隨著多層螺旋CT技術的發展和低劑量螺旋CT篩查的普及，越來越多表現為磨玻璃結節（ground-glass nodule，GGN）的早期肺腺癌被發現，而病理侵襲性是影響早期肺腺癌治療策略選擇和患者預后的重要因素之一。影像學特征因其在預測早期肺腺癌病理侵襲性的獨特優勢而被廣泛關注，通過對GGN影像學特征進行分析，能夠預測肺腺癌病理侵襲性大小，從而為臨床決策提供依據。然而，預測病理侵襲性的具體影像學參數和參數數值大小尚存爭議，本文對此進行綜述。
引用本文： 楊延濤, 黃云超, 趙光強, 葉聯華. 早期肺腺癌影像學特點與病理侵襲程度相關性的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(9): 1337-1343. doi: 10.7507/1007-4848.202203051 復制
根據2020年全球癌癥報告[1]，肺癌仍然是腫瘤死亡的首要病因。在我國，肺癌的死亡率仍處于上升趨勢，腺癌是大多數國家最常見的組織學亞型。隨著影像學技術的發展和CT篩查的廣泛應用，越來越多表現為磨玻璃結節（ground-glass nodule，GGN）的早期肺腺癌被發現，大多數為外周性腺癌。2021年，世界衛生組織[2]將肺腺癌按其發展演變過程分為非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）。
由于針活檢和術中冰凍切片獲得的組織標本中，對腫瘤侵襲性的定義存在明顯的局限性，所以術前和術中很難確定腫瘤侵襲性[3]。相對而言，隨著影像學技術在臨床上應用的日益成熟，運用影像學特征對肺腺癌侵襲性大小進行評估顯示出巨大的優勢，成為近年國內外研究的熱點。
GGN按實性成分的有無可以分為純磨玻璃結節（pure ground-glass nodule，pGGN）、混合性磨玻璃結節（mix ground-glass nodule，mGGN）。表現為GGN的早期肺腺癌浸潤性大小不盡相同，患者預后也存在很大差異。對于AAH、AIS和MIA，在完全切除術后，患者有100%或近100%的10年無病生存率[4]。然而，在病理分期為ⅠA期的IAC中5年無病生存率僅有89.0%[5]。多項研究[6-7]顯示，亞肺葉切除術在AIS和MIA中成為可能，亞肺葉切除術（楔形切除術或肺段切除術）在保證腫瘤學效應的同時，能最大限度保留肺功能，縮短手術時間，減少術后并發癥，創造良好的衛生經濟效益。使用影像學特征將侵襲前病變（包括AAH、AIS、MIA）鑒別出來對手術方式的選擇具有重要意義。本文針對能夠預測病理侵襲性的影像學參數展開綜述，探討最佳預測病理侵襲性的指標。
1 CT影像學參數預測病理侵襲性
1.1 腫瘤大小
1.1.1 腫瘤總大小
腫瘤在CT上的大小被定義為在TNM分期中軸向平面的最大直徑。許多研究[8-11]報道了腫瘤大小是鑒別侵襲前病變（包括AIS與MIA）和侵襲性病變的主要參數。Zhang等[8]納入了229例患者的研究對侵襲前病變與IAC進行鑒別，發現更大的結節直徑與IAC獨立相關，最佳臨界直徑為12.2 mm，其靈敏度、特異性和受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）值分別為85%、62%和0.75。Liu等[12]納入98例患者的回顧性分析對侵襲前病變與IAC進行鑒別得出的結果與Zhang等[8]的研究結果相似，最佳臨界直徑為12.5 mm，AUC值為0.932。Lee等[13]的研究表明，對于pGGN，腫瘤>10 mm能夠將IAC從侵襲前病變中鑒別出來，在mGGN中，結節直徑>14 mm提示為IAC。Fu等[11]納入432例pGGN患者的回顧性分析對IAC與侵襲前病變進行鑒別，發現結節直徑大小是唯一的獨立預測IAC的放射學參數，臨界直徑為1.05 cm，靈敏度、特異度和AUC值分別為88.1%、71.9%和0.892，這與先前的研究結果相似。然而，Lim等[14]的研究發現，將侵襲前病變與IAC鑒別開來的結節直徑臨界值為16.4 mm；Han等[9]納入154例患者對侵襲前病變與IAC進行鑒別的研究表明，17.2 mm是鑒別IAC的最佳臨界直徑。臨界直徑與此前報道有所差異，這可能與不同研究之間分組差異有關。此外，樣本量的大小、觀察者評估差異、研究方法的不同都會對臨界直徑的大小產生影響。但上述研究都表明，結節直徑大小是一個獨立的預測病理侵襲性的放射學參數。但上述研究都基于回顧性分析，研究設計可能存在偏倚，需要更多前瞻性多中心研究提供更強的證據支撐。
1.1.2 實性成分大小和實性成分比例（consolidation/tumor ratio，C/T）
mGGN中C/T定義為肺窗中實性成分的最大直徑與腫瘤最大直徑的比值，實性部分被定義為阻擋肺組織的部分。多項研究[15-17]顯示，與縱隔窗相比，肺窗上實性成分大小與病理侵襲性緊密聯系。Zhang等[8] 在對IAC與侵襲前病變進行鑒別時，表明預測IAC最有力的參數是實性成分的直徑，臨界直徑為6.7 mm，敏感度、特異度和AUC為79%、62%和0.79。Cohen等[18]在將IAC與侵襲前病變進行鑒別的研究中指出實性成分大小是唯一與高加索患者IAC獨立相關的因素，臨界直徑為9 mm，這可能與納入結節更大相關。Vansteekiste等[19]使用實性部分體積來鑒別侵襲前病變與IAC，結果顯示，臨界體積為0.7 cm3，AUC為0.903。Liang等[20]對IAC與侵襲前病變鑒別的結果與之相似，臨界體積為0.66 cm3。日本臨床腫瘤學組（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）0201研究[21]是目前唯一一項關于C/T預測病理侵襲性的前瞻性多中心臨床試驗，該研究納入811例患者，結果顯示結節直徑≤2 cm，C/T≤0.25提示結節為非侵襲性腺癌（病理上為無淋巴結侵犯且無血管侵犯的肺腺癌），特異度達98.7%。然而，2013年該研究的生存分析[22]結果提示，C/T≤0.5與C/T≤0.25在5年總生存率上相似，這提示我們結節直徑≤2 cm、C/T≤0.5能夠預測病理侵襲性大小。Katsumata等[23]納入744例患者的回顧性研究對低侵襲性肺腺癌（病理上未見淋巴結侵犯和血管侵犯）與侵襲性肺腺癌進行鑒別，且其特異度達99.6%。JCOG 0201研究為C/T預測侵襲性提供了高等級證據，JCOG在此基礎上開展了一系列探索性前瞻性研究，對治療肺結節各種手術方式進行探索，對手術方式的指導起到了重要作用。
1.2 CT密度
1.2.1 GGO率
GGO率=（1?肺窗上實性成分最大徑/肺窗上腫瘤最大徑）×100%。Takahashi等[24]在納入123例患者的回顧性研究中提出GGO率能夠將IAC與侵襲前病變鑒別出來，靈敏度、特異度和AUC分別為88.4%、88.9%和0.91。為了克服與手動測量相關的觀察者之間或觀察者內部的可變性并提高可重復性，Vansteekiste等[19]將一維（one-dimensional，1D）GGO率、二維（two-dimensional，2D）GGO率、三維（three-dimensional，3D）GGO率應用到研究中，結果表明，運用1D、2D和3D GGO率鑒別IAC與侵襲前病變的AUC分別為0.962、0.967和0.971，1D、2D和3D GGO率的最佳臨界值分別為38%、62%和74%。這些結果中，無論維度如何，GGO率的AUC都>0.9，具有較好的診斷效果，而3D GGO率達0.971，相較于他維度具有明顯優勢。
1.2.2 CT值
多項研究[25-26]顯示，平均CT（mean computed tomography，m-CT）值能夠獨立預測病理侵襲性大小。Zhou等[25]的研究表明對于pGGN，CT大小和1D m-CT值是腫瘤侵襲性的決定因素，且截斷值為–583.60 HU時，鑒別IAC與侵襲前病變的診斷價值最高，敏感度為68.8%，特異性為66.9%。對于部分實性結節，鑒別IAC與侵襲前病變可以通過3D m-CT值來進行，且當臨界值為?571.3 HU時（敏感度為68.8%，特異性為66.9%），AUC為0.893。Tamura等[26]納入873例患者的研究提示，m-CT在截斷值為?445 HU時，鑒別IAC與侵襲前病變的靈敏度和特異性最佳，AUC為0.88。國內學者吳漢然等[27]在納入了129例患者的回顧性研究中指出，對于pGGN，采用截斷值為?469.0 HU的m-CT對鑒別IAC與侵襲前病變的診斷效能最佳，AUC為0.90。然而，Han等[9]的研究結果提示，在多因素分析中，m-CT值在鑒別IAC與侵襲前病變時具有最低的預測價值，這與Zhou等[25]的研究結果相反，這可能與此研究納入了AAH有關，此外，缺乏標準化的測量方法確實限制了結果的一致性。Han等[9]的研究中m-CT值是從病變的所有切片中獲得的平均值，同時避開了大支氣管和血管以及包含空氣的空間。相反，Zhou等[25]的研究則對最大區域的m-CT值進行評估。為了獲取臨床資料平衡的患者群體，Fu等[11]采用傾向性評分匹配法納入了432例患者，結果顯示AIS/MIA組與IAC組間CT密度無分布差異，僅結節大小是鑒別GGN侵襲性大小的相關因素。有相關研究[28]結果提示，對于AAH，結節大小和CT密度聯合預測的特異性為90%，敏感度為100%，陽性預測值為100%；對于AIS，其特異性降至76%，敏感度為23%，陽性預測值為41%；對于MIA和IAC，靈敏度為58%，特異性為0%。CT值可能與AAH相關聯，而與AIS/MIA/IAC的關系，尚需要更多研究來證實。
1.3 CT定性特征
1.3.1 病灶邊緣特征
上述均為傳統CT影像學定量特征對GGN侵襲性進行預測，CT定性特征在鑒別GGN侵襲性時也具有重要作用。分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、肺-瘤邊界等病灶邊緣特征在鑒別IAC時具有一定價值。早期腺肺癌由于浸潤性和不平衡生長特性受周邊解剖結構的制約，導致結節表面深淺不一，輪廓并不是純粹的圓形或卵圓形，形成分葉。通常認為分葉征的出現與惡性程度的增高有關。Lee等[13]也認為分葉征在IAC中比侵襲前病變更明顯。Chu等[10]表達了同樣的觀點。毛刺征見于病灶與肺實質的交界面，是可在肺窗上清楚顯示的由病灶向邊緣延伸的無分支放射狀線條陰影，但卻未與胸膜發生實質性接觸。Si等[29]認為，當出現毛刺征時，pGGN可以排除AAH，且IAC的可能性更大。Chu等[10]卻認為毛刺征進行多因素分析后并不能對pGGN中IAC與侵襲前病變進行鑒別。這種差異可能是樣本量和統計學差異造成的。胸膜牽拉征是肺部病灶常見的影像特征之一，是由周圍型病灶牽拉鄰近臟層胸膜所致，影像上表現為病灶與胸膜之間的線狀陰影。多項研究[13, 30]顯示，與侵襲前病變相比，胸膜牽拉征在IAC的發生率更高。多項研究[31-32]指出，清晰的肺-瘤邊界能夠對IAC與侵襲前病變進行鑒別，但仍需要更多研究對此進行驗證。
1.3.2 內部特征
空泡征是指病灶內的圓點樣透亮區，單個或多個出現，直徑一般＜5 mm，多為1～2 mm。空泡征能否鑒別GGN侵襲性尚存爭議。Lee等[13]認為，空泡征在鑒別IAC與侵襲前病變時無意義。另有學者[25, 32]認為空泡征在IAC與MIA之間差異是有統計學意義的，需要更多的研究來驗證。Xiang等[33]將GGN內部的支氣管分為以下3種：Ⅰ型，管腔完整的支氣管穿行；Ⅱ型，支氣管管腔擴張或扭曲；Ⅲ型，支氣管管腔阻塞、截斷。隨著病灶侵襲程度的增加，Ⅱ型和Ⅲ型出現的可能性更大。楊越清等[34]將GGN內部支氣管分為正常支氣管和異常支氣管。異常支氣管的出現與IAC顯著相關。在臨床辨別中，支氣管異常與空泡征有時較難辨別，此時，多方位觀察是必要的，通過肺小結節3D重建技術能夠對兩者進行鑒別。
1.3.3 血管集束征
血管集束征在CT上表現為結節周圍的細小血管分布改變，或向結節集中，或進入、截斷于結節。Gao等[35]將GGN與肺血管的關系分為4型，Ⅰ型：血管走行于結節的邊緣；Ⅱ型：血管穿過結節，但是沒有形態改變；Ⅲ型：血管穿過結節，且血管形態發生扭曲、擴展；Ⅳ型：其他更復雜的血管。Ⅰ型和Ⅱ型通常與AAH和AIS相關，隨著病變向IAC發展，血管發生變化，Ⅲ型和Ⅳ型比例增加。Liang等[20]使用血管數量對GGN進行分析，當使用“≥1”的血管數量作為診斷標準時，診斷IAC的靈敏度為100%；當使用“=0”的血管數量作為診斷標準時，診斷出侵襲前病變的特異性為100%。
2 正電子發射計算機斷層顯像參數預測病理侵襲性大小
上述參數是通過腫瘤的外源性影像特征對GGN的侵襲性進行預測，然而，由Dai等[36]進行的一項Meta分析顯示，單純通過CT特征對IAC與侵襲前病變進行鑒別是無效的（敏感性為0.41～0.52，特異性為0.56～0.63），AUC值為0.60～0.67。多項研究[37-39]表明正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）中最大標準化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）在IAC中明顯大于AIS和MIA。Fu等[40]在一項納入了106例患者的回顧性研究中首次闡述了術前SUVmax在鑒別IAC和侵襲前病變中的作用，提出SUVmax是一個獨立的鑒別IAC與侵襲前病變的預測因素，當SUVmax臨界值為2.15時，其在鑒別IAC與侵襲前病變的靈敏度為83.6%，特異度為93.3%，AUC為0.930。這個臨界值接近日本根據預后研究建立起來的GGN亞肺葉切除標準[41]。當與其他影像學特征（腫瘤大小、C/T值）聯合時，其診斷效能與單獨使用SUVmax并無顯著提高。然而，Shao等[39]卻提出了相反的觀點，他們的研究表明，當SUVmax臨界值為2.0時，其AUC值最大為0.716，當其聯合CT影像特征△CTggo-lp（GGO與正常肺組織CT值的差值）時，其AUC值達到了0.765，這比單獨使用SUVmax的診斷效能高。Zhou等[41]得出了同樣的觀點，當其聯合使用SUVmax>1.46與C/T>0.38對IAC與侵襲前病變進行鑒別時，其敏感度更高，診斷效能更佳。產生上述兩種差異的原因，可能與研究納入的CT影像學參數不一致有關。如何更好地選擇影像學參數，還需要納入更多的樣本做進一步的研究，但所有的研究都表明，SUVmax能夠被用來鑒別早期腺癌病理侵襲性的大小。
然而，SUVmax會受血糖水平、體重和PET/CT掃描方案的影響，通常被認為是一個波動值。SUV指數定義為腫瘤最大SUV與肝臟平均SUV之比，是一個比SUVmax更標準化的值。Niu等[42]的研究發現，SUV指數在靈敏度和準確性方面優于SUVmax，當CTggo>?457 HU，SUV指數>0.69時，預測IAC的準確率比單獨使用CTggo和SUV指數高，達到85.4%。然而，準確的SUV指數臨界值仍需要更多的試驗研究來證實。使用PET/CT鑒別IAC與侵襲前病變的相關研究尚不多，但目前各國學者的相關研究均表明PET/CT在侵襲性大小的鑒別中具有較好診斷意義，尚需要更多的試驗來驗證這一觀點，并找出最優的影像參數及臨界值。
3 影像組學和人工智能預測病理侵襲性
雖然很多研究已經評估了傳統的CT影像學特征用于預測GGN侵襲性能力的大小，但是它們不能產生一個系統的和一致的標準來整合不同風險因素的貢獻，以實現對GGN病理侵襲性大小的預測。而且，由于惰性和侵襲性結節在CT圖像上的結節大小和視覺形態上有很大的重疊，因此在視覺評估的基礎上區分它們是非常困難的。雖然多項研究表明CT影像學表現仍具有重要意義，但隨著科學技術的發展，眾多新技術的涌現為提高GGN侵襲性大小的鑒別效能提供了技術支撐，從而加快了影像診斷學的發展。
Lambin等[43]在2012年提出影像組學的概念，此后，影像組學被廣泛應用于肺癌診療的各方面。在GGN病理侵襲性大小的預測上，眾多學者對此展開了研究。Fan等[44]的研究結果表明，影像組學特征是GGN侵襲性大小的獨立預測因素，他們發現在對IAC與侵襲前病變進行鑒別時，影像組學特征比傳統臨床模型的AUC值更大（驗證集中達到0.971），診斷效能更高。然而，盡管新技術被證明有更大的診斷效能，但并不是完全否認傳統的CT影像學特征的診斷地位。范麗等[45]在其納入160例患者的研究中，聯合影像組學標簽和傳統的CT影像學特征，組成了由年齡、影像組學標簽、毛刺征和胸膜凹陷征構成的個體化預測模型，對IAC與侵襲前病變進行鑒別，具有最佳的診斷效能（AUC=0.934）。盡管影像組學標簽的納入有所不同，但Liu等[46]的研究結果也同樣表明，通過使用放射組學列線圖將放射組學特征整合到臨床信息中對IAC與侵襲前病變進行鑒別，顯示了最佳的預測能力（訓練集AUC為0.831，驗證集AUC為0.816）。對于pGGN，Sun等[47]首次將傳統的CT特征與影像組學結合起來，建立了鑒別IAC與侵襲前病變的個體化預測模型，達到了更佳的診斷效能（AUC為0.77）。相關研究均表明影像組學在GGN侵襲性大小的鑒別中發揮著重要作用，但由于影像組學特征較多，各項研究選取的特征有所不同，其產生的結果也不同，尚需要更多的研究進一步明確與侵襲性大小密切相關的影像組學特征。
近年來，隨著大數據與基于深度學習的人工智能（artificial intelligence，AI）等先進技術的快速崛起，AI在各個領域中均發展迅猛，尤其是在醫療領域對肺結節檢出中的應用。深度學習是目前被廣泛應用的技術，深度學習具有易學性、通用性以及高效性等優勢[48]。Wang等[49]以三維卷積神經網絡為基礎分類算法對IAC與侵襲前病變進行鑒別，其敏感度、特異性、準確率和AUC值均大于傳統鑒別手段，具有較高的診斷效能。Ni等[50]對IAC與侵襲前病變鑒別的研究也發現，以三維卷積神經網絡為基礎的算法具有更高侵襲鑒別能力（AUC為0.926）。然而，有學者[45]提出，盡管人工神經網絡在解決二分類問題中非常有價值，對于一個特定的模型來講，其泛化能力受到其復雜結構和潛在過度擬合的限制。但綜合來看，隨著技術的不斷推陳出新，人工神經網絡在GGN侵襲性鑒別中仍然有巨大的應用前景，值得進一步研究。
4 早期肺腺癌影像學特征與表皮生長因子受體突變的相關性
Kobayashi等[51]指出，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在肺腺癌發生發展中起到了至關重要的作用。隨著放射基因組學的發展，分子水平上的基因組變化確實可以通過放射學可檢測的特征表現出來。多項研究[52-53]提示，早期肺腺癌EGFR突變狀態與影像學特征存在相關性。Zou等[52]的研究提示，磨玻璃成分的出現與EGFR突變獨立相關，隨著磨玻璃成分的出現，EGFR突變的概率增加。Hong等[53]的研究表明，GGO比例在EGFR突變中更高，GGO缺失是EGFR突變陰性的獨立預測因素。Rizzo等[54]納入286例患者的研究提示，在60%的EGFR突變陽性患者中發現空氣支氣管征，而在EGFR陰性突變組中，僅有35%出現空氣支氣管征。Lee等[55]納入153例肺腺癌患者的研究發現，空氣支氣管征與21外顯子錯義突變顯著相關。然而，Glynn等[56]的研究顯示，空氣支氣管征在EGFR突變陽性組和陰性組未見明顯差異。這可能與不同的人口學特征有關。Dai等[57]改進研究方法后發現，空氣支氣管征在EGFR突變陽性組中出現更頻繁。然而，上述研究雖然得出了相似的結論，但是由于樣本量小，限制了所得結果的可靠性，需要更多大樣本數據進行進一步研究。一些研究人員報道了EGFR突變與腫瘤直徑大小的關系。Rizzo等[54]提出小的腫瘤直徑和EGFR陽性突變顯著相關。Hsu等[58]納入149例患者的研究得出的結果與此相似。Dai等[57]卻指出，腫瘤直徑大小與EGFR突變狀態無關。尚需要更多前瞻性研究去證實這一發現。
5 結語
目前，運用傳統CT定性和定量特征鑒別GGN侵襲性大小仍然被臨床廣泛運用。然而，最佳的影像學參數及臨界值仍存爭議。臨床運用過程中不能單一地運用某個參數對GGN侵襲性進行判定，需綜合分析才能使診斷效能達到最大。Li等[59]將CT定性特征和定量特征聯合運用鑒別侵襲前病變與IAC，其AUC值達0.931。運用PET/CT在GGN病理侵襲程度大小的臨床運用未推廣開來，可能由于PET/CT價格昂貴與GGN的生物學惰性行為，較少存在淋巴結和遠處轉移。2018年磨玻璃結節早期肺腺癌的診療共識[60]指出，對于GGN，術前過多的檢查對患者無獲益，因此很多臨床醫生更傾向于簡化術前檢查。但更多的研究證實PET/CT顯示出其獨特的優勢，未來需進行進一步證明。AI和新技術的發展為臨床帶來了更多的選擇，但由于各地區經濟發展和科技水平差異的限制，目前臨床運用最廣泛的仍然是常規CT參數。在接納新技術的同時，選擇性采納傳統影像學特征仍至關重要。從越來越多影像學特征中尋找最適宜的參數仍面臨挑戰，需要更多證據等級更高的研究進一步證實，為臨床決策提供更多的參考。
利益沖突：無。
作者貢獻：楊延濤負責文章撰寫和修改；黃云超、趙光強、葉聯華對文章的相關內容進行指導和修正。
根據2020年全球癌癥報告[1]，肺癌仍然是腫瘤死亡的首要病因。在我國，肺癌的死亡率仍處于上升趨勢，腺癌是大多數國家最常見的組織學亞型。隨著影像學技術的發展和CT篩查的廣泛應用，越來越多表現為磨玻璃結節（ground-glass nodule，GGN）的早期肺腺癌被發現，大多數為外周性腺癌。2021年，世界衛生組織[2]將肺腺癌按其發展演變過程分為非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）。
由于針活檢和術中冰凍切片獲得的組織標本中，對腫瘤侵襲性的定義存在明顯的局限性，所以術前和術中很難確定腫瘤侵襲性[3]。相對而言，隨著影像學技術在臨床上應用的日益成熟，運用影像學特征對肺腺癌侵襲性大小進行評估顯示出巨大的優勢，成為近年國內外研究的熱點。
GGN按實性成分的有無可以分為純磨玻璃結節（pure ground-glass nodule，pGGN）、混合性磨玻璃結節（mix ground-glass nodule，mGGN）。表現為GGN的早期肺腺癌浸潤性大小不盡相同，患者預后也存在很大差異。對于AAH、AIS和MIA，在完全切除術后，患者有100%或近100%的10年無病生存率[4]。然而，在病理分期為ⅠA期的IAC中5年無病生存率僅有89.0%[5]。多項研究[6-7]顯示，亞肺葉切除術在AIS和MIA中成為可能，亞肺葉切除術（楔形切除術或肺段切除術）在保證腫瘤學效應的同時，能最大限度保留肺功能，縮短手術時間，減少術后并發癥，創造良好的衛生經濟效益。使用影像學特征將侵襲前病變（包括AAH、AIS、MIA）鑒別出來對手術方式的選擇具有重要意義。本文針對能夠預測病理侵襲性的影像學參數展開綜述，探討最佳預測病理侵襲性的指標。
1 CT影像學參數預測病理侵襲性
1.1 腫瘤大小
1.1.1 腫瘤總大小
腫瘤在CT上的大小被定義為在TNM分期中軸向平面的最大直徑。許多研究[8-11]報道了腫瘤大小是鑒別侵襲前病變（包括AIS與MIA）和侵襲性病變的主要參數。Zhang等[8]納入了229例患者的研究對侵襲前病變與IAC進行鑒別，發現更大的結節直徑與IAC獨立相關，最佳臨界直徑為12.2 mm，其靈敏度、特異性和受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）值分別為85%、62%和0.75。Liu等[12]納入98例患者的回顧性分析對侵襲前病變與IAC進行鑒別得出的結果與Zhang等[8]的研究結果相似，最佳臨界直徑為12.5 mm，AUC值為0.932。Lee等[13]的研究表明，對于pGGN，腫瘤>10 mm能夠將IAC從侵襲前病變中鑒別出來，在mGGN中，結節直徑>14 mm提示為IAC。Fu等[11]納入432例pGGN患者的回顧性分析對IAC與侵襲前病變進行鑒別，發現結節直徑大小是唯一的獨立預測IAC的放射學參數，臨界直徑為1.05 cm，靈敏度、特異度和AUC值分別為88.1%、71.9%和0.892，這與先前的研究結果相似。然而，Lim等[14]的研究發現，將侵襲前病變與IAC鑒別開來的結節直徑臨界值為16.4 mm；Han等[9]納入154例患者對侵襲前病變與IAC進行鑒別的研究表明，17.2 mm是鑒別IAC的最佳臨界直徑。臨界直徑與此前報道有所差異，這可能與不同研究之間分組差異有關。此外，樣本量的大小、觀察者評估差異、研究方法的不同都會對臨界直徑的大小產生影響。但上述研究都表明，結節直徑大小是一個獨立的預測病理侵襲性的放射學參數。但上述研究都基于回顧性分析，研究設計可能存在偏倚，需要更多前瞻性多中心研究提供更強的證據支撐。
1.1.2 實性成分大小和實性成分比例（consolidation/tumor ratio，C/T）
mGGN中C/T定義為肺窗中實性成分的最大直徑與腫瘤最大直徑的比值，實性部分被定義為阻擋肺組織的部分。多項研究[15-17]顯示，與縱隔窗相比，肺窗上實性成分大小與病理侵襲性緊密聯系。Zhang等[8] 在對IAC與侵襲前病變進行鑒別時，表明預測IAC最有力的參數是實性成分的直徑，臨界直徑為6.7 mm，敏感度、特異度和AUC為79%、62%和0.79。Cohen等[18]在將IAC與侵襲前病變進行鑒別的研究中指出實性成分大小是唯一與高加索患者IAC獨立相關的因素，臨界直徑為9 mm，這可能與納入結節更大相關。Vansteekiste等[19]使用實性部分體積來鑒別侵襲前病變與IAC，結果顯示，臨界體積為0.7 cm3，AUC為0.903。Liang等[20]對IAC與侵襲前病變鑒別的結果與之相似，臨界體積為0.66 cm3。日本臨床腫瘤學組（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）0201研究[21]是目前唯一一項關于C/T預測病理侵襲性的前瞻性多中心臨床試驗，該研究納入811例患者，結果顯示結節直徑≤2 cm，C/T≤0.25提示結節為非侵襲性腺癌（病理上為無淋巴結侵犯且無血管侵犯的肺腺癌），特異度達98.7%。然而，2013年該研究的生存分析[22]結果提示，C/T≤0.5與C/T≤0.25在5年總生存率上相似，這提示我們結節直徑≤2 cm、C/T≤0.5能夠預測病理侵襲性大小。Katsumata等[23]納入744例患者的回顧性研究對低侵襲性肺腺癌（病理上未見淋巴結侵犯和血管侵犯）與侵襲性肺腺癌進行鑒別，且其特異度達99.6%。JCOG 0201研究為C/T預測侵襲性提供了高等級證據，JCOG在此基礎上開展了一系列探索性前瞻性研究，對治療肺結節各種手術方式進行探索，對手術方式的指導起到了重要作用。
1.2 CT密度
1.2.1 GGO率
GGO率=（1?肺窗上實性成分最大徑/肺窗上腫瘤最大徑）×100%。Takahashi等[24]在納入123例患者的回顧性研究中提出GGO率能夠將IAC與侵襲前病變鑒別出來，靈敏度、特異度和AUC分別為88.4%、88.9%和0.91。為了克服與手動測量相關的觀察者之間或觀察者內部的可變性并提高可重復性，Vansteekiste等[19]將一維（one-dimensional，1D）GGO率、二維（two-dimensional，2D）GGO率、三維（three-dimensional，3D）GGO率應用到研究中，結果表明，運用1D、2D和3D GGO率鑒別IAC與侵襲前病變的AUC分別為0.962、0.967和0.971，1D、2D和3D GGO率的最佳臨界值分別為38%、62%和74%。這些結果中，無論維度如何，GGO率的AUC都>0.9，具有較好的診斷效果，而3D GGO率達0.971，相較于他維度具有明顯優勢。
1.2.2 CT值
多項研究[25-26]顯示，平均CT（mean computed tomography，m-CT）值能夠獨立預測病理侵襲性大小。Zhou等[25]的研究表明對于pGGN，CT大小和1D m-CT值是腫瘤侵襲性的決定因素，且截斷值為–583.60 HU時，鑒別IAC與侵襲前病變的診斷價值最高，敏感度為68.8%，特異性為66.9%。對于部分實性結節，鑒別IAC與侵襲前病變可以通過3D m-CT值來進行，且當臨界值為?571.3 HU時（敏感度為68.8%，特異性為66.9%），AUC為0.893。Tamura等[26]納入873例患者的研究提示，m-CT在截斷值為?445 HU時，鑒別IAC與侵襲前病變的靈敏度和特異性最佳，AUC為0.88。國內學者吳漢然等[27]在納入了129例患者的回顧性研究中指出，對于pGGN，采用截斷值為?469.0 HU的m-CT對鑒別IAC與侵襲前病變的診斷效能最佳，AUC為0.90。然而，Han等[9]的研究結果提示，在多因素分析中，m-CT值在鑒別IAC與侵襲前病變時具有最低的預測價值，這與Zhou等[25]的研究結果相反，這可能與此研究納入了AAH有關，此外，缺乏標準化的測量方法確實限制了結果的一致性。Han等[9]的研究中m-CT值是從病變的所有切片中獲得的平均值，同時避開了大支氣管和血管以及包含空氣的空間。相反，Zhou等[25]的研究則對最大區域的m-CT值進行評估。為了獲取臨床資料平衡的患者群體，Fu等[11]采用傾向性評分匹配法納入了432例患者，結果顯示AIS/MIA組與IAC組間CT密度無分布差異，僅結節大小是鑒別GGN侵襲性大小的相關因素。有相關研究[28]結果提示，對于AAH，結節大小和CT密度聯合預測的特異性為90%，敏感度為100%，陽性預測值為100%；對于AIS，其特異性降至76%，敏感度為23%，陽性預測值為41%；對于MIA和IAC，靈敏度為58%，特異性為0%。CT值可能與AAH相關聯，而與AIS/MIA/IAC的關系，尚需要更多研究來證實。
1.3 CT定性特征
1.3.1 病灶邊緣特征
上述均為傳統CT影像學定量特征對GGN侵襲性進行預測，CT定性特征在鑒別GGN侵襲性時也具有重要作用。分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、肺-瘤邊界等病灶邊緣特征在鑒別IAC時具有一定價值。早期腺肺癌由于浸潤性和不平衡生長特性受周邊解剖結構的制約，導致結節表面深淺不一，輪廓并不是純粹的圓形或卵圓形，形成分葉。通常認為分葉征的出現與惡性程度的增高有關。Lee等[13]也認為分葉征在IAC中比侵襲前病變更明顯。Chu等[10]表達了同樣的觀點。毛刺征見于病灶與肺實質的交界面，是可在肺窗上清楚顯示的由病灶向邊緣延伸的無分支放射狀線條陰影，但卻未與胸膜發生實質性接觸。Si等[29]認為，當出現毛刺征時，pGGN可以排除AAH，且IAC的可能性更大。Chu等[10]卻認為毛刺征進行多因素分析后并不能對pGGN中IAC與侵襲前病變進行鑒別。這種差異可能是樣本量和統計學差異造成的。胸膜牽拉征是肺部病灶常見的影像特征之一，是由周圍型病灶牽拉鄰近臟層胸膜所致，影像上表現為病灶與胸膜之間的線狀陰影。多項研究[13, 30]顯示，與侵襲前病變相比，胸膜牽拉征在IAC的發生率更高。多項研究[31-32]指出，清晰的肺-瘤邊界能夠對IAC與侵襲前病變進行鑒別，但仍需要更多研究對此進行驗證。
1.3.2 內部特征
空泡征是指病灶內的圓點樣透亮區，單個或多個出現，直徑一般＜5 mm，多為1～2 mm。空泡征能否鑒別GGN侵襲性尚存爭議。Lee等[13]認為，空泡征在鑒別IAC與侵襲前病變時無意義。另有學者[25, 32]認為空泡征在IAC與MIA之間差異是有統計學意義的，需要更多的研究來驗證。Xiang等[33]將GGN內部的支氣管分為以下3種：Ⅰ型，管腔完整的支氣管穿行；Ⅱ型，支氣管管腔擴張或扭曲；Ⅲ型，支氣管管腔阻塞、截斷。隨著病灶侵襲程度的增加，Ⅱ型和Ⅲ型出現的可能性更大。楊越清等[34]將GGN內部支氣管分為正常支氣管和異常支氣管。異常支氣管的出現與IAC顯著相關。在臨床辨別中，支氣管異常與空泡征有時較難辨別，此時，多方位觀察是必要的，通過肺小結節3D重建技術能夠對兩者進行鑒別。
1.3.3 血管集束征
血管集束征在CT上表現為結節周圍的細小血管分布改變，或向結節集中，或進入、截斷于結節。Gao等[35]將GGN與肺血管的關系分為4型，Ⅰ型：血管走行于結節的邊緣；Ⅱ型：血管穿過結節，但是沒有形態改變；Ⅲ型：血管穿過結節，且血管形態發生扭曲、擴展；Ⅳ型：其他更復雜的血管。Ⅰ型和Ⅱ型通常與AAH和AIS相關，隨著病變向IAC發展，血管發生變化，Ⅲ型和Ⅳ型比例增加。Liang等[20]使用血管數量對GGN進行分析，當使用“≥1”的血管數量作為診斷標準時，診斷IAC的靈敏度為100%；當使用“=0”的血管數量作為診斷標準時，診斷出侵襲前病變的特異性為100%。
2 正電子發射計算機斷層顯像參數預測病理侵襲性大小
上述參數是通過腫瘤的外源性影像特征對GGN的侵襲性進行預測，然而，由Dai等[36]進行的一項Meta分析顯示，單純通過CT特征對IAC與侵襲前病變進行鑒別是無效的（敏感性為0.41～0.52，特異性為0.56～0.63），AUC值為0.60～0.67。多項研究[37-39]表明正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）中最大標準化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）在IAC中明顯大于AIS和MIA。Fu等[40]在一項納入了106例患者的回顧性研究中首次闡述了術前SUVmax在鑒別IAC和侵襲前病變中的作用，提出SUVmax是一個獨立的鑒別IAC與侵襲前病變的預測因素，當SUVmax臨界值為2.15時，其在鑒別IAC與侵襲前病變的靈敏度為83.6%，特異度為93.3%，AUC為0.930。這個臨界值接近日本根據預后研究建立起來的GGN亞肺葉切除標準[41]。當與其他影像學特征（腫瘤大小、C/T值）聯合時，其診斷效能與單獨使用SUVmax并無顯著提高。然而，Shao等[39]卻提出了相反的觀點，他們的研究表明，當SUVmax臨界值為2.0時，其AUC值最大為0.716，當其聯合CT影像特征△CTggo-lp（GGO與正常肺組織CT值的差值）時，其AUC值達到了0.765，這比單獨使用SUVmax的診斷效能高。Zhou等[41]得出了同樣的觀點，當其聯合使用SUVmax>1.46與C/T>0.38對IAC與侵襲前病變進行鑒別時，其敏感度更高，診斷效能更佳。產生上述兩種差異的原因，可能與研究納入的CT影像學參數不一致有關。如何更好地選擇影像學參數，還需要納入更多的樣本做進一步的研究，但所有的研究都表明，SUVmax能夠被用來鑒別早期腺癌病理侵襲性的大小。
然而，SUVmax會受血糖水平、體重和PET/CT掃描方案的影響，通常被認為是一個波動值。SUV指數定義為腫瘤最大SUV與肝臟平均SUV之比，是一個比SUVmax更標準化的值。Niu等[42]的研究發現，SUV指數在靈敏度和準確性方面優于SUVmax，當CTggo>?457 HU，SUV指數>0.69時，預測IAC的準確率比單獨使用CTggo和SUV指數高，達到85.4%。然而，準確的SUV指數臨界值仍需要更多的試驗研究來證實。使用PET/CT鑒別IAC與侵襲前病變的相關研究尚不多，但目前各國學者的相關研究均表明PET/CT在侵襲性大小的鑒別中具有較好診斷意義，尚需要更多的試驗來驗證這一觀點，并找出最優的影像參數及臨界值。
3 影像組學和人工智能預測病理侵襲性
雖然很多研究已經評估了傳統的CT影像學特征用于預測GGN侵襲性能力的大小，但是它們不能產生一個系統的和一致的標準來整合不同風險因素的貢獻，以實現對GGN病理侵襲性大小的預測。而且，由于惰性和侵襲性結節在CT圖像上的結節大小和視覺形態上有很大的重疊，因此在視覺評估的基礎上區分它們是非常困難的。雖然多項研究表明CT影像學表現仍具有重要意義，但隨著科學技術的發展，眾多新技術的涌現為提高GGN侵襲性大小的鑒別效能提供了技術支撐，從而加快了影像診斷學的發展。
Lambin等[43]在2012年提出影像組學的概念，此后，影像組學被廣泛應用于肺癌診療的各方面。在GGN病理侵襲性大小的預測上，眾多學者對此展開了研究。Fan等[44]的研究結果表明，影像組學特征是GGN侵襲性大小的獨立預測因素，他們發現在對IAC與侵襲前病變進行鑒別時，影像組學特征比傳統臨床模型的AUC值更大（驗證集中達到0.971），診斷效能更高。然而，盡管新技術被證明有更大的診斷效能，但并不是完全否認傳統的CT影像學特征的診斷地位。范麗等[45]在其納入160例患者的研究中，聯合影像組學標簽和傳統的CT影像學特征，組成了由年齡、影像組學標簽、毛刺征和胸膜凹陷征構成的個體化預測模型，對IAC與侵襲前病變進行鑒別，具有最佳的診斷效能（AUC=0.934）。盡管影像組學標簽的納入有所不同，但Liu等[46]的研究結果也同樣表明，通過使用放射組學列線圖將放射組學特征整合到臨床信息中對IAC與侵襲前病變進行鑒別，顯示了最佳的預測能力（訓練集AUC為0.831，驗證集AUC為0.816）。對于pGGN，Sun等[47]首次將傳統的CT特征與影像組學結合起來，建立了鑒別IAC與侵襲前病變的個體化預測模型，達到了更佳的診斷效能（AUC為0.77）。相關研究均表明影像組學在GGN侵襲性大小的鑒別中發揮著重要作用，但由于影像組學特征較多，各項研究選取的特征有所不同，其產生的結果也不同，尚需要更多的研究進一步明確與侵襲性大小密切相關的影像組學特征。
近年來，隨著大數據與基于深度學習的人工智能（artificial intelligence，AI）等先進技術的快速崛起，AI在各個領域中均發展迅猛，尤其是在醫療領域對肺結節檢出中的應用。深度學習是目前被廣泛應用的技術，深度學習具有易學性、通用性以及高效性等優勢[48]。Wang等[49]以三維卷積神經網絡為基礎分類算法對IAC與侵襲前病變進行鑒別，其敏感度、特異性、準確率和AUC值均大于傳統鑒別手段，具有較高的診斷效能。Ni等[50]對IAC與侵襲前病變鑒別的研究也發現，以三維卷積神經網絡為基礎的算法具有更高侵襲鑒別能力（AUC為0.926）。然而，有學者[45]提出，盡管人工神經網絡在解決二分類問題中非常有價值，對于一個特定的模型來講，其泛化能力受到其復雜結構和潛在過度擬合的限制。但綜合來看，隨著技術的不斷推陳出新，人工神經網絡在GGN侵襲性鑒別中仍然有巨大的應用前景，值得進一步研究。
4 早期肺腺癌影像學特征與表皮生長因子受體突變的相關性
Kobayashi等[51]指出，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在肺腺癌發生發展中起到了至關重要的作用。隨著放射基因組學的發展，分子水平上的基因組變化確實可以通過放射學可檢測的特征表現出來。多項研究[52-53]提示，早期肺腺癌EGFR突變狀態與影像學特征存在相關性。Zou等[52]的研究提示，磨玻璃成分的出現與EGFR突變獨立相關，隨著磨玻璃成分的出現，EGFR突變的概率增加。Hong等[53]的研究表明，GGO比例在EGFR突變中更高，GGO缺失是EGFR突變陰性的獨立預測因素。Rizzo等[54]納入286例患者的研究提示，在60%的EGFR突變陽性患者中發現空氣支氣管征，而在EGFR陰性突變組中，僅有35%出現空氣支氣管征。Lee等[55]納入153例肺腺癌患者的研究發現，空氣支氣管征與21外顯子錯義突變顯著相關。然而，Glynn等[56]的研究顯示，空氣支氣管征在EGFR突變陽性組和陰性組未見明顯差異。這可能與不同的人口學特征有關。Dai等[57]改進研究方法后發現，空氣支氣管征在EGFR突變陽性組中出現更頻繁。然而，上述研究雖然得出了相似的結論，但是由于樣本量小，限制了所得結果的可靠性，需要更多大樣本數據進行進一步研究。一些研究人員報道了EGFR突變與腫瘤直徑大小的關系。Rizzo等[54]提出小的腫瘤直徑和EGFR陽性突變顯著相關。Hsu等[58]納入149例患者的研究得出的結果與此相似。Dai等[57]卻指出，腫瘤直徑大小與EGFR突變狀態無關。尚需要更多前瞻性研究去證實這一發現。
5 結語
目前，運用傳統CT定性和定量特征鑒別GGN侵襲性大小仍然被臨床廣泛運用。然而，最佳的影像學參數及臨界值仍存爭議。臨床運用過程中不能單一地運用某個參數對GGN侵襲性進行判定，需綜合分析才能使診斷效能達到最大。Li等[59]將CT定性特征和定量特征聯合運用鑒別侵襲前病變與IAC，其AUC值達0.931。運用PET/CT在GGN病理侵襲程度大小的臨床運用未推廣開來，可能由于PET/CT價格昂貴與GGN的生物學惰性行為，較少存在淋巴結和遠處轉移。2018年磨玻璃結節早期肺腺癌的診療共識[60]指出，對于GGN，術前過多的檢查對患者無獲益，因此很多臨床醫生更傾向于簡化術前檢查。但更多的研究證實PET/CT顯示出其獨特的優勢，未來需進行進一步證明。AI和新技術的發展為臨床帶來了更多的選擇，但由于各地區經濟發展和科技水平差異的限制，目前臨床運用最廣泛的仍然是常規CT參數。在接納新技術的同時，選擇性采納傳統影像學特征仍至關重要。從越來越多影像學特征中尋找最適宜的參數仍面臨挑戰，需要更多證據等級更高的研究進一步證實，為臨床決策提供更多的參考。
利益沖突：無。
作者貢獻：楊延濤負責文章撰寫和修改；黃云超、趙光強、葉聯華對文章的相關內容進行指導和修正。