引用本文： 何花, 胡文滕, 藺瑞江, 魏寧, 馬敏杰, 韓彪. CT特征聯合腫瘤標志物預測肺磨玻璃結節腫瘤浸潤性的回顧性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(9): 1113-1119. doi: 10.7507/1007-4848.202108087 復制
肺癌是癌癥死亡的主要原因（占癌癥死亡總數的18.0%）[1]。隨著治療方法的進步，其生存率有所提高，但總的5年生存率仍較低，只有19%[2]。這種不良預后的主要原因為許多患者在最初診斷時已經是晚期病變，甚至多達55%患者在最初診斷時出現了遠處轉移[3]。使用低劑量CT肺癌篩查試驗多次證明，與對照組相比，篩查組的肺癌死亡人數有所減少[4]。早發現、早診斷、早治療是降低肺癌死亡率的主要手段。但是部分肺部小結節，尤其是邊界清楚、直徑<10 mm的純磨玻璃結節（ground-glass nodule，GGN）存在過度治療的現象[5]。因此如何確保應該進行早期治療的小結節得到及時處理，同時又避免過度治療是亟待解決的難題。不同侵襲程度的早期腺癌具有重疊的CT形態，并經常表現為亞實性結節，其定義為邊界模糊、結節性肺衰減增加、支氣管和血管邊緣保留，包括純GGN和部分實性結節，取決于是否有實性成分[6]。2021年發布的第五版胸部腫瘤世界衛生組織分類[7]中將原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatoid hyperplasia，AAH）歸類到前驅體病變，而微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）依然歸類到腺癌。這個新分類引起國內腫瘤專家的激烈討論，其中包括：AIS被剔出肺癌診斷了，那就不再屬于惡性腫瘤，手術切除也就沒有必要了[8]。所以準確區分是前驅體病變還是浸潤性病變對于制定治療決策至關重要。先前已經有許多研究者[9-11]將肺部結節的輪廓、邊緣、內部特征與病理標本進行比較，發現CT特征有助于制定區分良性和惡性病變的標準。基于已有的研究，我們提出一種設想：能否將CT特征聯合腫瘤標志物建立一個數學模型來準確預測腫瘤的浸潤性，從而協助臨床醫生制定治療決策，提高患者生存獲益。因此，基于該設想我們進行了此研究。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2018年6月—2021年5月在我院行手術治療、具有病理分析結果及對應CT圖像資料、腫瘤標志物結果共389例（389個亞實性結節）患者的臨床資料。納入標準：（1）術前1個月內在我院行平掃CT掃描；（2）結節直徑≤3 cm；（3）CT圖像層厚≤1 mm；（4）術前未行活檢或抗腫瘤治療；（5）有術前1個月內腫瘤標志物結果；（6）病理結果為AAH、AIS、MIA、浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）；（7）結節性質為純磨玻璃或部分實性。根據納入標準，排除147例患者（其中錯構瘤14例、炎性假瘤4例、肌纖維母細胞瘤6例、慢性炎癥5例、纖維增生2例、結核球79例、鱗狀細胞癌22例、機化性肺炎11例、軟骨瘤2例、硬化性血管瘤2例），無多發性腺瘤病例。余242例患者（242個結節）納入研究，其中男107例、女135例，平均年齡（57.98±9.57）歲。AAH 24例，AIS 44例，MIA 10例，IAC 164例。根據術中快速冰凍結果行肺楔形切除術、肺亞段切除術或肺葉切除術+縱隔淋巴結清掃。
1.2 研究方法
根據病理診斷結果分為浸潤前病變（AAH/AIS）和浸潤性病變（MIA/IAC）。將納入研究患者DICOM格式的CT資料導入到人工智能系統（點內科技ScrynProTM肺小結節智能輔助篩查系統）。該人工智能系統基于國內頂尖肺部專科醫院及大型三甲醫院海量真實肺部CT影像數據及病理金標準數據，進行深度學習訓練，其驗證結果表明對于<3 cm的肺小結節檢出效果尤佳。系統可針對影像檢測，提供結節測量分割、結節良惡性風險、浸潤分型概率等結果。SurgiPro?整體驗證性能：總體良惡性曲線下面積（area under the curve，AUC）可達0.81～0.93，總體腺癌ⅠA期判別AUC在0.88～0.95。人工智能系統識別肺結節，自動計算并輸出肺結節的性質、標準直徑、實性成分大小、體積、平均CT值、最大CT值、最小CT值、中心CT值以及有無分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管穿行等特征。并收集肺癌腫瘤標志物，主要包括：神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、胃泌素釋放肽前體。
1.3 CT掃描方法及參數
掃描參數為：（1）西門子Siemens SOMATOM Definition AS+64排螺旋CT。管電壓：120 kV；管電流：自動管電流調節；螺距：1.2；層厚：1 mm；視野：326 mm；圖像矩陣：512×521。（2）GE Discovery CT750 HD 64排螺旋CT，管電壓：120 kV；管電流：自動管電流調節；螺距：0.863 1；層厚：1 mm；視野：350 mm；圖像矩陣：512×521。（3）GE Light speed VCT 64排螺旋CT，管電壓：120 kV；管電流：自動管電流調節；螺距：1.2；層厚：1 mm；視野：350 mm；圖像矩陣：512×521。 掃描范圍自肺尖到肺底，深吸一口氣之后屏住呼吸開始掃描，所有的參數由平掃CT獲得。
1.4 病理診斷
242枚GGN標本均由我院胸外科醫師行胸腔鏡下手術獲得。手術標本經4%中性甲醛固定，病灶切片，石蠟包埋、制片，常規蘇木精-伊紅染色，部分加做免疫組織化學檢查進一步明確腫瘤分類。由2名經驗豐富的病理診斷醫師診斷，當結果不一致時經綜合討論達成一致。診斷標準：（1）AAH：局灶性病變（≤0.5 cm），上皮細胞輕-中度不典型增生，沿肺泡或呼吸性支氣管壁生長，無間質性炎性反應和纖維增生；（2）AIS：局灶性病變（≤3.0 cm），腫瘤細胞沿肺泡壁伏壁式生長，無間質、血管或胸膜浸潤；（3）MIA：局灶性病變（≤3.0 cm），腺泡細胞以伏壁式生長為主且浸潤灶≤0.5 cm；（4）IAC：局灶性病變（≤3.0 cm），病變浸潤范圍>0.5 cm。
1.5 統計學分析
采用SPSS 25.0統計軟件進行統計學分析。服從正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用t檢驗；不服從正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（IQR）］表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；將性別、年齡、結節性質、標準直徑、實性成分大小、體積、CEA等18項因素進行單因素分析，將單因素分析結果中差異有統計學意義的數據納入多因素分析，分析GGN腫瘤浸潤性的獨立危險因素。建立腫瘤浸潤概率預測模型，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算AUC，確定模型的診斷截點值，分析模型的敏感度和特異度。AUC在0.5～<0.7之間為診斷價值較低，0.7～0.9為診斷價值中等，>0.9診斷價值較高。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究已通過蘭州大學第一醫院倫理委員會批準，批準號：LDYYLL2021-355。
2 結果
研究納入的242例患者中，浸潤前病變共68例，其中男21例、女47例，平均年齡（54.47±9.97）歲；浸潤性病變174例，其中男86例、女88例，平均年齡（59.29±9.10）歲。患者的CT特征及腫瘤標志物結果；見表1。
表1
肺磨玻璃結節腫瘤浸潤性的單因素分析［
/例（%）/M（IQR）］
經單因素分析，肺腺癌浸潤前病變和浸潤性病變在性別（P=0.009）、結節性質（P<0.001）、年齡（P=0.001）、標準直徑（P<0.001）、實性成分大小（P<0.001）、體積（P<0.001）、平均CT值（P<0.001）、最大CT值（P<0.001）、中心CT值（P<0.001）、Cyfra21-1（P=0.003）、吸煙（P=0.008）、毛刺征（P<0.001）、分葉征（P=0.044）差異均有統計學意義。而NSE（P=0.580）、胃泌素釋放肽前體（P=0.242）、CEA（P=0.248）、胸膜牽拉征（P=0.235）、血管穿行（P=0.137）差異無統計學意義。
經二元logistic回歸進行多因素分析，結果發現結節性質（P=0.003）、實性成分大小（P<0.001）、中心CT值（P=0.002）、Cyfra21-1（P=0.024）、毛刺征（P=0.037）是影響肺腺癌浸潤程度的獨立影響因素；見表2。其臨界值分別為8.65 mm、–309.00 Hu、3.23 ng/mL（正常范圍為0～3.3 ng/mL）。部分實性結節中浸潤性病變所占比例（63.2%）高于純GGN中浸潤性病變比例（8.7%）。浸潤性病變實性成分大小、Cyfr21-1及中心CT值均大于浸潤前病變。建立的回歸模型為logit（P）=0.982–（3.369×結節性質）+（0.921×實性成分大小）+（0.002×中心CT值）+（0.526×Cyfra21-1）–（0.0953×毛刺征）。定量結果有則記為1，無則記為0。結節性質：磨玻璃記為0，部分實性記為1；實性成分大小<8.65 mm記為0，≥8.65 mm記為1；中心CT值<–309.00 Hu記為0，≥–309.00 Hu記為1；Cyfr21-1<3.23 ng/mL記為0，≥3.23 ng/mL記為1。對該模型進行似然比檢驗（P<0.001），表明模型具有統計學意義。霍斯默-萊梅肖檢驗顯示觀測數據和回歸模型擬合狀態良好（P=0.951）。然后分別繪制中心CT值、實性成分大小、Cyfra21-1、模型預測可能性的ROC曲線；見圖1。AUC分別為0.748、0.888、0.582、0.908；見表3。預測模型預測腫瘤浸潤性的準確率為91.3%，預測模型AUC、敏感度、特異度均高于其它單因素分析指標。
表2
肺磨玻璃結節腫瘤浸潤性的多因素分析
圖1
不同指標預測肺結節浸潤性的受試者工作特征曲線
表3
不同指標區分肺結節浸潤性的受試者工作特征曲線分析
3 討論
肺腺癌是最常見的非小細胞肺癌亞型，每年在全世界造成50多萬人死亡[12]。肺結節是肺癌的早期表現，根據結節中是否存在固體成分，將GGN分為混合GGN和純GGN[13]。當GGN持續3個月時，認為與肺腺癌有關[14]。對于AIS的GGN患者，每年隨訪CT掃描可能是合理和安全的，5年生存率為100%[15-19]；在診斷為ⅠA期的患者中，5年生存率只有74.6%，盡早進行手術治療是至關重要的。然而，由于GGN的不確定性，手術干預的最佳時機是有爭議的[20-21]。因此迫切需要準確判斷肺結節是浸潤前病變還是浸潤性病變。臨床中，CEA、Cyfra21-1、NSE、癌抗原125（CA125）已經被廣泛用于非小細胞肺癌的早期診斷[22-23]。Huang等[24]報道腫瘤標志物聯合影像學檢查可克服單一檢測的不足，避免誤診。研究[25]表明CT特征與病理變化密切相關。 Li等[26]綜合CT形態學特征（分葉征、胸膜凹陷征、腫瘤邊界模糊）及結節量化參數（平均直徑、最大直徑、CT平均值、CT最大值）構建鑒別AIS 與MIA、MIA、IAC的模型函數，結果顯示綜合信息可提高診斷準確性。所以本研究致力于探索一種在人工智能輔助下將CT特征聯合腫瘤標志物用于預測肺癌腫瘤侵襲性的模型。
本研究發現結節實性成分大小、中心CT值、Cyfra21-1、結節性質、有無毛刺征是預測肺腺癌腫瘤浸潤性的獨立影響因素，其中實性成分大小的評估價值最高。GGN中實性成分的主要病理改變為：（1）肺間質的纖維炎性增生和炎性細胞浸潤；（2）表現為層疊排列的癌細胞，肺泡結構不同程度受損且在致密的纖維結構中存在腫瘤細胞浸潤。周邊磨玻璃樣變的主要成分為出血和炎癥反應。因此理論上講GGN實性成分越大說明腫瘤成分越多。本研究結果顯示結節實性成分≥8.65 mm時，結節更傾向于浸潤性病變，應該及時進行手術治療。研究者[27-29]發現結節的實性成分大小可區分浸潤前腫瘤和浸潤性腫瘤，其臨界值分別為9.4 mm、8.1 mm、9 mm。其研究結果與本研究的結果相似。
相關研究[30-32]發現平均CT值可作為區分侵襲性和非侵襲性GGN肺腺癌的閾值標準，并且CT值越高，惡性程度越高。Lee等[33]認為具有更高像素衰減的GGN更有可能是侵襲性腺癌。CT衰減值增加主要是由于累積侵襲性細胞生長，局灶性纖維化或肺泡塌陷[34-35]。目前平均CT值對鑒別GGN惡性程度的意義已被文獻[32-33, 36]證實，但對平均CT值的臨界值各中心報道不一，主要在–490～–440 Hu之間。Ichinose等[37]發現最大CT值是組織學浸潤性的獨立預測因素。而本研究發現中心CT值可以預測腫瘤的浸潤性，并且浸潤性病變的CT值高于浸潤前病變，當中心CT值≥–309.00 Hu時，病變更傾向于浸潤性病變。
此外，一些研究[38-41]表明惡性GGN的分葉狀、針狀、棘突、胸膜凹陷、血管匯聚等現象明顯多于良性GGN。Fan等[42]發現惡性GGN的分葉征、毛刺征、棘突狀、界面粗糙、含氣空腔、胸膜凹陷、血管匯聚等明顯高于良性GGN。本研究中僅毛刺征在預測腫瘤浸潤性中具有統計學意義。有研究[43-46]表明CEA、Cyfra21-1、CA125可以預測患者的預后。Doweck等[47]報道Cyfra21-1比TNM分期更能準確反映腫瘤大小。因此研究腫瘤標志物和肺腺癌腫瘤浸潤性關系是有意義的。本研究僅發現Cyfra21-1可以獨立預測腫瘤是否浸潤，建立的預測模型能很好預測肺癌腫瘤浸潤性，具有較高的預測準確性。本研究將腫瘤標志物與CT特征結合起來建立一個數學模型來判斷肺結節的浸潤性，仍存在以下不足之處：（1）本研究為單中心研究，且病例數量較少，需要擴大病例數量，進行多中心研究來進一步驗證該模型的遠期效果；（2）在預測肺GGN腫瘤浸潤性研究前應該先進行肺GGN良惡性預測研究。在未來需要繼續將這兩方面結合起來進行前瞻性研究。
實性成分≥8.65 mm、中心CT值≥–309.00 Hu、邊緣毛刺的部分實性肺結節更傾向于浸潤性肺癌，在無明顯手術禁忌證的情況下應該盡早手術治療，反之CT隨訪觀察。通過分析CT特征及腫瘤標志物所建立的預測模型能夠較好預測腫瘤的侵襲性。其預測效果均優于任何單一因素的預測效果。
利益沖突：無。
作者貢獻：何花負責論文構思及設計、篩選文獻、提取資料、質量評估、整理及分析數據、撰寫及修改論文；胡文滕進行篩選文獻、提取資料、質量評估；胡文滕、藺瑞江、魏寧、馬敏杰、韓彪進行論文質量評價、修改論文。
肺癌是癌癥死亡的主要原因（占癌癥死亡總數的18.0%）[1]。隨著治療方法的進步，其生存率有所提高，但總的5年生存率仍較低，只有19%[2]。這種不良預后的主要原因為許多患者在最初診斷時已經是晚期病變，甚至多達55%患者在最初診斷時出現了遠處轉移[3]。使用低劑量CT肺癌篩查試驗多次證明，與對照組相比，篩查組的肺癌死亡人數有所減少[4]。早發現、早診斷、早治療是降低肺癌死亡率的主要手段。但是部分肺部小結節，尤其是邊界清楚、直徑<10 mm的純磨玻璃結節（ground-glass nodule，GGN）存在過度治療的現象[5]。因此如何確保應該進行早期治療的小結節得到及時處理，同時又避免過度治療是亟待解決的難題。不同侵襲程度的早期腺癌具有重疊的CT形態，并經常表現為亞實性結節，其定義為邊界模糊、結節性肺衰減增加、支氣管和血管邊緣保留，包括純GGN和部分實性結節，取決于是否有實性成分[6]。2021年發布的第五版胸部腫瘤世界衛生組織分類[7]中將原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatoid hyperplasia，AAH）歸類到前驅體病變，而微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）依然歸類到腺癌。這個新分類引起國內腫瘤專家的激烈討論，其中包括：AIS被剔出肺癌診斷了，那就不再屬于惡性腫瘤，手術切除也就沒有必要了[8]。所以準確區分是前驅體病變還是浸潤性病變對于制定治療決策至關重要。先前已經有許多研究者[9-11]將肺部結節的輪廓、邊緣、內部特征與病理標本進行比較，發現CT特征有助于制定區分良性和惡性病變的標準。基于已有的研究，我們提出一種設想：能否將CT特征聯合腫瘤標志物建立一個數學模型來準確預測腫瘤的浸潤性，從而協助臨床醫生制定治療決策，提高患者生存獲益。因此，基于該設想我們進行了此研究。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2018年6月—2021年5月在我院行手術治療、具有病理分析結果及對應CT圖像資料、腫瘤標志物結果共389例（389個亞實性結節）患者的臨床資料。納入標準：（1）術前1個月內在我院行平掃CT掃描；（2）結節直徑≤3 cm；（3）CT圖像層厚≤1 mm；（4）術前未行活檢或抗腫瘤治療；（5）有術前1個月內腫瘤標志物結果；（6）病理結果為AAH、AIS、MIA、浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）；（7）結節性質為純磨玻璃或部分實性。根據納入標準，排除147例患者（其中錯構瘤14例、炎性假瘤4例、肌纖維母細胞瘤6例、慢性炎癥5例、纖維增生2例、結核球79例、鱗狀細胞癌22例、機化性肺炎11例、軟骨瘤2例、硬化性血管瘤2例），無多發性腺瘤病例。余242例患者（242個結節）納入研究，其中男107例、女135例，平均年齡（57.98±9.57）歲。AAH 24例，AIS 44例，MIA 10例，IAC 164例。根據術中快速冰凍結果行肺楔形切除術、肺亞段切除術或肺葉切除術+縱隔淋巴結清掃。
1.2 研究方法
根據病理診斷結果分為浸潤前病變（AAH/AIS）和浸潤性病變（MIA/IAC）。將納入研究患者DICOM格式的CT資料導入到人工智能系統（點內科技ScrynProTM肺小結節智能輔助篩查系統）。該人工智能系統基于國內頂尖肺部專科醫院及大型三甲醫院海量真實肺部CT影像數據及病理金標準數據，進行深度學習訓練，其驗證結果表明對于<3 cm的肺小結節檢出效果尤佳。系統可針對影像檢測，提供結節測量分割、結節良惡性風險、浸潤分型概率等結果。SurgiPro?整體驗證性能：總體良惡性曲線下面積（area under the curve，AUC）可達0.81～0.93，總體腺癌ⅠA期判別AUC在0.88～0.95。人工智能系統識別肺結節，自動計算并輸出肺結節的性質、標準直徑、實性成分大小、體積、平均CT值、最大CT值、最小CT值、中心CT值以及有無分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管穿行等特征。并收集肺癌腫瘤標志物，主要包括：神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、胃泌素釋放肽前體。
1.3 CT掃描方法及參數
掃描參數為：（1）西門子Siemens SOMATOM Definition AS+64排螺旋CT。管電壓：120 kV；管電流：自動管電流調節；螺距：1.2；層厚：1 mm；視野：326 mm；圖像矩陣：512×521。（2）GE Discovery CT750 HD 64排螺旋CT，管電壓：120 kV；管電流：自動管電流調節；螺距：0.863 1；層厚：1 mm；視野：350 mm；圖像矩陣：512×521。（3）GE Light speed VCT 64排螺旋CT，管電壓：120 kV；管電流：自動管電流調節；螺距：1.2；層厚：1 mm；視野：350 mm；圖像矩陣：512×521。 掃描范圍自肺尖到肺底，深吸一口氣之后屏住呼吸開始掃描，所有的參數由平掃CT獲得。
1.4 病理診斷
242枚GGN標本均由我院胸外科醫師行胸腔鏡下手術獲得。手術標本經4%中性甲醛固定，病灶切片，石蠟包埋、制片，常規蘇木精-伊紅染色，部分加做免疫組織化學檢查進一步明確腫瘤分類。由2名經驗豐富的病理診斷醫師診斷，當結果不一致時經綜合討論達成一致。診斷標準：（1）AAH：局灶性病變（≤0.5 cm），上皮細胞輕-中度不典型增生，沿肺泡或呼吸性支氣管壁生長，無間質性炎性反應和纖維增生；（2）AIS：局灶性病變（≤3.0 cm），腫瘤細胞沿肺泡壁伏壁式生長，無間質、血管或胸膜浸潤；（3）MIA：局灶性病變（≤3.0 cm），腺泡細胞以伏壁式生長為主且浸潤灶≤0.5 cm；（4）IAC：局灶性病變（≤3.0 cm），病變浸潤范圍>0.5 cm。
1.5 統計學分析
采用SPSS 25.0統計軟件進行統計學分析。服從正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；不服從正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（IQR）］表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；將性別、年齡、結節性質、標準直徑、實性成分大小、體積、CEA等18項因素進行單因素分析，將單因素分析結果中差異有統計學意義的數據納入多因素分析，分析GGN腫瘤浸潤性的獨立危險因素。建立腫瘤浸潤概率預測模型，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算AUC，確定模型的診斷截點值，分析模型的敏感度和特異度。AUC在0.5～<0.7之間為診斷價值較低，0.7～0.9為診斷價值中等，>0.9診斷價值較高。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究已通過蘭州大學第一醫院倫理委員會批準，批準號：LDYYLL2021-355。
2 結果
研究納入的242例患者中，浸潤前病變共68例，其中男21例、女47例，平均年齡（54.47±9.97）歲；浸潤性病變174例，其中男86例、女88例，平均年齡（59.29±9.10）歲。患者的CT特征及腫瘤標志物結果；見表1。
表1
肺磨玻璃結節腫瘤浸潤性的單因素分析［/例（%）/M（IQR）］
經單因素分析，肺腺癌浸潤前病變和浸潤性病變在性別（P=0.009）、結節性質（P<0.001）、年齡（P=0.001）、標準直徑（P<0.001）、實性成分大小（P<0.001）、體積（P<0.001）、平均CT值（P<0.001）、最大CT值（P<0.001）、中心CT值（P<0.001）、Cyfra21-1（P=0.003）、吸煙（P=0.008）、毛刺征（P<0.001）、分葉征（P=0.044）差異均有統計學意義。而NSE（P=0.580）、胃泌素釋放肽前體（P=0.242）、CEA（P=0.248）、胸膜牽拉征（P=0.235）、血管穿行（P=0.137）差異無統計學意義。
經二元logistic回歸進行多因素分析，結果發現結節性質（P=0.003）、實性成分大小（P<0.001）、中心CT值（P=0.002）、Cyfra21-1（P=0.024）、毛刺征（P=0.037）是影響肺腺癌浸潤程度的獨立影響因素；見表2。其臨界值分別為8.65 mm、–309.00 Hu、3.23 ng/mL（正常范圍為0～3.3 ng/mL）。部分實性結節中浸潤性病變所占比例（63.2%）高于純GGN中浸潤性病變比例（8.7%）。浸潤性病變實性成分大小、Cyfr21-1及中心CT值均大于浸潤前病變。建立的回歸模型為logit（P）=0.982–（3.369×結節性質）+（0.921×實性成分大小）+（0.002×中心CT值）+（0.526×Cyfra21-1）–（0.0953×毛刺征）。定量結果有則記為1，無則記為0。結節性質：磨玻璃記為0，部分實性記為1；實性成分大小<8.65 mm記為0，≥8.65 mm記為1；中心CT值<–309.00 Hu記為0，≥–309.00 Hu記為1；Cyfr21-1<3.23 ng/mL記為0，≥3.23 ng/mL記為1。對該模型進行似然比檢驗（P<0.001），表明模型具有統計學意義。霍斯默-萊梅肖檢驗顯示觀測數據和回歸模型擬合狀態良好（P=0.951）。然后分別繪制中心CT值、實性成分大小、Cyfra21-1、模型預測可能性的ROC曲線；見圖1。AUC分別為0.748、0.888、0.582、0.908；見表3。預測模型預測腫瘤浸潤性的準確率為91.3%，預測模型AUC、敏感度、特異度均高于其它單因素分析指標。
表2
肺磨玻璃結節腫瘤浸潤性的多因素分析
圖1
不同指標預測肺結節浸潤性的受試者工作特征曲線
表3
不同指標區分肺結節浸潤性的受試者工作特征曲線分析
3 討論
肺腺癌是最常見的非小細胞肺癌亞型，每年在全世界造成50多萬人死亡[12]。肺結節是肺癌的早期表現，根據結節中是否存在固體成分，將GGN分為混合GGN和純GGN[13]。當GGN持續3個月時，認為與肺腺癌有關[14]。對于AIS的GGN患者，每年隨訪CT掃描可能是合理和安全的，5年生存率為100%[15-19]；在診斷為ⅠA期的患者中，5年生存率只有74.6%，盡早進行手術治療是至關重要的。然而，由于GGN的不確定性，手術干預的最佳時機是有爭議的[20-21]。因此迫切需要準確判斷肺結節是浸潤前病變還是浸潤性病變。臨床中，CEA、Cyfra21-1、NSE、癌抗原125（CA125）已經被廣泛用于非小細胞肺癌的早期診斷[22-23]。Huang等[24]報道腫瘤標志物聯合影像學檢查可克服單一檢測的不足，避免誤診。研究[25]表明CT特征與病理變化密切相關。 Li等[26]綜合CT形態學特征（分葉征、胸膜凹陷征、腫瘤邊界模糊）及結節量化參數（平均直徑、最大直徑、CT平均值、CT最大值）構建鑒別AIS 與MIA、MIA、IAC的模型函數，結果顯示綜合信息可提高診斷準確性。所以本研究致力于探索一種在人工智能輔助下將CT特征聯合腫瘤標志物用于預測肺癌腫瘤侵襲性的模型。
本研究發現結節實性成分大小、中心CT值、Cyfra21-1、結節性質、有無毛刺征是預測肺腺癌腫瘤浸潤性的獨立影響因素，其中實性成分大小的評估價值最高。GGN中實性成分的主要病理改變為：（1）肺間質的纖維炎性增生和炎性細胞浸潤；（2）表現為層疊排列的癌細胞，肺泡結構不同程度受損且在致密的纖維結構中存在腫瘤細胞浸潤。周邊磨玻璃樣變的主要成分為出血和炎癥反應。因此理論上講GGN實性成分越大說明腫瘤成分越多。本研究結果顯示結節實性成分≥8.65 mm時，結節更傾向于浸潤性病變，應該及時進行手術治療。研究者[27-29]發現結節的實性成分大小可區分浸潤前腫瘤和浸潤性腫瘤，其臨界值分別為9.4 mm、8.1 mm、9 mm。其研究結果與本研究的結果相似。
相關研究[30-32]發現平均CT值可作為區分侵襲性和非侵襲性GGN肺腺癌的閾值標準，并且CT值越高，惡性程度越高。Lee等[33]認為具有更高像素衰減的GGN更有可能是侵襲性腺癌。CT衰減值增加主要是由于累積侵襲性細胞生長，局灶性纖維化或肺泡塌陷[34-35]。目前平均CT值對鑒別GGN惡性程度的意義已被文獻[32-33, 36]證實，但對平均CT值的臨界值各中心報道不一，主要在–490～–440 Hu之間。Ichinose等[37]發現最大CT值是組織學浸潤性的獨立預測因素。而本研究發現中心CT值可以預測腫瘤的浸潤性，并且浸潤性病變的CT值高于浸潤前病變，當中心CT值≥–309.00 Hu時，病變更傾向于浸潤性病變。
此外，一些研究[38-41]表明惡性GGN的分葉狀、針狀、棘突、胸膜凹陷、血管匯聚等現象明顯多于良性GGN。Fan等[42]發現惡性GGN的分葉征、毛刺征、棘突狀、界面粗糙、含氣空腔、胸膜凹陷、血管匯聚等明顯高于良性GGN。本研究中僅毛刺征在預測腫瘤浸潤性中具有統計學意義。有研究[43-46]表明CEA、Cyfra21-1、CA125可以預測患者的預后。Doweck等[47]報道Cyfra21-1比TNM分期更能準確反映腫瘤大小。因此研究腫瘤標志物和肺腺癌腫瘤浸潤性關系是有意義的。本研究僅發現Cyfra21-1可以獨立預測腫瘤是否浸潤，建立的預測模型能很好預測肺癌腫瘤浸潤性，具有較高的預測準確性。本研究將腫瘤標志物與CT特征結合起來建立一個數學模型來判斷肺結節的浸潤性，仍存在以下不足之處：（1）本研究為單中心研究，且病例數量較少，需要擴大病例數量，進行多中心研究來進一步驗證該模型的遠期效果；（2）在預測肺GGN腫瘤浸潤性研究前應該先進行肺GGN良惡性預測研究。在未來需要繼續將這兩方面結合起來進行前瞻性研究。
實性成分≥8.65 mm、中心CT值≥–309.00 Hu、邊緣毛刺的部分實性肺結節更傾向于浸潤性肺癌，在無明顯手術禁忌證的情況下應該盡早手術治療，反之CT隨訪觀察。通過分析CT特征及腫瘤標志物所建立的預測模型能夠較好預測腫瘤的侵襲性。其預測效果均優于任何單一因素的預測效果。
利益沖突：無。
作者貢獻：何花負責論文構思及設計、篩選文獻、提取資料、質量評估、整理及分析數據、撰寫及修改論文；胡文滕進行篩選文獻、提取資料、質量評估；胡文滕、藺瑞江、魏寧、馬敏杰、韓彪進行論文質量評價、修改論文。
