目前，肺腺癌是我國常見的惡性腫瘤之一。無論發病率及死亡率仍居于首位，嚴重威脅人類健康。隨著中國居民健康體檢意識及經濟水平的提高，早期肺腺癌大多以高危磨玻璃結節形式被微創外科手術切除，術后患者生存時間及生活質量高。解剖性肺葉切除+淋巴結清掃為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）標準術式。但有學者認為針對ⅠA期肺腺癌，選擇性及系統性淋巴結清掃術的遠期預后無顯著差異，然而，選擇性淋巴結清掃術可能會降低手術本身的創傷從而提高患者術后生活質量[1-2]。對于NSCLC，尤其為早期肺腺癌，是否行系統性淋巴結清掃還是特異性采樣，學術界眾說風云。特別見于以下幾點：（1）少數早期肺腺癌（直徑≤3 cm）存在縱膈淋巴結跳躍性及隱匿性轉移；（2）部分肺腺癌存在惡性極高分子亞型（微乳頭型）；（3）一些肺腺癌存在特殊浸潤及播散方式，氣道播散，血管、神經、脈管浸潤等。因此以上因素常常預測肺腺癌患者遠期不良預后，那么術前直徑≤3 m肺腺癌患者出現淋巴結轉移是否與臨床及分子病理學特征存在一定相關性？因此，分析早期肺腺癌（直徑≤3 m）淋巴結轉移獨立危險因素并通過臨床預測模型來對患者精準治療可能會規范術者手術適應證，避免遺漏潛在轉移病灶有一定臨床價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入標準：（1）所有患者均無腫瘤病史及新輔助治療；（2）術前行胸部 CT 或PET/CT檢查，示肺部結節≤3 cm單病灶；（3）所有病灶均經病理證實為肺腺癌；（4）所有患者術前檢查示均排除遠處轉移及手術禁忌；（5）淋巴結采樣或清掃符合指南[3]要求。排除標準 ：（1）檢查資料不完善；（1）鱗癌及小細胞等非腺癌患者；（3）術前檢查提示遠處轉移；（4）淋巴結未按指南嚴格意義采樣、清掃或選擇性清掃；（5）術前合并其它惡性腫瘤。
連續搜集我院2018年6月—2021年5月經外科手術后病理證實肺腺癌病例資料，嚴格按照研究入選及排除標準，最終入選249例，其中男117例、年齡（53.15±13.95）歲；女132例，（47.36±13.10）歲。
1.2 手術方法
所有患者行肺葉或肺段切除術獲得病理證實。其中肺葉切除術171例、肺段切除術78例，術者固定為兩位高年資主刀，右肺癌根治常規系統性清掃2、4、7、9、10、11、12組淋巴結，左肺癌根治則系統清掃4L、5、6、7、9、10、11、12組淋巴結，淋巴結清掃術過程中需完整切除淋巴結及周圍脂肪組織，清掃至少3站縱膈淋巴結，總數≥10個淋巴結。
1.3 研究方法
根據淋巴結是否出現轉移分為兩組，提取性別、年齡、解剖位置、體重指數、腫瘤最大徑、病理亞型、Ki67表達、氣道播散情況、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDLC）、實性成份。體重指數分為＜18.5 kg/m2、18.5~23.9 kg/m2、≥23.9 kg/m2三個區間，病理亞型分為（貼壁型、腺泡狀、乳頭狀），（實性、微乳頭）兩組。
1.4 統計學分析
連續變量采用均數±標準差（
±s）表示。采用SPSS 26.0軟件對資料進行分析單因素和多因素分析。利用單因素logistic回歸分析確定發生直徑＜3 cm肺腺癌出現淋巴結轉移危險因素。單因素分析雙側P≤0.05具備統計學差異進入多因素分析。連續變量閾值轉換采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線或中位數計算。多因素logistic回歸向后似然比回歸法確定預測肺腺癌淋巴結轉移危險因素有效組合并建立回歸方程。分別針對訓練集及驗證集ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）評價模型校準度。一致性檢驗判斷模型的判別能力，依據多因素logistic回歸分析結果建立nomogram使模型可視化。繪制臨床決策曲線（decision curve analysis，DCA）判定模型臨床實用性。nomogram及臨床決策曲線DCA繪制采用Stata16.0。
1.5 倫理審查
本研究經內江市第一人民醫院倫理委員會批準且獲得患者知情同意。
2 結果
2.1 臨床特征
249例肺腺癌患者中淋巴結轉移陽性72例。經過隨機分層抽樣原則分為訓練集180例（70％）及驗證集69例（30%）。180例訓練組中淋巴結轉移陽性為58例，69例驗證集中，淋巴結轉移陽性14例；見表1。
表1
患者一般資料（例）
2.2 單因素和多因素分析
納入性別、年齡、吸煙史、解剖部位、體重指數、腫瘤最大徑、病理亞型、ki-67、氣道播散、HDLC、實性成份、淋巴結顯影資料共12個臨床及病理因素，經單因素logistic回歸分析顯示腫瘤最大徑、病理亞型、ki-67、氣道播散、HDLC、實性成份6個因素為肺腺癌淋巴結轉移危險因素（P＜0.05）。
多因素logistic向后逐步回歸似然法顯示腫瘤最大徑、氣道播散、ki-67、病理亞型、HDLC是肺腺癌淋巴結轉移獨立移危險因素（P＜0.05）；見表2。
表2
單因素及多因素回歸
2.2 區分度及校準度
分別針對訓練集和驗證集繪制ROC曲線，ACU分別為0.863，0.847。Hosmer-Lemeshow檢驗評價模型最佳擬合度，P＞0.05提示模型具備區分肺腺癌隱匿性淋巴結轉移具備較好的區分能力。校準曲線提示，模型具備診斷肺腺癌隱匿淋巴結轉移具備較好準確率，多因素回歸方程為logit（p）=–4.691+0.817×腫瘤最大徑+1.186×病理亞型+1.212×ki67+1.669×氣道播散–1.123×HDLC；見圖1～2。
圖1
該模型在訓練集和驗證集均表現良好的辨別能力
a：訓練集AUC=0.863；b：驗證集AUC=0.847
圖2
訓練集和驗證集均顯示良好校準度（χ2=0.297 4）
2.3 臨床決策曲線和nomogram
利用臨床決策曲線評價訓練集和驗證集不同閾值概率下模型的凈收益率，進一步模型的臨床實用性。最終利用訓練集建立nomogram可視化模型。nomogram中，根據腫瘤最大直徑、病理亞型、KI67表達、氣道播散、HDLC情況計算相對應分數，最終將分數進一步匯總投射到總分量表上，這樣預測個體化發生淋巴結轉移的概率；見圖3～4。
圖3
臨床決策曲線
圖4
Nomogram
3 討論
基于肺腺癌臨床及分子病理特征，我們提出了一種新的預測模型，作為評估肺腺癌隱匿淋巴結轉移有效手段。該模型在訓練集（AUC=0.863）和驗證集（AUC=0.847）均表現良好的辨別能力。本研究中，在入選的12個因素中，腫瘤最大徑、病理亞型、ki-67、氣道播散、HDLC、實性成份6個因素確認為肺腺癌（直徑≤3 cm）淋巴結轉移潛在危險因素，最終經統計學分析確定了肺腺癌隱匿淋巴結轉移5個獨立危險因素，即腫瘤最大徑、Ki67、氣道播散、病理亞型、HDLC。
腫瘤直徑的大小是評價腫瘤分期及遠期療效重要指標[4-5]，同時也是影響淋巴結轉移分級系統（TNM分期）基本要素。已有研究顯示直徑≤1 cm肺腺癌發生淋巴結轉移的概率極低，這與本研究結果類似。韓國學者Seok等[6]分析了413例直徑＜3 cm肺腺癌臨床資料顯示，腫瘤直徑越大，發生淋巴結轉移幾率越高，同時PET/CT最大攝取值與淋巴管浸潤是肺腺癌淋巴結轉移的獨立危險因素。Chen等[7]對1 018例肺腺癌研究顯示在實性成分比、解剖部位等諸多因素中，腫瘤直徑大小是預測肺腺癌淋巴結轉移的可靠因素。
自世界衛生組織首次于2015年首次定義氣道播散概念后，學者們針對氣道播散分層分析及術前預測系統進行了諸多研究[8-9]。Han等[10]同樣將氣道播散距腫瘤的距離分為兩級，Ⅰ級為從腫瘤邊緣2 500 μm以內，氣道播散距腫瘤邊緣≥2 500 μmⅡ級，氣道播散Ⅱ具備更差的遠期預后，無論切除范圍如何。有學者將氣道播散現象作為肺腺癌復發轉移的危險因素，特別是在亞肺葉切除術，需要謹慎選擇。Yang等[11]對242例Ⅰ期肺腺癌研究發現，氣道播散為直徑＜2 cm經根治性肺葉切除患者獨立危險因素。Shiono等[12]對研究顯示氣道播散在318例Ⅰ期肺腺癌中與淋巴管侵襲和胸膜浸潤密切相關，是否發生氣道播散的病例5年生存率分別為 62.7%和91.1%（P＜0.01）。本研究顯示氣道播散為肺腺癌淋巴結轉移的獨立危險因素，這同樣佐證了肺腺癌出現氣道播散時可能存在不良預后。氣道播散被視為肺腺癌一種新的侵襲模式，氣道播散陽性患者預后不良。然而，獲得氣道播散結果依賴于術后常規病檢結果，我們設想，如果術中冰凍能夠檢測到腫瘤氣道播散表達情況，這可能將直接影響具體手術方式。
Ki67為細胞核內增值相關蛋白，存在于各個細胞周期，常常作為腫瘤增值活性的可靠標記。有研究[13-15]顯示，肺腺癌細胞Ki67高表達時常常較強的侵襲能力。同時，高表達的Ki67提示患者不良預后及較早的復發轉移。Yan等[16]對95例肺腺癌研究顯示Ki67表達與肺結節影像學特征存在一定相關性。在缺乏病理活檢的前提下，結節大小，實性成分等可以預測腫瘤增殖及侵襲能力等。Grant等 [17]對曼尼托巴省腫瘤庫（MTB）肺癌標本中雄激素受體（androgen receptor，AR）和 Ki67 的表達關系研究顯示，Ki67 與顯著更高的死亡和復發風險比相關［HR=2.19，95%CI（1.30，3.70）］，但AR與Ki-67同時高表達時，與復發或生存無關。本研究顯示，Ki-67為肺腺癌隱匿淋巴結轉移獨立危險因素，同樣提示Ki-67高表達為肺腺癌不良預后。Ki67結果判讀主要通過對標本進行免疫組織的方式，那么期待今后檢測技術的提高乃至術前可以通過抽血檢測或者術中冰凍獲得Ki67表達情況，那么對整體手術方式及術后治療影響巨大。
膽固醇為一種環戊烷多氫菲的衍生物，廣泛存在于動物體內。就含量的大小可分為低密度膽固醇與高密度膽固醇。高密度膽固醇具有預防動脈粥樣硬化，降低冠心病病死率的功效。有研究[18]顯示，癌癥患者與正常人血脂水平相比，HDLC 水平低的預后較差，同時HDLC 水平顯著降低。早期的研究中缺乏報道血清中HDLC水平或者脂質代謝水平與肺腺癌淋巴結轉移的關系。Lv等[19]對192例肺腺癌血清HDL-C 基線水平與EGFR突變關系研究顯示，HDL-C 可以作為評估 EGFR 突變、療效和預測無進展生存期有效標志物。本研究顯示，作為無創性生物學指標即低于基線水平的血清HDLC為肺腺癌淋巴結轉移的獨立危險因素，分析原因可能為：（1）血脂是構成細胞膜的重要組成部分，癌細胞的異常分裂和過度增殖易消耗掉大量的脂類。癌細胞需要大量的TC來滿足其對原材料的需求，腫瘤細胞高代謝能力導致TC需求量激增，從而導致TC含量降低。（2）腫瘤細胞本身可產生的諸多細胞因子，如干擾素-2，通過抑制卵磷脂一膽固醇酰基轉移酶活性而調控體內脂質代謝，引起嚴重的低膽固醇血癥等，但具體相關分子機制尚不清晰，需后續更深層的基礎研究加以證實。
肺微乳頭型腺癌（lung micropapillary adenocarcinoma，LMPC）是一種高級別低分化的肺腺癌（lung adenocarcinoma，LADC）亞型，數據顯示該類患者生存預后較其他亞型患者差[20-21]。Hung等[22]的研究顯示，Ⅰ期LADC患者仍有20.1%的復發率，除年齡大、胸膜受侵犯因素外，高級別LADC即微乳頭和實性LADC也是復發的預測因素。Pani等[23]對2005—2017年接受治療且直徑≤2.0 cm的肺腺癌患者資料進行回顧性分析，在腺癌亞組分析中，以微乳頭狀為主的腫瘤更有可能發生 LN 轉移。我們研究將腫瘤直徑進行分層后發現，直徑＜1 cm肺腺癌不存在淋巴結轉移，微乳頭型為淋巴結轉移獨立危險因素。
本研究同樣有不足之處，首先，該研究為回顧性研究，需要進一步前瞻性研究證實。其次，我們的研究發現肺腺癌淋巴結轉移的獨立危險因素，但沒有從分子層面進一步闡述。最后，研究本身為單中心需要進一步多中心證實。
利益沖突：無。
作者貢獻：楊彥輝、謝曉陽負責論文撰寫及總體設計；羅雷、李曉亮、成欣負責數據搜集、分析、統計；李季、王毅負責論文的設計、修改及審閱。
目前，肺腺癌是我國常見的惡性腫瘤之一。無論發病率及死亡率仍居于首位，嚴重威脅人類健康。隨著中國居民健康體檢意識及經濟水平的提高，早期肺腺癌大多以高危磨玻璃結節形式被微創外科手術切除，術后患者生存時間及生活質量高。解剖性肺葉切除+淋巴結清掃為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）標準術式。但有學者認為針對ⅠA期肺腺癌，選擇性及系統性淋巴結清掃術的遠期預后無顯著差異，然而，選擇性淋巴結清掃術可能會降低手術本身的創傷從而提高患者術后生活質量[1-2]。對于NSCLC，尤其為早期肺腺癌，是否行系統性淋巴結清掃還是特異性采樣，學術界眾說風云。特別見于以下幾點：（1）少數早期肺腺癌（直徑≤3 cm）存在縱膈淋巴結跳躍性及隱匿性轉移；（2）部分肺腺癌存在惡性極高分子亞型（微乳頭型）；（3）一些肺腺癌存在特殊浸潤及播散方式，氣道播散，血管、神經、脈管浸潤等。因此以上因素常常預測肺腺癌患者遠期不良預后，那么術前直徑≤3 m肺腺癌患者出現淋巴結轉移是否與臨床及分子病理學特征存在一定相關性？因此，分析早期肺腺癌（直徑≤3 m）淋巴結轉移獨立危險因素并通過臨床預測模型來對患者精準治療可能會規范術者手術適應證，避免遺漏潛在轉移病灶有一定臨床價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入標準：（1）所有患者均無腫瘤病史及新輔助治療；（2）術前行胸部 CT 或PET/CT檢查，示肺部結節≤3 cm單病灶；（3）所有病灶均經病理證實為肺腺癌；（4）所有患者術前檢查示均排除遠處轉移及手術禁忌；（5）淋巴結采樣或清掃符合指南[3]要求。排除標準 ：（1）檢查資料不完善；（1）鱗癌及小細胞等非腺癌患者；（3）術前檢查提示遠處轉移；（4）淋巴結未按指南嚴格意義采樣、清掃或選擇性清掃；（5）術前合并其它惡性腫瘤。
連續搜集我院2018年6月—2021年5月經外科手術后病理證實肺腺癌病例資料，嚴格按照研究入選及排除標準，最終入選249例，其中男117例、年齡（53.15±13.95）歲；女132例，（47.36±13.10）歲。
1.2 手術方法
所有患者行肺葉或肺段切除術獲得病理證實。其中肺葉切除術171例、肺段切除術78例，術者固定為兩位高年資主刀，右肺癌根治常規系統性清掃2、4、7、9、10、11、12組淋巴結，左肺癌根治則系統清掃4L、5、6、7、9、10、11、12組淋巴結，淋巴結清掃術過程中需完整切除淋巴結及周圍脂肪組織，清掃至少3站縱膈淋巴結，總數≥10個淋巴結。
1.3 研究方法
根據淋巴結是否出現轉移分為兩組，提取性別、年齡、解剖位置、體重指數、腫瘤最大徑、病理亞型、Ki67表達、氣道播散情況、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDLC）、實性成份。體重指數分為＜18.5 kg/m2、18.5~23.9 kg/m2、≥23.9 kg/m2三個區間，病理亞型分為（貼壁型、腺泡狀、乳頭狀），（實性、微乳頭）兩組。
1.4 統計學分析
連續變量采用均數±標準差（±s）表示。采用SPSS 26.0軟件對資料進行分析單因素和多因素分析。利用單因素logistic回歸分析確定發生直徑＜3 cm肺腺癌出現淋巴結轉移危險因素。單因素分析雙側P≤0.05具備統計學差異進入多因素分析。連續變量閾值轉換采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線或中位數計算。多因素logistic回歸向后似然比回歸法確定預測肺腺癌淋巴結轉移危險因素有效組合并建立回歸方程。分別針對訓練集及驗證集ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）評價模型校準度。一致性檢驗判斷模型的判別能力，依據多因素logistic回歸分析結果建立nomogram使模型可視化。繪制臨床決策曲線（decision curve analysis，DCA）判定模型臨床實用性。nomogram及臨床決策曲線DCA繪制采用Stata16.0。
1.5 倫理審查
本研究經內江市第一人民醫院倫理委員會批準且獲得患者知情同意。
2 結果
2.1 臨床特征
249例肺腺癌患者中淋巴結轉移陽性72例。經過隨機分層抽樣原則分為訓練集180例（70％）及驗證集69例（30%）。180例訓練組中淋巴結轉移陽性為58例，69例驗證集中，淋巴結轉移陽性14例；見表1。
表1
患者一般資料（例）
2.2 單因素和多因素分析
納入性別、年齡、吸煙史、解剖部位、體重指數、腫瘤最大徑、病理亞型、ki-67、氣道播散、HDLC、實性成份、淋巴結顯影資料共12個臨床及病理因素，經單因素logistic回歸分析顯示腫瘤最大徑、病理亞型、ki-67、氣道播散、HDLC、實性成份6個因素為肺腺癌淋巴結轉移危險因素（P＜0.05）。
多因素logistic向后逐步回歸似然法顯示腫瘤最大徑、氣道播散、ki-67、病理亞型、HDLC是肺腺癌淋巴結轉移獨立移危險因素（P＜0.05）；見表2。
表2
單因素及多因素回歸
2.2 區分度及校準度
分別針對訓練集和驗證集繪制ROC曲線，ACU分別為0.863，0.847。Hosmer-Lemeshow檢驗評價模型最佳擬合度，P＞0.05提示模型具備區分肺腺癌隱匿性淋巴結轉移具備較好的區分能力。校準曲線提示，模型具備診斷肺腺癌隱匿淋巴結轉移具備較好準確率，多因素回歸方程為logit（p）=–4.691+0.817×腫瘤最大徑+1.186×病理亞型+1.212×ki67+1.669×氣道播散–1.123×HDLC；見圖1～2。
圖1
該模型在訓練集和驗證集均表現良好的辨別能力
a：訓練集AUC=0.863；b：驗證集AUC=0.847
圖2
訓練集和驗證集均顯示良好校準度（χ2=0.297 4）
2.3 臨床決策曲線和nomogram
利用臨床決策曲線評價訓練集和驗證集不同閾值概率下模型的凈收益率，進一步模型的臨床實用性。最終利用訓練集建立nomogram可視化模型。nomogram中，根據腫瘤最大直徑、病理亞型、KI67表達、氣道播散、HDLC情況計算相對應分數，最終將分數進一步匯總投射到總分量表上，這樣預測個體化發生淋巴結轉移的概率；見圖3～4。
圖3
臨床決策曲線
圖4
Nomogram
3 討論
基于肺腺癌臨床及分子病理特征，我們提出了一種新的預測模型，作為評估肺腺癌隱匿淋巴結轉移有效手段。該模型在訓練集（AUC=0.863）和驗證集（AUC=0.847）均表現良好的辨別能力。本研究中，在入選的12個因素中，腫瘤最大徑、病理亞型、ki-67、氣道播散、HDLC、實性成份6個因素確認為肺腺癌（直徑≤3 cm）淋巴結轉移潛在危險因素，最終經統計學分析確定了肺腺癌隱匿淋巴結轉移5個獨立危險因素，即腫瘤最大徑、Ki67、氣道播散、病理亞型、HDLC。
腫瘤直徑的大小是評價腫瘤分期及遠期療效重要指標[4-5]，同時也是影響淋巴結轉移分級系統（TNM分期）基本要素。已有研究顯示直徑≤1 cm肺腺癌發生淋巴結轉移的概率極低，這與本研究結果類似。韓國學者Seok等[6]分析了413例直徑＜3 cm肺腺癌臨床資料顯示，腫瘤直徑越大，發生淋巴結轉移幾率越高，同時PET/CT最大攝取值與淋巴管浸潤是肺腺癌淋巴結轉移的獨立危險因素。Chen等[7]對1 018例肺腺癌研究顯示在實性成分比、解剖部位等諸多因素中，腫瘤直徑大小是預測肺腺癌淋巴結轉移的可靠因素。
自世界衛生組織首次于2015年首次定義氣道播散概念后，學者們針對氣道播散分層分析及術前預測系統進行了諸多研究[8-9]。Han等[10]同樣將氣道播散距腫瘤的距離分為兩級，Ⅰ級為從腫瘤邊緣2 500 μm以內，氣道播散距腫瘤邊緣≥2 500 μmⅡ級，氣道播散Ⅱ具備更差的遠期預后，無論切除范圍如何。有學者將氣道播散現象作為肺腺癌復發轉移的危險因素，特別是在亞肺葉切除術，需要謹慎選擇。Yang等[11]對242例Ⅰ期肺腺癌研究發現，氣道播散為直徑＜2 cm經根治性肺葉切除患者獨立危險因素。Shiono等[12]對研究顯示氣道播散在318例Ⅰ期肺腺癌中與淋巴管侵襲和胸膜浸潤密切相關，是否發生氣道播散的病例5年生存率分別為 62.7%和91.1%（P＜0.01）。本研究顯示氣道播散為肺腺癌淋巴結轉移的獨立危險因素，這同樣佐證了肺腺癌出現氣道播散時可能存在不良預后。氣道播散被視為肺腺癌一種新的侵襲模式，氣道播散陽性患者預后不良。然而，獲得氣道播散結果依賴于術后常規病檢結果，我們設想，如果術中冰凍能夠檢測到腫瘤氣道播散表達情況，這可能將直接影響具體手術方式。
Ki67為細胞核內增值相關蛋白，存在于各個細胞周期，常常作為腫瘤增值活性的可靠標記。有研究[13-15]顯示，肺腺癌細胞Ki67高表達時常常較強的侵襲能力。同時，高表達的Ki67提示患者不良預后及較早的復發轉移。Yan等[16]對95例肺腺癌研究顯示Ki67表達與肺結節影像學特征存在一定相關性。在缺乏病理活檢的前提下，結節大小，實性成分等可以預測腫瘤增殖及侵襲能力等。Grant等 [17]對曼尼托巴省腫瘤庫（MTB）肺癌標本中雄激素受體（androgen receptor，AR）和 Ki67 的表達關系研究顯示，Ki67 與顯著更高的死亡和復發風險比相關［HR=2.19，95%CI（1.30，3.70）］，但AR與Ki-67同時高表達時，與復發或生存無關。本研究顯示，Ki-67為肺腺癌隱匿淋巴結轉移獨立危險因素，同樣提示Ki-67高表達為肺腺癌不良預后。Ki67結果判讀主要通過對標本進行免疫組織的方式，那么期待今后檢測技術的提高乃至術前可以通過抽血檢測或者術中冰凍獲得Ki67表達情況，那么對整體手術方式及術后治療影響巨大。
膽固醇為一種環戊烷多氫菲的衍生物，廣泛存在于動物體內。就含量的大小可分為低密度膽固醇與高密度膽固醇。高密度膽固醇具有預防動脈粥樣硬化，降低冠心病病死率的功效。有研究[18]顯示，癌癥患者與正常人血脂水平相比，HDLC 水平低的預后較差，同時HDLC 水平顯著降低。早期的研究中缺乏報道血清中HDLC水平或者脂質代謝水平與肺腺癌淋巴結轉移的關系。Lv等[19]對192例肺腺癌血清HDL-C 基線水平與EGFR突變關系研究顯示，HDL-C 可以作為評估 EGFR 突變、療效和預測無進展生存期有效標志物。本研究顯示，作為無創性生物學指標即低于基線水平的血清HDLC為肺腺癌淋巴結轉移的獨立危險因素，分析原因可能為：（1）血脂是構成細胞膜的重要組成部分，癌細胞的異常分裂和過度增殖易消耗掉大量的脂類。癌細胞需要大量的TC來滿足其對原材料的需求，腫瘤細胞高代謝能力導致TC需求量激增，從而導致TC含量降低。（2）腫瘤細胞本身可產生的諸多細胞因子，如干擾素-2，通過抑制卵磷脂一膽固醇酰基轉移酶活性而調控體內脂質代謝，引起嚴重的低膽固醇血癥等，但具體相關分子機制尚不清晰，需后續更深層的基礎研究加以證實。
肺微乳頭型腺癌（lung micropapillary adenocarcinoma，LMPC）是一種高級別低分化的肺腺癌（lung adenocarcinoma，LADC）亞型，數據顯示該類患者生存預后較其他亞型患者差[20-21]。Hung等[22]的研究顯示，Ⅰ期LADC患者仍有20.1%的復發率，除年齡大、胸膜受侵犯因素外，高級別LADC即微乳頭和實性LADC也是復發的預測因素。Pani等[23]對2005—2017年接受治療且直徑≤2.0 cm的肺腺癌患者資料進行回顧性分析，在腺癌亞組分析中，以微乳頭狀為主的腫瘤更有可能發生 LN 轉移。我們研究將腫瘤直徑進行分層后發現，直徑＜1 cm肺腺癌不存在淋巴結轉移，微乳頭型為淋巴結轉移獨立危險因素。
本研究同樣有不足之處，首先，該研究為回顧性研究，需要進一步前瞻性研究證實。其次，我們的研究發現肺腺癌淋巴結轉移的獨立危險因素，但沒有從分子層面進一步闡述。最后，研究本身為單中心需要進一步多中心證實。
利益沖突：無。
作者貢獻：楊彥輝、謝曉陽負責論文撰寫及總體設計；羅雷、李曉亮、成欣負責數據搜集、分析、統計；李季、王毅負責論文的設計、修改及審閱。
