微乳頭型（>5%）、實性型與經氣腔內播散（spread through air spaces，STAS）、淋巴結微轉移、脈管浸潤（lymphovascular invasion，LVI）等惡性病理學行為相關，肺段切除患者生存較差[52-53]。LVI為伴有微乳頭/實性成分的早期肺腺癌術后復發的獨立危險因素[54]。直徑≤3 cm的ⅠA期病例中平均CT值>?106 HU、實性成分比例≥70.5%的組織亞型更傾向微乳頭/實性為主型腺癌[55]。宋毅杰等[56]的Meta分析表明STAS 陽性肺腺癌患者無復發生存期和總生存期顯著縮短；一些Meta分析[57-58]表明，STAS陽性患者行肺葉切除后生存顯著優于亞肺葉切除。Yun 等[59]的一項研究表明，ⅠA期NSCLC患者LVI檢出率8.6%；LVI亞組患者無進展生存、總生存期較非LVI組縮短。Huang等[60]報道侵及臟層胸膜（visceral pleural invasion，VPI）、直徑≤3 cm的ⅠB期NSCLC患者行肺葉與肺段切除的預后相似；術后化療并無明顯獲益。2022年一項共識[61]提出，NSCLC術中冰凍切片診斷為AIS、MIA的患者推薦亞肺葉切除；病變位于肺外周1/3者推薦楔形切除；位于單個肺段內則推薦肺段切除；若病變位于多個肺段之間或支氣管根部則推薦肺葉切除。快速病理診斷VPI、STAS、LVI等高危因素時，推薦肺葉切除并系統性淋巴結清掃。
3.5 淋巴結切除與采樣
滕嘯等[62]報道直徑<2 cm的實性NSCLC 患者淋巴結轉移率22.3%，因此，這一類型的病例應予淋巴結清掃并慎行亞肺葉切除。國內指南[11]提出淋巴結切除的標準：至少清除或采樣 3 組、共12枚縱隔淋巴結；GGO成分>50%、冰凍病理為附壁生長為主的浸潤型腺癌可采樣1～3組淋巴結（左4、5、7組，右 2、4、7 組）。Luo等[63]的Meta分析表明，臨床Ⅰ期NSCLC患者行選擇性淋巴結采樣與系統性清掃后生存率、疾病控制率無顯著差異；但Dong 等[64]的Meta分析表明，病理Ⅰ期NSCLC患者行選擇性淋巴結采樣術后3年、5年總生存率顯著低于淋巴結清掃組。Yendamuri等[65]報道亞肺葉切除患者淋巴結切除與預后直接相關；而SEER數據庫內很多Ⅰ期NSCLC病例未行淋巴結采樣，手術質量控制欠規范，可能導致基于SEER資料評價肺段切除術治療肺癌的研究結論不可靠。
本研究為單中心回顧性隊列研究，術者更習慣開展單孔VATS肺段切除，單一肺結節與多發肺結節切除、不同肺段（亞段）切除的手術難度均有一定的差異；且樣本量小，病例特征的異質性明顯，手術時間變化輻度大，學習曲線不穩定，不適合過度解讀。對于基層醫院而言，我們亟需大型胸外科中心總結經驗，更新指南或共識，統一VATS解剖性肺切除術的質量控制標準，界定肺段切除治療NSCLC的詳細適應證、中轉肺葉切除的指征、術中冰凍切片的病理規范等；促進VATS肺段切除術的規范化、同質化開展，避免治療過度與不足。
綜上所述，3D-CTBA影像定位輔助單向式單孔VATS解剖性肺段切除術在技術上安全可行，與三孔VATS手術比較有一定的優勢；符合精準、微創、加速康復的外科理念，值得推廣應用。肺段切除術治療肺癌的適應證與禁忌證需進一步規范。
利益沖突：無。
作者貢獻：張淼負責實施研究，論文初稿撰寫；張昊負責論文設計、審閱與修改；武文斌、張輝負責數據整理與分析，論文初稿撰寫；趙田、陳偉鋼負責數據整理與分析。
