小細胞肺癌（SCLC）的分期尤其是局限期SCLC（LD-SCLC）宜采用TNM系統。應強化術前分期檢查，盡力避免因診斷不足帶來的無效手術。近期大樣本回顧性研究表明，手術（+化療）治療早期SCLC的療效可與早期非小細胞肺癌相媲美，動搖了“SCLC以化療/放化療為主要治療手段”的概念。SCLC的手術以肺葉切除為最好，亞肺葉及全肺切除生存差于肺葉切除，但仍好于化療/放化療。術后需加入全身化療，是否顱腦放療視情況而定。所有這些發現急需大樣本前瞻性隨機對照研究加以證實。
引用本文： 陳克能. 小細胞肺癌的外科治療需要重新審視. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(11): 1261-1266. doi: 10.7507/1007-4848.202109048 復制
小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占整個肺癌的15%左右，長期以來都認為SCLC的治療以化療/放化療為主要手段。然而，在真實世界里仍有許多SCLC接受了手術，原因如下：（1）機會性切除。可完整切除的早期外周型肺癌，全身無手術禁忌時多直接手術，不主張術前刻意獲取病理診斷，SCLC的診斷在術后方得以確立。（2）超指南切除。部分外科醫生堅持認為手術切除能治愈SCLC。SEER數據庫提示外科治療SCLC的高峰為1990年，占同期SCLC的47%，該時間點距1973年提出的SCLC外科不宜之觀點推后近20年，2005年SCLC外科治療比例才驟降至16%。（3）混合性腫瘤切除。部分患者即使術前獲得病理診斷，也難以在活檢小標本上發現混合性SCLC。這也是我們開展SCLC回顧性研究的基礎。近來越來越多的回顧性研究表明，早期SCLC手術后輔以全身化療，其生存不亞于早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的手術療效。甚至有數據表明Ⅱ期和Ⅲa期SCLC手術+化療的療效，也能和相應分期的NSCLC手術療效相媲美，遠好于非手術治療者[1-2]。非常遺憾的是，目前反映SCLC整體診斷、分期、治療輪廓的大數據并不多，影響了大家對SCLC尤其是早期SCLC手術治療的決策。
1 小細胞肺癌的外科治療概況
總體來說，大家對外科治療SCLC的理念比較混亂，下面我就各主要回顧性研究中有關早期SCLC外科治療的基本概況展現在這里，以說明大家認識上的差異。在明確區別SCLC和NSCLC之前，肺癌的治療都以手術為主，文獻報道1990年SCLC手術率最高達到47%，2005年才急劇下降到16%。2011年Varlotto等[3]回顧了1988～2005年SEER數據庫共計2 214例局限期SCLC（LD-SCLC）的治療情況，發現2003年前LD-SCLC占比較為固定，分別占所有SCLC、肺癌及Ⅰ期肺癌的3%～5%、0.10%～0.17%和1%～1.5%，而2005年則分別增至7%、0.29%和2.2%（P<0.000 1）。然而，2015年來自Yale大學的 Combs等[2]根據美國國家癌癥數據庫（National Cancer Database，NCDB）統計，理論上符合“早期”這一手術條件的SCLC高達18%，其中，這些即便符合手術條件的“早期”SCLC在真實世界里也僅有10%接受了手術。2020年世界肺癌大會（WCLC）年會Aperribay等[4]回顧2010～2015年SEER數據庫26 221例SCLC，評估TNM分期與總生存（OS）的關系，作者認為TNM分期在SCLC中有預后價值。2020年WCLC年會Azar等[5]回顧VA癌癥數據經病理證實為Ⅰ期SCLC共1 028例，只有1/3的Ⅰ期患者接受手術，手術療效無論怎么分層都好于放化療。2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會來自 Cleveland 的Roof 等[6]對2004～2016年NCDB數據庫SCLC進行分析，評估了多種因素對SCLC預后的影響，得出了手術是延長OS的積極因素之一的結論。以上數據的巨大差異說明我們對SCLC的大體輪廓，從疾病分期到治療模式及治療后的預后轉歸了解不夠，更說明“SCLC的外科治療”并沒受到重視。
2 早期小細胞肺癌手術治療的大宗數據
上世紀70年代由放療專家領銜報道了否決手術治療SCLC的數據，但進入新世紀后也是由放療專家領銜用SEER數據為手術治療SCLC正名。隨后由Yale和Duke的外科專家用質量更好的NCDB數據庫進一步為SCLC外科治療提供了支持。此外，近2年WCLC及ASCO年會共有3篇摘要對SCLC的外科治療作了闡述。現將已發表的支持外科治療 SCLC 的4篇文獻和會議宣讀的3篇文摘的主要數據羅列給大家參考。
2.1 基于NCDB數據庫之Duke外科專家的研究
NCDB數據庫收集了美國新診斷的惡性腫瘤的70%。2016年來自Duke的外科專家基于NCDB數據庫對SCLC的外科治療作了研究[7]。作者對2003～2011年NCDB手術切除的pT1～2N0M0期SCLC患者用Kaplan-Meier和Cox模型評估了早期SCLC的OS。按是否手術、是否化療、不同輔助方案、是否顱腦預防性放療分層，確定SCLC手術的意義，確定SCLC最佳輔助方案。共1 574例入選（排除接受誘導治療者和術后30 d內死亡者），R0切除者954例（61%），5年OS率為47%。其中接受輔助治療者566例（59%），包括單純化療（n=354）、放化療（n=190，包括接受顱腦放療者99例）和單純放療（n=22）。與單純手術相比，術后輔助化療改善了遠期生存，中位OS分別為66個月［95%CI（56.8，79.3）個月］和42.1個月［95%CI（34，51.8）個月］，5年OS率分別為52.7%［95%CI（48.2%，57%）］和40.4%［95%CI（35.2%，45.5%）］。Cox模型顯示手術+輔助化療提高了生存［HR=0.78，95%CI（0.63，0.95）］，有顱腦預防性放療者更好［HR=0.52，95%CI（0.36，0.75）］。作者認為pT1～2N0M0期SCLC應該手術治療，術后治療療效依次為：手術+術后輔助化療+顱腦預防性放療、手術+術后輔助化療、手術+胸部放療，最差為非手術治療者。
該作者團隊2017年仍然以NCDB數據庫為源，回顧了2003～2011年接受手術+化療或同步放化療的cT1～2N0M0期SCLC患者的生存[8]，發現研究期間接受了手術+輔助化療者681例（手術組），接受了同步放化療（CRT）者1 620例（CRT組）。傾向匹配后手術組和CRT組分別501例。手術組OS優于CRT組，5年OS率分別為47.6%和29.8%。剔除有合并癥者，手術組和CRT組各剩余492例，仍顯示手術組5年OS率優于CRT組，分別為49.2%和32.5%。作者再次肯定，對淋巴結陰性的SCLC，手術+輔助化療療效更好，提示在早期SCLC中，手術的應用被低估，應該加強手術在cT1～2N0M0期SCLC中的地位。
2.2 基于NCDB數據庫之Yale外科專家的研究
2015年來自Yale的外科專家基于NCDB數據庫對SCLC的外科治療作了研究[2]。作者對1998～2011年NCDB數據庫中的SCLC患者的治療按分期作了回顧性分析，共篩出203 229例分期明確的SCLC患者，排除有轉移者、雙側肺腫瘤者、跨肺裂者、惡性胸腔積液/心包積液者、臨床T0/T4/N3者，理論上符合手術條件者35 927例（資料完整的28 621例），僅占同期確診SCLC的18%，也就是說，僅有18%的SCLC在診斷時按TNM分期理論上可以考慮手術，說明SCLC一經發現多數不適合手術。更重要的是，真正接受手術者476例，僅占理論上可手術患者的9%，僅占同期數據庫收集SCLC的1.2%左右。Kaplan-Meier生存分析和Cox模型比較手術與非手術患者的生存，評估手術在這些高選擇SCLC患者中的作用。結果：臨床Ⅰ期（n=1 009例）、Ⅱ期（n=235例）和ⅢA期（n=158例）患者術后5年OS率分別為51%、25%和18%。肺葉切除術者5年OS率為40%，亞肺葉切除術者和全肺切除術者生存較差，5年的OS率分別為21%和22%。與肺葉切除術相比，亞肺葉切除術后死亡的危險增高［HR=1.38，95%CI（0.47，0.68）］。無論患者年齡、分期和合并癥評分怎樣，在全身化療基礎上加入手術降低了患者死亡的可能性［HR=0.57，95%CI（0.47，0.68）］。作者認為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期SCLC患者，在接受化療的同時加入手術可獲得較好的OS。這些數據可能支持在特定情況下將手術納入SCLC多學科治療的前瞻性研究。
2.3 基于SEER數據庫之賓州放療專家的研究
2011年賓州放療專家基于SEER數據庫對SCLC的外科治療作了研究。Varlotto等[3]回顧了1988～2005年SEER數據庫共計2 214例LD-SCLC的治療情況，發現接受肺葉或肺葉以上肺切除術的SCLC患者，生存優于接受亞肺葉切除術者。中位OS分別為50個月和30個月（P=0.006），更優于接受放療者（中位OS為20個月，P<0.000 1）。是否接受術后放療中位OS差異無統計學意義（30個月vs. 28個月，P=0.6）。作者認為手術治療LD-SCLC優于非手術治療。Cox模型發現，影響患者生存的獨立因素包括年齡、診斷年份、腫瘤大小、分期和手術范圍（依次為肺葉、亞肺葉、單純放療）。認為手術是早期SCLC的治療策略中未被充分利用的方式；肺葉切除術提供了最佳的局部控制，并改善了患者的生存；雖然亞肺葉切除術的生存不如肺葉切除術，但仍優于單純放療；在手術的基礎上增加放療并沒有帶來額外的生存獲益。
2.4 基于SEER數據庫之紐約放療專家的研究
2010年紐約放療專家基于SEER數據庫對SCLC的外科治療作了研究。Schreiber等[9]回顧了1988～2002年T1～2Nx～N0、T3～4Nx～N0期LD-SCLC患者的治療，共篩查14 179例，其中手術者863例，以T1～2為主。應用Kaplan-Meier和Cox模型比較患者的OS，分析手術對SCLC的遠期生存的影響，其中T1～2Nx～N0中位OS由非手術者15個月提升至手術者42個月（P<0.001）；即便是T3～4Nx～N0患者的中位OS也由非手術者12個月提升至手術者22個月（P<0.001）。分析還發現肺葉切除術的預后最佳（P<0.001），T1～2Nx～N0期SCLC肺葉切除者中位OS時間可高達65個月，5年生存率為52.6%，T3～4Nx～N0 期SCLC肺葉切除者中位OS時間為25個月，5年生存率為31.8%。分層分析發現在2 251例N0患者中，有435例接受手術治療，中位OS長于非手術者，分別為40個月和15個月（P<0.001）；在802例N1患者中，164例接受手術治療，中位OS長于非手術者，分別為29個月和14個月（P<0.001）；而在7 974例N2患者中，也有187例接受了手術治療，中位OS同樣長于非手術者，分別為19個月和12個月（P<0.001）。作者認為手術治療LD-SCLC優于放化療。
2.5 2020～2021年WCLC及ASCO年會摘要數據
檢索2020～2021年外科治療SCLC的發表數據，未見到公開發表的新文獻，僅檢出WCLC及ASCO年會摘要數據3項，均認為早期SCLC應該手術，手術療效好于放化療。目前，學術界低估了手術在早期SCLC治療中的作用。
Aperribay等[4]回顧了2010～2015年SEER數據庫共26 221例SCLC，評估AJCC第7版TNM分期與長期生存的關系，Ⅰ期749例，Ⅱ期735例，Ⅲ期6 163例，Ⅳ期18 574例。Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的中位OS分別為24、21、12、11和6個月；5年OS率分別為28.1%、25.1%、NA、11.3%和1.6%。認為TNM分期在SCLC中有預后價值，SCLC的中位OS和長期生存近年來并未獲得顯著改善。
Azar等[5]回顧VA癌癥數據，分析了1 028例經病理證實的Ⅰ期SCLC患者。接受了手術或CRT者僅661例，接受CRT者442例，接受了手術+者219例（單純手術92例、手術+化療84例、手術+化療+放療39例，手術+放療4例）。手術+組和CRT組中位OS分別為3.87年［95%CI（3.25，4.60）］，2.43年［95%CI（2.15，2.72）］。手術治療生存優于CRT組［HR=0.65，95%CI（0.54，0.79），P<0.001］。腫瘤位置對生存無影響，手術優于CRT。多因素分析結果顯示，年齡輕者和美國東部腫瘤協作組（ECOG）-活動狀態（PS）評分好者生存較優［HR=0.60，95%CI（0.42，0.85），P<0.001］，但均支持手術優于CRT。作者認為不到1/3的Ⅰ期SCLC接受了手術治療；包括手術在內的治療比CRT總生存更優，與年齡、疾病狀態或腫瘤位置無關。該研究表明手術在Ⅰ期SCLC中有更廣泛的作用。
2021年ASCO年會來自Cleveland的Roof等[6]對2004～2016年NCDB數據庫SCLC進行分析，比較了2004～2010年和2011～2016年2個時段SCLC患者的人口學因素、社會經濟因素、疾病特點和治療策略因素，采用Kaplan-Meier生存分析評估了年齡、種族、性別等一系列人口學因素、社會經濟學因素、臨床特征對OS的影響。共262 049例患者入組，其中，2004～2010年137 253例，2011～2016年124 796例。兩個時間段診斷的患者在許多方面均有顯著差異（年齡、性別、種族、醫療保險類型、居住地、Charlson-Deyo評分、就醫醫院類型、放療、化療及免疫治療比例等）。全組中位OS為8.51個月［95%CI（8.48，8.54）］，5年OS率為7.6%［95%CI（7.5，7.7）］，遠低于NSCLC。但接受手術等8個因素是延長OS的積極因素（2020年后診斷者、無合并癥者、在教學醫院治療者、接受放療者、化療者、免疫治療者及受教育程度較高者）；而分期較晚等6個因素為OS不良的消極因素（老年、男性、高加索人群、政府保險持有者、農村患者及Ⅳ期病變）。
3 手術治療小細胞肺癌缺乏高級別證據
雖然，目前NCCN指南對早期SCLC推薦手術治療，但證據級別均很低，即便是上文所提到的由著名學者用NCDB數據庫的數據分析并發表在 JCO、JTO 這樣重要刊物的研究，和由放療科專家基于SEER數據庫所作的研究，都存在如下缺陷：（1）4項研究均為回顧性研究，無法回避回顧性分析固有的混雜變量，因此，無法探討術后患者的OS和疾病特異性生存的關系。（2）無論手術療效優于非手術，還是手術+輔助化療+顱腦預防放療是最好的治療策略，都不能排除可能的選擇偏倚。例如，NCCN指南不建議身體狀況不佳的患者接受預防性顱腦放療。因此，手術+術后輔助化療+顱腦放療的患者可能更健康。（3）由于樣本量受限，研究分析的效能可能不足，且可能存在Ⅱ型錯誤[5]。（4）無論NCDB還是SEER數據庫均存在大量缺失數據或不完整數據：1）存在作者無法確認報告的數據，如分期和治療模式；2）因無法重新閱片，所以缺乏中心病理學回顧，也缺乏某些關鍵病理變量，如切緣狀態、淋巴管或血管浸潤、切除完整性、淋巴結清掃水平等。雖然，選擇SCLC組織學編碼以排除其它病理學類型，如類癌和混合性SCLC，但無法解決被誤診或被誤記者；3）NCDB和SEER數據庫均不包括化療方案、藥物、劑量及藥物毒性反應的信息；4）盡管含有大概的放療解剖靶區，但缺乏更進一步特定類型放療的信息；5）兩個數據庫都沒有關于復發的信息，難以分析復發模式。研究者無法知道為何有些患者被轉為術后放療；6）缺乏術后化療/和術后放療性質的信息（如常規術后輔助抑或針對已經復發的病灶），包括肺和大腦的放療；7）缺乏術前評估的信息，如一般身體狀況，體重減輕，吸煙狀態，心肺功能（如超聲心動圖、肺功能）等檢查，因此，無法探討接受亞肺葉切除的真實原因[2,7,10-11]。
4 否定外科治療小細胞肺癌的關鍵文獻及其缺陷（附大事記）
對于SCLC來說，自1933年手術治療肺癌成功，到成功區別SCLC與NSCLC之前，SCLC的治療原則與NSCLC的治療原則一樣。隨后的研究逐漸意識到SCLC是一種生長快、惡性程度高，易發生縱隔淋巴結及遠處轉移的特殊肺癌。在此我們羅列與SCLC診治有關的大事記供大家參考。1815年描述了“肺癌”。1926年描述了燕麥細胞癌。1942年用氮芥治肺癌。1959年光鏡下SCLC的6項特點。1962年病理學區別SCLC與NSCLC。1968年SCLC分為局限期與廣泛期。1969年認識到SCLC與NSCLC應區別治療。1969年環磷酰胺單藥治療SCLC。1969年英國醫學研究協會（MRC）發現對SCLC放療優于手術。1973年認為SCLC為全身性疾病。1970年聯合化療改善SCLC的無病生存期。1979年MRC證實局限期SCLC環磷酰胺聯合放療優于單獨放療。1980年EP方案治療SCLC。1987年放化療LD-SCLC優于單獨化療。1989年國際肺癌研究協會（IASLC）將SCLC回歸TNM分期。1990年胸部SCLC的完全緩解者常規腦預防性放療[12]。真正否定SCLC手術治療的證據源于下列兩項研究。
4.1 英國醫學研究協會之隨機對照研究
1973年MRC公布了SCLC手術和放療隨機對照研究的10年隨訪[13]。該研究對經支氣管鏡活檢診斷的燕麥細胞癌患者144例，隨機到手術組者71例，放療組者73例，中位生存期分別為199 d和300 d（P=0.04）；2年生存率分別為4%（3例）和10%（7例）；5年時，放療組生存3例，手術組僅1例生存（該患者雖隨機入手術組，但因肺功能差最終未行手術而采取姑息放療）；10年時，手術組無生存者，放療組3例仍生存。因此，研究者認為與放療相比，手術并未使SCLC生存獲益；對SCLC應該放療而不應手術。但作者同時指出這可能不適用于那些不能通過支氣管鏡獲得病理診斷的外周型SCLC。
4.2 Lung Cancer Group之隨機研究
1994年，Lung Cancer Group開展了SCLC聯合化放療后殘余病灶手術與否的前瞻性隨機試驗[14]。該研究對病理學證實為LD-SCLC患者328例，先行環磷酰胺+阿霉素+長春新堿方案的聯合化療，21 d一個周期，共5個周期。所有隨機患者均接受胸部和腦部放療，對化療有反應者217例（占66%，完全緩解者90例，部分緩解者127例），且被認為適合開胸手術的146例隨機分組，手術組70例，非手術組76例。手術組完成手術者83%，病理完全緩解者19%，僅殘留少數SCLC組織學特征者9%。兩組患者的遠期生存無顯著差異，中位生存時間分別為15.4個月和18.6個月，2年的OS率均約20%（P=0.78）。盡管該研究納入的患者較多，但這項研究的統計效力并不高，因此被認為不適合手術者達44%。盡管試驗中存在Ⅱ型錯誤，手術組仍不太可能有更好的結果。該研究認為肺切除術在SCLC的多學科治療中并無益處。
不難看出，如上兩項研究存在下列缺陷：1973年MRC的研究特點：（1）均系中心型SCLC，需全肺切除術；（2）手術組“完全切除”者僅48%，探查或姑息術者高達34%，因各種原因放棄手術者18%；（3）當時影像診斷手段有限，無正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT），甚至無CT、磁共振成像（MRI）等現代分期手段，很難排除遠處轉移；（4）缺乏有創縱隔淋巴結分期手段，如縱隔鏡、經氣管鏡超聲引導針吸活檢（EBUS-TBNA），因而，分期極為不準確。1994年Lung Cancer Group的研究特點：（1）盡管入組患者均為LD-SCLC，但無淋巴結轉移者僅占49%（29/70），且無關于pN0患者預后的分層研究；（2）入組患者化療方案的選用并不是SCLC最佳的EP方案，放化療的反應率僅為65%，遠低于目前EP方案對于LD-SCLC的控制率。須知，治療前評估尤其是對淋巴結轉移情況的術前評估，是決定LD-SCLC患者能否從手術中獲益的重要因素。
5 外科治療小細胞肺癌的新起點[15 ]
5.1 更嚴格的分期
SCLC手術倍受爭議源自于1973年MRC研究，但當時分期手段極其落后，與當前常規實施的肺癌現代評估尤其是對縱隔淋巴結的評估相去甚遠，這卻是決定肺癌能否從手術中獲益的重要因素。推測，MRC混雜了許多已有轉移的患者。雖然，目前的指南也推薦手術治療早期SCLC，但SCLC系一高度惡性、易于轉移的全身性疾病的實質并未改變。拋開SCLC的這些惡性生物學特點對治療選擇、預后轉歸的影響不談，單從腫瘤負荷講，分期也是制定治療策略的主要依據。由VALG制定的SCLC局限期（LD）和廣泛期（ED）已極不適用于有可能手術的SCLC，對有手術可能者更嚴格的TNM分期，更審慎的手術適應證評估十分必要。所以，強化術前檢查，盡量避免術前可能已有的縱隔/甚或全身轉移尤為重要。PET-CT是肺癌分期的重要影像學方法，對SCLC分期的敏感性為93%，特異性為100%，準確性高于CT及骨髓活檢。因此，應將PET-CT作為篩選可切除SCLC的關鍵無創檢查。EBUS-TBNA是現代微創淋巴結分期手段，敏感性、特異性及準確性分別為96.4%、100.0%及97.2%。應用EBUS-TBNA篩選后的SCLC手術者5年生存率可達77.8%。縱隔鏡依舊是排除縱隔淋巴結轉移最有價值的手段，敏感性、特異性和準確性分別為66.7%、100.0%和94.6%，縱隔鏡檢查后cN1升級為pN2者達50%（4/8），JCOG9101有類似結果，縱隔鏡檢查后cN1升級為pN2者達56%（5/9）。
5.2 更好的局部控制
近40年來，EP方案全身化療+胸部放療一直是LD-SCLC的標準治療。但局部復發率達26%～63%；單純化療局部復發率更高達90%。尸檢顯示非手術者SCLC腫瘤殘留達92%，但根治性手術者局部殘留僅31%。日本JCOG對EP化療后完全切除的Ⅰ～Ⅲ期SCLC研究，發現局部治療失敗者僅10%。不難理解，目前外科在根除原發病灶，降低局部復發，最終改善遠期生存方面仍有不可代替的作用。因此，外科治療SCLC的重要機制包括：（1）控制局部殘留；（2）針對SCLC和NSCLC的混合腫瘤（在化療后再手術的患者中發現混合性SCLC約10%～15%）；（3）針對EP方案化療后耐藥的SCLC病灶。
綜上所述，SCLC的手術在經歷了1933～1973年的籠統外科治療，1973～2000年的低谷堅持，終于在新世紀的大宗回顧性研究中顯示了一定的治療地位。雖然，現在主要指南推薦外科治療早期SCLC，但在真實世界里，一方面，外科對當代SCLC的診治了解不夠全面，某種意義上低估了手術治療SCLC的作用。另一方面，雖然指南推薦，但指南參考的證據級別較低，需要重新審視已有的結論。未來應該在強化術前分期，排除遠處轉移，嚴格的縱隔淋巴結檢查的前提下，對真正早期的SCLC開展外科治療。同時應呼吁對局部進展期SCLC的前瞻性隨機對照研究，以明確在現代肺癌研究背景下SCLC外科治療的新地位。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳克能提出設想、檢索資料、撰寫修改論文。
小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占整個肺癌的15%左右，長期以來都認為SCLC的治療以化療/放化療為主要手段。然而，在真實世界里仍有許多SCLC接受了手術，原因如下：（1）機會性切除。可完整切除的早期外周型肺癌，全身無手術禁忌時多直接手術，不主張術前刻意獲取病理診斷，SCLC的診斷在術后方得以確立。（2）超指南切除。部分外科醫生堅持認為手術切除能治愈SCLC。SEER數據庫提示外科治療SCLC的高峰為1990年，占同期SCLC的47%，該時間點距1973年提出的SCLC外科不宜之觀點推后近20年，2005年SCLC外科治療比例才驟降至16%。（3）混合性腫瘤切除。部分患者即使術前獲得病理診斷，也難以在活檢小標本上發現混合性SCLC。這也是我們開展SCLC回顧性研究的基礎。近來越來越多的回顧性研究表明，早期SCLC手術后輔以全身化療，其生存不亞于早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的手術療效。甚至有數據表明Ⅱ期和Ⅲa期SCLC手術+化療的療效，也能和相應分期的NSCLC手術療效相媲美，遠好于非手術治療者[1-2]。非常遺憾的是，目前反映SCLC整體診斷、分期、治療輪廓的大數據并不多，影響了大家對SCLC尤其是早期SCLC手術治療的決策。
1 小細胞肺癌的外科治療概況
總體來說，大家對外科治療SCLC的理念比較混亂，下面我就各主要回顧性研究中有關早期SCLC外科治療的基本概況展現在這里，以說明大家認識上的差異。在明確區別SCLC和NSCLC之前，肺癌的治療都以手術為主，文獻報道1990年SCLC手術率最高達到47%，2005年才急劇下降到16%。2011年Varlotto等[3]回顧了1988～2005年SEER數據庫共計2 214例局限期SCLC（LD-SCLC）的治療情況，發現2003年前LD-SCLC占比較為固定，分別占所有SCLC、肺癌及Ⅰ期肺癌的3%～5%、0.10%～0.17%和1%～1.5%，而2005年則分別增至7%、0.29%和2.2%（P<0.000 1）。然而，2015年來自Yale大學的 Combs等[2]根據美國國家癌癥數據庫（National Cancer Database，NCDB）統計，理論上符合“早期”這一手術條件的SCLC高達18%，其中，這些即便符合手術條件的“早期”SCLC在真實世界里也僅有10%接受了手術。2020年世界肺癌大會（WCLC）年會Aperribay等[4]回顧2010～2015年SEER數據庫26 221例SCLC，評估TNM分期與總生存（OS）的關系，作者認為TNM分期在SCLC中有預后價值。2020年WCLC年會Azar等[5]回顧VA癌癥數據經病理證實為Ⅰ期SCLC共1 028例，只有1/3的Ⅰ期患者接受手術，手術療效無論怎么分層都好于放化療。2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會來自 Cleveland 的Roof 等[6]對2004～2016年NCDB數據庫SCLC進行分析，評估了多種因素對SCLC預后的影響，得出了手術是延長OS的積極因素之一的結論。以上數據的巨大差異說明我們對SCLC的大體輪廓，從疾病分期到治療模式及治療后的預后轉歸了解不夠，更說明“SCLC的外科治療”并沒受到重視。
2 早期小細胞肺癌手術治療的大宗數據
上世紀70年代由放療專家領銜報道了否決手術治療SCLC的數據，但進入新世紀后也是由放療專家領銜用SEER數據為手術治療SCLC正名。隨后由Yale和Duke的外科專家用質量更好的NCDB數據庫進一步為SCLC外科治療提供了支持。此外，近2年WCLC及ASCO年會共有3篇摘要對SCLC的外科治療作了闡述。現將已發表的支持外科治療 SCLC 的4篇文獻和會議宣讀的3篇文摘的主要數據羅列給大家參考。
2.1 基于NCDB數據庫之Duke外科專家的研究
NCDB數據庫收集了美國新診斷的惡性腫瘤的70%。2016年來自Duke的外科專家基于NCDB數據庫對SCLC的外科治療作了研究[7]。作者對2003～2011年NCDB手術切除的pT1～2N0M0期SCLC患者用Kaplan-Meier和Cox模型評估了早期SCLC的OS。按是否手術、是否化療、不同輔助方案、是否顱腦預防性放療分層，確定SCLC手術的意義，確定SCLC最佳輔助方案。共1 574例入選（排除接受誘導治療者和術后30 d內死亡者），R0切除者954例（61%），5年OS率為47%。其中接受輔助治療者566例（59%），包括單純化療（n=354）、放化療（n=190，包括接受顱腦放療者99例）和單純放療（n=22）。與單純手術相比，術后輔助化療改善了遠期生存，中位OS分別為66個月［95%CI（56.8，79.3）個月］和42.1個月［95%CI（34，51.8）個月］，5年OS率分別為52.7%［95%CI（48.2%，57%）］和40.4%［95%CI（35.2%，45.5%）］。Cox模型顯示手術+輔助化療提高了生存［HR=0.78，95%CI（0.63，0.95）］，有顱腦預防性放療者更好［HR=0.52，95%CI（0.36，0.75）］。作者認為pT1～2N0M0期SCLC應該手術治療，術后治療療效依次為：手術+術后輔助化療+顱腦預防性放療、手術+術后輔助化療、手術+胸部放療，最差為非手術治療者。
該作者團隊2017年仍然以NCDB數據庫為源，回顧了2003～2011年接受手術+化療或同步放化療的cT1～2N0M0期SCLC患者的生存[8]，發現研究期間接受了手術+輔助化療者681例（手術組），接受了同步放化療（CRT）者1 620例（CRT組）。傾向匹配后手術組和CRT組分別501例。手術組OS優于CRT組，5年OS率分別為47.6%和29.8%。剔除有合并癥者，手術組和CRT組各剩余492例，仍顯示手術組5年OS率優于CRT組，分別為49.2%和32.5%。作者再次肯定，對淋巴結陰性的SCLC，手術+輔助化療療效更好，提示在早期SCLC中，手術的應用被低估，應該加強手術在cT1～2N0M0期SCLC中的地位。
2.2 基于NCDB數據庫之Yale外科專家的研究
2015年來自Yale的外科專家基于NCDB數據庫對SCLC的外科治療作了研究[2]。作者對1998～2011年NCDB數據庫中的SCLC患者的治療按分期作了回顧性分析，共篩出203 229例分期明確的SCLC患者，排除有轉移者、雙側肺腫瘤者、跨肺裂者、惡性胸腔積液/心包積液者、臨床T0/T4/N3者，理論上符合手術條件者35 927例（資料完整的28 621例），僅占同期確診SCLC的18%，也就是說，僅有18%的SCLC在診斷時按TNM分期理論上可以考慮手術，說明SCLC一經發現多數不適合手術。更重要的是，真正接受手術者476例，僅占理論上可手術患者的9%，僅占同期數據庫收集SCLC的1.2%左右。Kaplan-Meier生存分析和Cox模型比較手術與非手術患者的生存，評估手術在這些高選擇SCLC患者中的作用。結果：臨床Ⅰ期（n=1 009例）、Ⅱ期（n=235例）和ⅢA期（n=158例）患者術后5年OS率分別為51%、25%和18%。肺葉切除術者5年OS率為40%，亞肺葉切除術者和全肺切除術者生存較差，5年的OS率分別為21%和22%。與肺葉切除術相比，亞肺葉切除術后死亡的危險增高［HR=1.38，95%CI（0.47，0.68）］。無論患者年齡、分期和合并癥評分怎樣，在全身化療基礎上加入手術降低了患者死亡的可能性［HR=0.57，95%CI（0.47，0.68）］。作者認為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期SCLC患者，在接受化療的同時加入手術可獲得較好的OS。這些數據可能支持在特定情況下將手術納入SCLC多學科治療的前瞻性研究。
2.3 基于SEER數據庫之賓州放療專家的研究
2011年賓州放療專家基于SEER數據庫對SCLC的外科治療作了研究。Varlotto等[3]回顧了1988～2005年SEER數據庫共計2 214例LD-SCLC的治療情況，發現接受肺葉或肺葉以上肺切除術的SCLC患者，生存優于接受亞肺葉切除術者。中位OS分別為50個月和30個月（P=0.006），更優于接受放療者（中位OS為20個月，P<0.000 1）。是否接受術后放療中位OS差異無統計學意義（30個月vs. 28個月，P=0.6）。作者認為手術治療LD-SCLC優于非手術治療。Cox模型發現，影響患者生存的獨立因素包括年齡、診斷年份、腫瘤大小、分期和手術范圍（依次為肺葉、亞肺葉、單純放療）。認為手術是早期SCLC的治療策略中未被充分利用的方式；肺葉切除術提供了最佳的局部控制，并改善了患者的生存；雖然亞肺葉切除術的生存不如肺葉切除術，但仍優于單純放療；在手術的基礎上增加放療并沒有帶來額外的生存獲益。
2.4 基于SEER數據庫之紐約放療專家的研究
2010年紐約放療專家基于SEER數據庫對SCLC的外科治療作了研究。Schreiber等[9]回顧了1988～2002年T1～2Nx～N0、T3～4Nx～N0期LD-SCLC患者的治療，共篩查14 179例，其中手術者863例，以T1～2為主。應用Kaplan-Meier和Cox模型比較患者的OS，分析手術對SCLC的遠期生存的影響，其中T1～2Nx～N0中位OS由非手術者15個月提升至手術者42個月（P<0.001）；即便是T3～4Nx～N0患者的中位OS也由非手術者12個月提升至手術者22個月（P<0.001）。分析還發現肺葉切除術的預后最佳（P<0.001），T1～2Nx～N0期SCLC肺葉切除者中位OS時間可高達65個月，5年生存率為52.6%，T3～4Nx～N0 期SCLC肺葉切除者中位OS時間為25個月，5年生存率為31.8%。分層分析發現在2 251例N0患者中，有435例接受手術治療，中位OS長于非手術者，分別為40個月和15個月（P<0.001）；在802例N1患者中，164例接受手術治療，中位OS長于非手術者，分別為29個月和14個月（P<0.001）；而在7 974例N2患者中，也有187例接受了手術治療，中位OS同樣長于非手術者，分別為19個月和12個月（P<0.001）。作者認為手術治療LD-SCLC優于放化療。
2.5 2020～2021年WCLC及ASCO年會摘要數據
檢索2020～2021年外科治療SCLC的發表數據，未見到公開發表的新文獻，僅檢出WCLC及ASCO年會摘要數據3項，均認為早期SCLC應該手術，手術療效好于放化療。目前，學術界低估了手術在早期SCLC治療中的作用。
Aperribay等[4]回顧了2010～2015年SEER數據庫共26 221例SCLC，評估AJCC第7版TNM分期與長期生存的關系，Ⅰ期749例，Ⅱ期735例，Ⅲ期6 163例，Ⅳ期18 574例。Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的中位OS分別為24、21、12、11和6個月；5年OS率分別為28.1%、25.1%、NA、11.3%和1.6%。認為TNM分期在SCLC中有預后價值，SCLC的中位OS和長期生存近年來并未獲得顯著改善。
Azar等[5]回顧VA癌癥數據，分析了1 028例經病理證實的Ⅰ期SCLC患者。接受了手術或CRT者僅661例，接受CRT者442例，接受了手術+者219例（單純手術92例、手術+化療84例、手術+化療+放療39例，手術+放療4例）。手術+組和CRT組中位OS分別為3.87年［95%CI（3.25，4.60）］，2.43年［95%CI（2.15，2.72）］。手術治療生存優于CRT組［HR=0.65，95%CI（0.54，0.79），P<0.001］。腫瘤位置對生存無影響，手術優于CRT。多因素分析結果顯示，年齡輕者和美國東部腫瘤協作組（ECOG）-活動狀態（PS）評分好者生存較優［HR=0.60，95%CI（0.42，0.85），P<0.001］，但均支持手術優于CRT。作者認為不到1/3的Ⅰ期SCLC接受了手術治療；包括手術在內的治療比CRT總生存更優，與年齡、疾病狀態或腫瘤位置無關。該研究表明手術在Ⅰ期SCLC中有更廣泛的作用。
2021年ASCO年會來自Cleveland的Roof等[6]對2004～2016年NCDB數據庫SCLC進行分析，比較了2004～2010年和2011～2016年2個時段SCLC患者的人口學因素、社會經濟因素、疾病特點和治療策略因素，采用Kaplan-Meier生存分析評估了年齡、種族、性別等一系列人口學因素、社會經濟學因素、臨床特征對OS的影響。共262 049例患者入組，其中，2004～2010年137 253例，2011～2016年124 796例。兩個時間段診斷的患者在許多方面均有顯著差異（年齡、性別、種族、醫療保險類型、居住地、Charlson-Deyo評分、就醫醫院類型、放療、化療及免疫治療比例等）。全組中位OS為8.51個月［95%CI（8.48，8.54）］，5年OS率為7.6%［95%CI（7.5，7.7）］，遠低于NSCLC。但接受手術等8個因素是延長OS的積極因素（2020年后診斷者、無合并癥者、在教學醫院治療者、接受放療者、化療者、免疫治療者及受教育程度較高者）；而分期較晚等6個因素為OS不良的消極因素（老年、男性、高加索人群、政府保險持有者、農村患者及Ⅳ期病變）。
3 手術治療小細胞肺癌缺乏高級別證據
雖然，目前NCCN指南對早期SCLC推薦手術治療，但證據級別均很低，即便是上文所提到的由著名學者用NCDB數據庫的數據分析并發表在 JCO、JTO 這樣重要刊物的研究，和由放療科專家基于SEER數據庫所作的研究，都存在如下缺陷：（1）4項研究均為回顧性研究，無法回避回顧性分析固有的混雜變量，因此，無法探討術后患者的OS和疾病特異性生存的關系。（2）無論手術療效優于非手術，還是手術+輔助化療+顱腦預防放療是最好的治療策略，都不能排除可能的選擇偏倚。例如，NCCN指南不建議身體狀況不佳的患者接受預防性顱腦放療。因此，手術+術后輔助化療+顱腦放療的患者可能更健康。（3）由于樣本量受限，研究分析的效能可能不足，且可能存在Ⅱ型錯誤[5]。（4）無論NCDB還是SEER數據庫均存在大量缺失數據或不完整數據：1）存在作者無法確認報告的數據，如分期和治療模式；2）因無法重新閱片，所以缺乏中心病理學回顧，也缺乏某些關鍵病理變量，如切緣狀態、淋巴管或血管浸潤、切除完整性、淋巴結清掃水平等。雖然，選擇SCLC組織學編碼以排除其它病理學類型，如類癌和混合性SCLC，但無法解決被誤診或被誤記者；3）NCDB和SEER數據庫均不包括化療方案、藥物、劑量及藥物毒性反應的信息；4）盡管含有大概的放療解剖靶區，但缺乏更進一步特定類型放療的信息；5）兩個數據庫都沒有關于復發的信息，難以分析復發模式。研究者無法知道為何有些患者被轉為術后放療；6）缺乏術后化療/和術后放療性質的信息（如常規術后輔助抑或針對已經復發的病灶），包括肺和大腦的放療；7）缺乏術前評估的信息，如一般身體狀況，體重減輕，吸煙狀態，心肺功能（如超聲心動圖、肺功能）等檢查，因此，無法探討接受亞肺葉切除的真實原因[2,7,10-11]。
4 否定外科治療小細胞肺癌的關鍵文獻及其缺陷（附大事記）
對于SCLC來說，自1933年手術治療肺癌成功，到成功區別SCLC與NSCLC之前，SCLC的治療原則與NSCLC的治療原則一樣。隨后的研究逐漸意識到SCLC是一種生長快、惡性程度高，易發生縱隔淋巴結及遠處轉移的特殊肺癌。在此我們羅列與SCLC診治有關的大事記供大家參考。1815年描述了“肺癌”。1926年描述了燕麥細胞癌。1942年用氮芥治肺癌。1959年光鏡下SCLC的6項特點。1962年病理學區別SCLC與NSCLC。1968年SCLC分為局限期與廣泛期。1969年認識到SCLC與NSCLC應區別治療。1969年環磷酰胺單藥治療SCLC。1969年英國醫學研究協會（MRC）發現對SCLC放療優于手術。1973年認為SCLC為全身性疾病。1970年聯合化療改善SCLC的無病生存期。1979年MRC證實局限期SCLC環磷酰胺聯合放療優于單獨放療。1980年EP方案治療SCLC。1987年放化療LD-SCLC優于單獨化療。1989年國際肺癌研究協會（IASLC）將SCLC回歸TNM分期。1990年胸部SCLC的完全緩解者常規腦預防性放療[12]。真正否定SCLC手術治療的證據源于下列兩項研究。
4.1 英國醫學研究協會之隨機對照研究
1973年MRC公布了SCLC手術和放療隨機對照研究的10年隨訪[13]。該研究對經支氣管鏡活檢診斷的燕麥細胞癌患者144例，隨機到手術組者71例，放療組者73例，中位生存期分別為199 d和300 d（P=0.04）；2年生存率分別為4%（3例）和10%（7例）；5年時，放療組生存3例，手術組僅1例生存（該患者雖隨機入手術組，但因肺功能差最終未行手術而采取姑息放療）；10年時，手術組無生存者，放療組3例仍生存。因此，研究者認為與放療相比，手術并未使SCLC生存獲益；對SCLC應該放療而不應手術。但作者同時指出這可能不適用于那些不能通過支氣管鏡獲得病理診斷的外周型SCLC。
4.2 Lung Cancer Group之隨機研究
1994年，Lung Cancer Group開展了SCLC聯合化放療后殘余病灶手術與否的前瞻性隨機試驗[14]。該研究對病理學證實為LD-SCLC患者328例，先行環磷酰胺+阿霉素+長春新堿方案的聯合化療，21 d一個周期，共5個周期。所有隨機患者均接受胸部和腦部放療，對化療有反應者217例（占66%，完全緩解者90例，部分緩解者127例），且被認為適合開胸手術的146例隨機分組，手術組70例，非手術組76例。手術組完成手術者83%，病理完全緩解者19%，僅殘留少數SCLC組織學特征者9%。兩組患者的遠期生存無顯著差異，中位生存時間分別為15.4個月和18.6個月，2年的OS率均約20%（P=0.78）。盡管該研究納入的患者較多，但這項研究的統計效力并不高，因此被認為不適合手術者達44%。盡管試驗中存在Ⅱ型錯誤，手術組仍不太可能有更好的結果。該研究認為肺切除術在SCLC的多學科治療中并無益處。
不難看出，如上兩項研究存在下列缺陷：1973年MRC的研究特點：（1）均系中心型SCLC，需全肺切除術；（2）手術組“完全切除”者僅48%，探查或姑息術者高達34%，因各種原因放棄手術者18%；（3）當時影像診斷手段有限，無正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT），甚至無CT、磁共振成像（MRI）等現代分期手段，很難排除遠處轉移；（4）缺乏有創縱隔淋巴結分期手段，如縱隔鏡、經氣管鏡超聲引導針吸活檢（EBUS-TBNA），因而，分期極為不準確。1994年Lung Cancer Group的研究特點：（1）盡管入組患者均為LD-SCLC，但無淋巴結轉移者僅占49%（29/70），且無關于pN0患者預后的分層研究；（2）入組患者化療方案的選用并不是SCLC最佳的EP方案，放化療的反應率僅為65%，遠低于目前EP方案對于LD-SCLC的控制率。須知，治療前評估尤其是對淋巴結轉移情況的術前評估，是決定LD-SCLC患者能否從手術中獲益的重要因素。
5 外科治療小細胞肺癌的新起點[15 ]
5.1 更嚴格的分期
SCLC手術倍受爭議源自于1973年MRC研究，但當時分期手段極其落后，與當前常規實施的肺癌現代評估尤其是對縱隔淋巴結的評估相去甚遠，這卻是決定肺癌能否從手術中獲益的重要因素。推測，MRC混雜了許多已有轉移的患者。雖然，目前的指南也推薦手術治療早期SCLC，但SCLC系一高度惡性、易于轉移的全身性疾病的實質并未改變。拋開SCLC的這些惡性生物學特點對治療選擇、預后轉歸的影響不談，單從腫瘤負荷講，分期也是制定治療策略的主要依據。由VALG制定的SCLC局限期（LD）和廣泛期（ED）已極不適用于有可能手術的SCLC，對有手術可能者更嚴格的TNM分期，更審慎的手術適應證評估十分必要。所以，強化術前檢查，盡量避免術前可能已有的縱隔/甚或全身轉移尤為重要。PET-CT是肺癌分期的重要影像學方法，對SCLC分期的敏感性為93%，特異性為100%，準確性高于CT及骨髓活檢。因此，應將PET-CT作為篩選可切除SCLC的關鍵無創檢查。EBUS-TBNA是現代微創淋巴結分期手段，敏感性、特異性及準確性分別為96.4%、100.0%及97.2%。應用EBUS-TBNA篩選后的SCLC手術者5年生存率可達77.8%。縱隔鏡依舊是排除縱隔淋巴結轉移最有價值的手段，敏感性、特異性和準確性分別為66.7%、100.0%和94.6%，縱隔鏡檢查后cN1升級為pN2者達50%（4/8），JCOG9101有類似結果，縱隔鏡檢查后cN1升級為pN2者達56%（5/9）。
5.2 更好的局部控制
近40年來，EP方案全身化療+胸部放療一直是LD-SCLC的標準治療。但局部復發率達26%～63%；單純化療局部復發率更高達90%。尸檢顯示非手術者SCLC腫瘤殘留達92%，但根治性手術者局部殘留僅31%。日本JCOG對EP化療后完全切除的Ⅰ～Ⅲ期SCLC研究，發現局部治療失敗者僅10%。不難理解，目前外科在根除原發病灶，降低局部復發，最終改善遠期生存方面仍有不可代替的作用。因此，外科治療SCLC的重要機制包括：（1）控制局部殘留；（2）針對SCLC和NSCLC的混合腫瘤（在化療后再手術的患者中發現混合性SCLC約10%～15%）；（3）針對EP方案化療后耐藥的SCLC病灶。
綜上所述，SCLC的手術在經歷了1933～1973年的籠統外科治療，1973～2000年的低谷堅持，終于在新世紀的大宗回顧性研究中顯示了一定的治療地位。雖然，現在主要指南推薦外科治療早期SCLC，但在真實世界里，一方面，外科對當代SCLC的診治了解不夠全面，某種意義上低估了手術治療SCLC的作用。另一方面，雖然指南推薦，但指南參考的證據級別較低，需要重新審視已有的結論。未來應該在強化術前分期，排除遠處轉移，嚴格的縱隔淋巴結檢查的前提下，對真正早期的SCLC開展外科治療。同時應呼吁對局部進展期SCLC的前瞻性隨機對照研究，以明確在現代肺癌研究背景下SCLC外科治療的新地位。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳克能提出設想、檢索資料、撰寫修改論文。