Ⅳ期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在新的有效全身治療下，很多患者得以長期生存，外科需要對這些Ⅳ期 NSCLC 長期生存者的個別無效病灶加以關注，更為有效的全身治療已經改變了原有“寡轉移”的概念、人群。外科在適當的時間以合適的方式介入Ⅳ期 NSCLC 的治療，尤其是在全身有效治療下長期生存者“寡進展”病灶的切除，或許將是未來外科的主要任務之一。
Ⅳ期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占新診斷 NSCLC 病例的 35%～40%[1]。傳統意義上，外科在Ⅳ期 NSCLC 的治療策略中占比很少。然而，約 25% 的Ⅳ期 NSCLC 診斷時胸外轉移器官≤3 個，轉移灶≤5 處，稱之為寡轉移[2-3]，此類寡轉移患者預后較好，應該給予包括外科在內的積極治療[4]。除此之外，當今 NSCLC 全身治療的新策略如雨后春筍般不斷涌現，如針對各驅動基因的靶向治療、針對免疫檢查點的免疫治療等，實際上已大大提高了Ⅳ期 NSCLC 患者的長期生存。但越來越多的臨床現象表明，在全身治療總體有效的長期生存患者中，部分患者表現為個別病灶或少數病灶（寡病灶）的無效（寡殘留）、進展（寡進展）、復發（寡復發），甚至新增（寡轉移）。對此類患者，一方面堅持對多數病灶有效的全身治療；另一方面要尋求對這些少數無效、進展、復發和轉移病灶的有效治療，使患者免受這些“寡病灶”的拖累而最終影響長期生存。在此背景下外科需要有新的思考與應對，尋求作為補充手段積極參與Ⅳ期 NSCLC 個體化設計的治療組合。外科干預可能會有效增強全身治療對腫瘤的控制，進而延長患者的總生存。下面我以一個實際患者為例，梳理一下外科參與Ⅳ期 NSCLC 治療的思路，請大家批評指正。
患者，女性，初次就診時年齡 64 歲，因“咳嗽、咳痰，發現右肺占位半年，癥狀加重伴呼吸困難 2 周”于 2015 年 3 月住院。患者于住院半年前（2014 年 10 月）因“感冒”、“咳嗽”就診于外院，胸部 X 線片及胸部 CT 見右肺上葉類圓形腫物，直徑約 20 mm，雙肺粟粒樣多發小結節（考慮轉移）直徑約 5～7 mm，縱隔、肺門和雙鎖骨上區均可見短徑>10 mm 的腫大淋巴結。正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）右肺上葉腫物、淋巴結及雙肺粟粒樣小結節 18-FDG 攝取均表現增高。支氣管鏡下右肺上葉未見新生物，活檢失敗。當時的臨床診斷：“肺癌Ⅳ期（肺轉移）”。遺憾的是，在為期 6 個月的漫長時間里沒有嘗試獲得病理診斷，沒有采用正規抗腫瘤治療而僅行中藥治療。住院前 2 周（2015 年 3 月）咳嗽加劇，并伴呼吸困難，日常活動受限（半年來曾有兩次劇烈咳嗽但均自行緩解）。胸部 CT 提示右肺上葉腫物較半年前增大，直徑 31 mm，邊界欠清，可見毛刺，雙肺粟粒樣密布小結節影增大增多，部分呈斑片狀淋巴管炎樣改變。雙側肺門、縱隔及雙側鎖骨上區短徑>10 mm 的淋巴結增多增大。左鎖骨上淋巴結活檢為“腺癌轉移”，以腺泡狀及微乳頭生長方式為主，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因 19 外顯子缺失突變。診斷：右肺上葉腺癌，cT4N3M1a，EGFR 19 外顯子突變。即刻給予鹽酸厄洛替尼片靶向治療，治療效果快速明顯，表現為一般狀況快速明顯改善，1 個月后咳嗽、咳痰、氣促癥狀基本消失。體檢雙鎖骨上淋巴結不可觸及。靶向治療過程中 2 個月、5 個月、8 個月動態胸部 CT 可見：（1）雙肺轉移結節大部分較前縮小消失，斑片狀淋巴管炎陰影基本消散；（2）雖仍可見雙肺門，縱隔及雙鎖骨上區淋巴結，但短徑均<10 mm；（3）右肺上葉主病灶先略縮小后又有增大趨勢，PET 顯示該主病灶仍有腫瘤活性，其余病灶代謝幾乎消失。經討論：（1）右肺上葉病灶再活檢，為進一步治療提供依據；或（2）引入局部治療：放療/手術。
患者選擇手術（第一次手術干預）：于口服靶向治療 9 個月后（2015 年 12 月 3 日）在胸腔鏡下行右肺上葉切除術，術后病理：鏡下符合治療后改變；可見少量腺癌殘留（約 10%），瘤床可見腫瘤大部分變性壞死，間質纖維化及泡沫樣組織細胞浸潤，瘤床侵犯處未見臟層胸膜侵犯；未見脈管癌栓及神經侵犯；上葉支氣管斷端未見癌；肺切緣未見癌。因術中未刻意作系統性淋巴結采樣/清掃，術后標本 11 組以下的淋巴結也未做詳細解剖與病檢，僅檢出肺門淋巴結一枚，未見癌轉移（0/1）。術后繼續靶向治療，每 3 個月復查胸部 CT。但自 2016 年 6 月（靶向治療 15 個月，手術后 6 個月）起雙肺彌漫性小結節部分緩慢增大，血液基因檢測提示 EGFR T790M 突變。因此，于 2016 年 10 月（靶向治療 20 個月，術后 10 個月）改用奧希替尼治療，治療 2 個月后（2016 年 12 月 26 日）CT 顯示雙肺轉移結節再次明顯縮小，散開。繼續口服奧希替尼，每 2～3 個月復查胸部 CT，每半年行全身檢查（胸部 CT+顱腦 MRI+腹部超聲或 PET-CT）。病情穩定至 2018 年 9 月（發病 4 年，靶向治療 3 年 6 個月，其中 3 代靶向治療后 1 年 11 個月，右肺上葉切除術后 2 年）。左肺上葉新增一結節（約 2 mm），雙肺其它病灶穩定。左肺上葉新增結節，從 2018 年 9 月的 2 mm 增大至 2021 年 1 月的 12 mm。此時患者咳嗽再次加劇，經研究認為該病灶對現有治療無效，決定局部干預（放療或手術）。
患者再次選擇手術（第二次手術干預）：于 2021 年 2 月 8 日全身麻醉下行胸腔鏡下左肺上葉楔形切除術，術后病理回報：肺組織中可見中-低分化腺癌浸潤，癌以腺泡狀、乳頭狀及微乳頭生長方式為主，大小 12 mm×10 mm×10 mm；未累及臟層胸膜；可見脈管癌栓；切緣未見癌。治療反應不明顯。基因檢測回報：EGFR 19 外顯子缺失突變；EGFR 第 20 外顯子突變（p.T790M）；MET 基因擴增約 3.3 倍。術后患者恢復良好，咳嗽緩解，繼續口服奧希替尼至今。術后每 3 個月復查，已復查 2 次，2021 年 7 月末次復查未見疾病進展。
總結：（1）發病至今存活 7 年，生活質量良好；（2）歷經一代 EGFR-TKI 治療，有效 20 個月，三代有效至今（50 個月）；（3）期間第一次手術切除寡殘留，第二次切除寡復發（或寡轉移或寡進展）。
1 精準醫療背景下對 NSCLC 腫瘤負荷（TNM）的新理解
20 世紀 60 年代提出的 TNM 分期反映腫瘤負荷，是腫瘤學的重要創舉之一，長期以來都是制定 NSCLC 治療策略的重要依據[5]。一方面，TNM 分期成就了腫瘤外科的發展，在確立手術治療早期 NSCLC 重要地位的同時，有效限制了外科對晚期 NSCLC 的無效治療；也許對當今浸潤前 NSCLC 的過度手術治療起到某種限制意義，這是積極的一面。另一方面，我們也必須意識到，TNM 分期這樣一個固化的解剖學量化規則，在當今精準醫療的背景下，也限制了腫瘤外科醫生對腫瘤生物學本質的理解，弱化了外科醫生對晚期 NSCLC 生物學分類的認識，妨礙了外科對全身治療有效而長期生存的Ⅳ期 NSCLC 患者的“寡病灶”治療的參與度。在 20 世紀 60 年代，我們就認識到 NSCLC 和小細胞肺癌（SCLC）生物學行為的不同，相同的分期不同的預后。即便 NSCLC，我們也逐漸認識到鱗癌與非鱗癌的預后不同，治療策略也不相同。更進一步，當今從分子生物學角度已經知道了腺癌 80% 的異常基因（驅動基因），鱗癌 45% 的異常基因以及根據這些機理而開發的各種有效的治療藥物。這些都在某種程度上細化了 TNM 分期，加權了 TNM 分期，甚至在某些特定的分子背景下顛覆了 TNM 分期。換句話，除了 TNM 分期這一解剖量化指標外，還有許多因素影響著 NSCLC 的預后、生存，甚至是治療選擇，為 TNM 分期賦予了更多的生物學信息。外科應該對原來劃歸為“Ⅳ期”，理論上不可治愈，外科無用武之地的晚期患者群中，那些因全身治療有效而長期存活者的特殊病灶（寡進展），給予積極治療。因此，及時掌握 NSCLC 全身治療的新理論新知識，是外科避免過度治療和參與不足兩方面缺陷的必由之路。當然，也不難看出，與異常基因相對應的有效藥物的成功開發尚屬少數，大量的Ⅳ期 NSCLC 仍是不可治愈的腫瘤，仍是外科不能觸碰的禁區。
2 全身治療的發展改變了晚期 NSCLC 的生存
從 1933 年外科能治療 NSCLC 開始[6]，長期以來有可能治愈的患者僅限于能被完整切除的早期患者。即便鉑類問世（1980s），新一代化療的加入（1990s）也未能真正地大幅度提高晚期 NSCLC 患者的生存。但近 20 年全身治療發生了根本性的改變，尤其是靶向藥物（2000s）和免疫檢查點治療（精準醫療）的問世（2015 年至今），Ⅳ期 NSCLC 的療效大為提高，患者生存的數據被不斷刷新，長期生存者的數量也持續增多。比如，FLAURA 研究中奧希替尼治療晚期 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者，1 年、2 年、3 年生存率（overall survival，OS）分別高達 89%、74% 和 54%[7]。PROFILE1014 治療 ALK 陽性晚期 NSCLC，4 年 OS 可達 56%[8]。然而，NSCLC 是一種在分子水平上有很大異質性的疾病，人類在理解 NSCLC 生物學機理上尚有很多未解之謎。2015 年以前，對驅動基因陰性的晚期 NSCLC 標準治療是含鉑雙藥化療，無進展生存期（PFS）僅 5～6 個月[9]。如今免疫治療徹底改變了這一格局，KEYNOTE024 對程序性死亡配體 1（PD-L1）≥50 的晚期 NSCLC，3 年 OS 達 51%，5 年 OS 達 32%[10]。Impower-110 治療 PDL-1 陽性晚期 NSCLC，1 年 OS 達 61%[11]。不難看出，隨著腫瘤全身治療療效的持續向好，Ⅳ期 NSCLC 患者生存的延長給我們固化的 TNM 思維帶來了巨大挑戰。比如有效全身治療后殘余病灶如何再分期，長期生存者如何全程管理等。寡殘留、寡復發、寡進展、寡轉移如何認定，及其如何設計具有個體化治療方案等，包括手術切除的范圍、淋巴結清掃的范圍等，都是值得考慮的問題，都是直接影響患者生存再延續的關鍵因素。微創外科為外科這一古老的手段賦予了更安全更廣闊的用武之地。
3 晚期 NSCLC 異質性的臨床意義
3.1 腫瘤負荷的異質性
TNM 分期自問世以來一直采用 4 期分法，其實每一期患者群都包含了更多預后各不相同的亞群，這就是所謂的“分期異質性”，而且分期越晚異質性越大，如 T1 期又分為 T1a、T1b、T1c；M 又規定為 M1a、M1b、M1c。遺憾的是，分期數據庫中晚期 NSCLC 有外科治療的數量很少，就如同大家都知道的 N2 分期，根據預后不同包括了偶然 N2、單站 N2、多站 N2 和大塊 N2 一樣，但由于缺乏數據支持，迄今沒有被采納。這也將是外科改變思路，積累數據參與全身治療有效且長期生存的Ⅳ期 NSCLC 治療的關鍵。綜上所述，不難理解對一些腫瘤負荷較輕（寡轉移）的晚期 NSCLC，在全身治療成功的前提下，經包括外科在內的局部治療后可獲得更好的生存。
3.2 組織類型和驅動基因的異質性
筆者曾有 1 例左肺上葉癌患者，手術后的病理可見鱗癌、腺癌、小細胞肺癌和癌肉瘤 4 種混合成分。更有肺腺癌經過有效治療后變為小細胞肺癌并轉移的報道[12]。說明在一個肺癌腫塊里存在組織學“異質性”。而各種不同的組織學類型暗含著治療策略的不同。IPASS 研究之初，受益人群被認定為是亞裔、女性、不吸煙者，進一步的研究揭示EGFR 突變陽性的著名故事。經過 EGFR-TKI 治療可出現 EGFR20 外顯子 T790M 的突變，說明治療壓力可使腫瘤驅動基因產生改變，這些都說明腫瘤細胞存在所謂的“驅動基因的異質性”。目前已成功研發出針對性藥物的肺癌驅動基因包括 EGFR、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、C-ros 原癌基因 1-受體酪氨酸激酶（ROS1）、MET 和 Kirsten 鼠肉瘤基因（KRAS）等。對那些或因組織類型混合對一種治療部分有效的殘余病灶（寡殘留），或尚未明確驅動基因而無相應靶向治療的病灶，或因治療壓力產生新的耐藥機制的病灶（寡進展），或因有限轉移但又找不到合適治療的病灶（寡轉移）等，在積極開發新的治療策略的同時，或許古老的外科治療尚有一席用武之地。
4 外科治療 NSCLC 寡轉移的理論
寡轉移的概念是由 Hellman 和 Weichselbaum[13]在 1995 年提出的，其基本的意義在于患者的“轉移”也存在異質性，從出現有限轉移到臨床不可治愈的真正廣泛轉移，有時會有很長時間的穩定階段。這一雖然已有轉移但臨床穩定的階段稱為“寡轉移”階段，這段時間窗或許仍有臨床治愈的可能，或許是外科治療介入的良好機會。“寡轉移”的范疇比以前“孤立性”轉移的概念更加寬泛，更富有腫瘤學意義，更富有生物學意義，更富有全身概念。我們至少應該有三個維度理解“寡轉移”：首先，是對原發腫瘤的理解（種子），NSCLC 本身相比較于肝膽胰的惡性腫瘤，其生物學行為原本就比較緩和，在這一前提下我們對原發灶不但要直觀量化腫瘤負荷（T、N 分期），還要明確組織學分類（鱗癌/非鱗癌），如果是腺癌更要了解生長方式（分化程度）、驅動基因的突變情況（精準醫療）。其次，對轉移部位（土壤）的理解，如果轉移出現在肝、腦、骨、腎上腺這幾個常見的轉移部位則預后優于出現在其它部位。最后，才是轉移的負荷，有限的轉移器官和有限的轉移數目往往預示著較好的預后與治療效果。然而，在全身治療策略突飛猛進的今天，有效的全身治療使Ⅳ期 NSCLC 的遠期生存越來越好，對那些少數療效不好的病灶的治療，就需要更多維度的再理解，再個體化量身定做治療方案，包括適當的局部手段的加入。因為，今天的全身治療已經改變了作為轉移“種子”的原發腫瘤的某些特征，也已經改變了轉移所需生長的微環境（土壤），也有可能抑制了多數轉移性腫瘤（轉移負荷）。這些新出現的因素大大地影響了腫瘤學原有的治療理念，給外科這一古老的方法賦予了新的活力，外科有可能在全身治療整體有效的背景下，在那些缺乏有效全身治療手段的一部分病灶（寡病灶）的治療中發揮更重要的作用。
5 Ⅳ期 NSCLC 全身治療后原發灶的切除
對Ⅳ期寡轉移 NSCLC 局部治療的研究，長期以來文獻多數集中在對轉移灶的局部治療，比如對孤立性腦轉移（或轉移數目有限的寡轉移）的治療，孤立性肝轉移（寡轉移）的治療，孤立性骨轉移的治療等，包括放射治療、手術治療和其它少見的局部治療，也取得了比單純全身治療更好的療效[14-17]。然而，探討已有胸外轉移，在有效全身治療的基礎上，對原發灶補充局部治療的研究并不多見，即便有也多是放療而非手術，手術切除病肺的相關研究更是鳳毛麟角。我將最近 3 年有關Ⅳ期 NSCLC 全身治療有效而切除病肺的文獻分享給大家，供大家參考。
Arrieta 等[18]開展的一項前瞻性、單臂Ⅱ期研究，納入經病理證實的Ⅳ期 NSCLC，包括任何部位的同時性轉移，但 PET-CT 評估轉移灶≤5 個，在接受了 4 個初始周期的全身治療后，對那些病情穩定/部分緩解的患者，給予原發部位和轉移部位的局部治療（包括手術和放療），再用 PET-CT 評估局部的療效。全組 37 例，診斷時伴有中樞神經系統轉移者 43.2%。局部治療后經 PET-CT 評估，完全緩解者 19 例（51.4%），非完全緩解者 18 例（48.6%）。中位 OS 尚未達到，與 PET-CT 評估的 CR 相關，CR 組和 NON-CR 組的中位 OS 分別為未達到和 27.4 個月。中位 PFS 為 23.5 個月，也與 PET-CT 評估的 CR 相關，CR 組和 NON-CR 組的中位 PFS 分別為未達到和 14.3 個月。認為接受局部治療的寡轉移性 NSCLC 患者有較高的應答率和良好的 OS。PET-CT 顯示 CR 的患者 OS 顯著延長。
Gomez 等[19]開展了一項多中心、隨機的Ⅱ期研究，對轉移灶≤3 個，一線全身治療后 3 個月以上未進展的Ⅳ期 NSCLC 患者，以 1∶1 隨機分配至維持治療或觀察組（MT/O）和針對所有病灶的局部治療組（LCT）。在 2016 年報告的基礎上于 2019 年更新了長期總生存數據[20]，由于 LCT 組 PFS 顯著獲益，在入組 49 例后數據安全和監測委員會提前結束試驗。中位隨訪時間為 38.8（28.3～61.4）個月，LCT 組和 MT/O 組的中位 PFS 分別為 14.2 個月和 4.4 個月；中位 OS 分別為 41.2 個月和 17 個月。與 MT/O 組相比，LCT 組患者的進展后生存更優，分別為 37.6 個月和 9.4 個月。在 MT/O 組中出現進展的 20 例患者中，9 例接受了針對所有病灶的 LCT 治療，其中位 OS 為 17 個月（95%CI 7.8 個月至尚未達到）。因此，認為在一線全身治療未出現進展的寡轉移 NSCLC 患者中，與 MT/O 相比，LCT 顯著延長了患者的 PFS 和 OS。
Jones 等[21]回顧了 2000～2018 年接受原發 NSCLC 切除且伴有胸外寡轉移病灶的 NSCLC 患者無事件生存率（EFS）和 OS，111 例伴有寡轉移的 NSCLC 患者接受了肺原發灶的切除手術，87 例（78%）患者為單一轉移灶，93 例（84%）患者接受了針對轉移灶的局部治療，77 例患者出現復發或進展，患者 5 年 EFS 和 OS 分別為 19%、36%。與 EFS 獨立相關的因素為原發腫瘤大小和淋巴血管浸潤。與 OS 獨立相關的因素是新輔助治療、原發腫瘤大小、淋巴結轉移和臟層胸膜侵犯。結論認為切除肺原發瘤是胸外寡轉移 NSCLC 多學科治療的重要選擇。精心挑選的患者，包括接受新輔助治療的患者和胸部病灶數量有限的患者，可以獲得較好的長期生存率。
Mitchell 等[22]將放療作為基準對照，對肺切除術的療效進行了評估。2000～2017 年單中心 cT1-3N0-2M1 NSCLC 的患者，轉移灶≤3 個，PS 評分 0 到 1，且接受了綜合性局部治療。88 例中 63 例（71.6%）接受了原發病灶的放療，25 例（28.4%）行手術治療（肺葉切除 20/25，全肺切除 3/25，亞肺葉切除 2/25）。接受手術者較年輕，胸內病變負荷較低。治療后 90 d 死亡率很低，手術組和放療組分別為 0.0%（0/25）和 1.6%（1/63）。術后 DFS 為 55.2 個月，1 年和 5 年 OS 分別為 95.7% 和 48%。放療后 DFS 為 23.4 個月，1 年和 5 年 OS 分別為 74.3% 和 24.2%。結論認為原發病灶的切除在選擇性同時性寡轉移的 NSCLC 患者中是可行的，且與患者的長期生存相關，手術仍應是一種局部鞏固治療選擇。
總之，（1）解剖學上瘤負荷為Ⅳ期的 NSCLC 仍屬于全身治療的范疇；（2）有效的全身治療改變了Ⅳ期 NSCLC 的生存；（3）在全身治療總體有效的背景下，對長期生存者的個別無效病灶有許多要回答的問題：是否還屬于“寡轉移”？如果不是該如何定義？又該如何分期？該如何評價療效？該如何訂制個體化的治療方案？手術治療何時介入？如何介入？都將是外科的新思考。或許，全身有效治療下長期生存者“寡進展”病灶的切除將是未來外科的主要任務之一。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳克能提出設想、撰寫、修改論文。
Ⅳ期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占新診斷 NSCLC 病例的 35%～40%[1]。傳統意義上，外科在Ⅳ期 NSCLC 的治療策略中占比很少。然而，約 25% 的Ⅳ期 NSCLC 診斷時胸外轉移器官≤3 個，轉移灶≤5 處，稱之為寡轉移[2-3]，此類寡轉移患者預后較好，應該給予包括外科在內的積極治療[4]。除此之外，當今 NSCLC 全身治療的新策略如雨后春筍般不斷涌現，如針對各驅動基因的靶向治療、針對免疫檢查點的免疫治療等，實際上已大大提高了Ⅳ期 NSCLC 患者的長期生存。但越來越多的臨床現象表明，在全身治療總體有效的長期生存患者中，部分患者表現為個別病灶或少數病灶（寡病灶）的無效（寡殘留）、進展（寡進展）、復發（寡復發），甚至新增（寡轉移）。對此類患者，一方面堅持對多數病灶有效的全身治療；另一方面要尋求對這些少數無效、進展、復發和轉移病灶的有效治療，使患者免受這些“寡病灶”的拖累而最終影響長期生存。在此背景下外科需要有新的思考與應對，尋求作為補充手段積極參與Ⅳ期 NSCLC 個體化設計的治療組合。外科干預可能會有效增強全身治療對腫瘤的控制，進而延長患者的總生存。下面我以一個實際患者為例，梳理一下外科參與Ⅳ期 NSCLC 治療的思路，請大家批評指正。
患者，女性，初次就診時年齡 64 歲，因“咳嗽、咳痰，發現右肺占位半年，癥狀加重伴呼吸困難 2 周”于 2015 年 3 月住院。患者于住院半年前（2014 年 10 月）因“感冒”、“咳嗽”就診于外院，胸部 X 線片及胸部 CT 見右肺上葉類圓形腫物，直徑約 20 mm，雙肺粟粒樣多發小結節（考慮轉移）直徑約 5～7 mm，縱隔、肺門和雙鎖骨上區均可見短徑>10 mm 的腫大淋巴結。正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）右肺上葉腫物、淋巴結及雙肺粟粒樣小結節 18-FDG 攝取均表現增高。支氣管鏡下右肺上葉未見新生物，活檢失敗。當時的臨床診斷：“肺癌Ⅳ期（肺轉移）”。遺憾的是，在為期 6 個月的漫長時間里沒有嘗試獲得病理診斷，沒有采用正規抗腫瘤治療而僅行中藥治療。住院前 2 周（2015 年 3 月）咳嗽加劇，并伴呼吸困難，日常活動受限（半年來曾有兩次劇烈咳嗽但均自行緩解）。胸部 CT 提示右肺上葉腫物較半年前增大，直徑 31 mm，邊界欠清，可見毛刺，雙肺粟粒樣密布小結節影增大增多，部分呈斑片狀淋巴管炎樣改變。雙側肺門、縱隔及雙側鎖骨上區短徑>10 mm 的淋巴結增多增大。左鎖骨上淋巴結活檢為“腺癌轉移”，以腺泡狀及微乳頭生長方式為主，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因 19 外顯子缺失突變。診斷：右肺上葉腺癌，cT4N3M1a，EGFR 19 外顯子突變。即刻給予鹽酸厄洛替尼片靶向治療，治療效果快速明顯，表現為一般狀況快速明顯改善，1 個月后咳嗽、咳痰、氣促癥狀基本消失。體檢雙鎖骨上淋巴結不可觸及。靶向治療過程中 2 個月、5 個月、8 個月動態胸部 CT 可見：（1）雙肺轉移結節大部分較前縮小消失，斑片狀淋巴管炎陰影基本消散；（2）雖仍可見雙肺門，縱隔及雙鎖骨上區淋巴結，但短徑均<10 mm；（3）右肺上葉主病灶先略縮小后又有增大趨勢，PET 顯示該主病灶仍有腫瘤活性，其余病灶代謝幾乎消失。經討論：（1）右肺上葉病灶再活檢，為進一步治療提供依據；或（2）引入局部治療：放療/手術。
患者選擇手術（第一次手術干預）：于口服靶向治療 9 個月后（2015 年 12 月 3 日）在胸腔鏡下行右肺上葉切除術，術后病理：鏡下符合治療后改變；可見少量腺癌殘留（約 10%），瘤床可見腫瘤大部分變性壞死，間質纖維化及泡沫樣組織細胞浸潤，瘤床侵犯處未見臟層胸膜侵犯；未見脈管癌栓及神經侵犯；上葉支氣管斷端未見癌；肺切緣未見癌。因術中未刻意作系統性淋巴結采樣/清掃，術后標本 11 組以下的淋巴結也未做詳細解剖與病檢，僅檢出肺門淋巴結一枚，未見癌轉移（0/1）。術后繼續靶向治療，每 3 個月復查胸部 CT。但自 2016 年 6 月（靶向治療 15 個月，手術后 6 個月）起雙肺彌漫性小結節部分緩慢增大，血液基因檢測提示 EGFR T790M 突變。因此，于 2016 年 10 月（靶向治療 20 個月，術后 10 個月）改用奧希替尼治療，治療 2 個月后（2016 年 12 月 26 日）CT 顯示雙肺轉移結節再次明顯縮小，散開。繼續口服奧希替尼，每 2～3 個月復查胸部 CT，每半年行全身檢查（胸部 CT+顱腦 MRI+腹部超聲或 PET-CT）。病情穩定至 2018 年 9 月（發病 4 年，靶向治療 3 年 6 個月，其中 3 代靶向治療后 1 年 11 個月，右肺上葉切除術后 2 年）。左肺上葉新增一結節（約 2 mm），雙肺其它病灶穩定。左肺上葉新增結節，從 2018 年 9 月的 2 mm 增大至 2021 年 1 月的 12 mm。此時患者咳嗽再次加劇，經研究認為該病灶對現有治療無效，決定局部干預（放療或手術）。
患者再次選擇手術（第二次手術干預）：于 2021 年 2 月 8 日全身麻醉下行胸腔鏡下左肺上葉楔形切除術，術后病理回報：肺組織中可見中-低分化腺癌浸潤，癌以腺泡狀、乳頭狀及微乳頭生長方式為主，大小 12 mm×10 mm×10 mm；未累及臟層胸膜；可見脈管癌栓；切緣未見癌。治療反應不明顯。基因檢測回報：EGFR 19 外顯子缺失突變；EGFR 第 20 外顯子突變（p.T790M）；MET 基因擴增約 3.3 倍。術后患者恢復良好，咳嗽緩解，繼續口服奧希替尼至今。術后每 3 個月復查，已復查 2 次，2021 年 7 月末次復查未見疾病進展。
總結：（1）發病至今存活 7 年，生活質量良好；（2）歷經一代 EGFR-TKI 治療，有效 20 個月，三代有效至今（50 個月）；（3）期間第一次手術切除寡殘留，第二次切除寡復發（或寡轉移或寡進展）。
1 精準醫療背景下對 NSCLC 腫瘤負荷（TNM）的新理解
20 世紀 60 年代提出的 TNM 分期反映腫瘤負荷，是腫瘤學的重要創舉之一，長期以來都是制定 NSCLC 治療策略的重要依據[5]。一方面，TNM 分期成就了腫瘤外科的發展，在確立手術治療早期 NSCLC 重要地位的同時，有效限制了外科對晚期 NSCLC 的無效治療；也許對當今浸潤前 NSCLC 的過度手術治療起到某種限制意義，這是積極的一面。另一方面，我們也必須意識到，TNM 分期這樣一個固化的解剖學量化規則，在當今精準醫療的背景下，也限制了腫瘤外科醫生對腫瘤生物學本質的理解，弱化了外科醫生對晚期 NSCLC 生物學分類的認識，妨礙了外科對全身治療有效而長期生存的Ⅳ期 NSCLC 患者的“寡病灶”治療的參與度。在 20 世紀 60 年代，我們就認識到 NSCLC 和小細胞肺癌（SCLC）生物學行為的不同，相同的分期不同的預后。即便 NSCLC，我們也逐漸認識到鱗癌與非鱗癌的預后不同，治療策略也不相同。更進一步，當今從分子生物學角度已經知道了腺癌 80% 的異常基因（驅動基因），鱗癌 45% 的異常基因以及根據這些機理而開發的各種有效的治療藥物。這些都在某種程度上細化了 TNM 分期，加權了 TNM 分期，甚至在某些特定的分子背景下顛覆了 TNM 分期。換句話，除了 TNM 分期這一解剖量化指標外，還有許多因素影響著 NSCLC 的預后、生存，甚至是治療選擇，為 TNM 分期賦予了更多的生物學信息。外科應該對原來劃歸為“Ⅳ期”，理論上不可治愈，外科無用武之地的晚期患者群中，那些因全身治療有效而長期存活者的特殊病灶（寡進展），給予積極治療。因此，及時掌握 NSCLC 全身治療的新理論新知識，是外科避免過度治療和參與不足兩方面缺陷的必由之路。當然，也不難看出，與異常基因相對應的有效藥物的成功開發尚屬少數，大量的Ⅳ期 NSCLC 仍是不可治愈的腫瘤，仍是外科不能觸碰的禁區。
2 全身治療的發展改變了晚期 NSCLC 的生存
從 1933 年外科能治療 NSCLC 開始[6]，長期以來有可能治愈的患者僅限于能被完整切除的早期患者。即便鉑類問世（1980s），新一代化療的加入（1990s）也未能真正地大幅度提高晚期 NSCLC 患者的生存。但近 20 年全身治療發生了根本性的改變，尤其是靶向藥物（2000s）和免疫檢查點治療（精準醫療）的問世（2015 年至今），Ⅳ期 NSCLC 的療效大為提高，患者生存的數據被不斷刷新，長期生存者的數量也持續增多。比如，FLAURA 研究中奧希替尼治療晚期 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者，1 年、2 年、3 年生存率（overall survival，OS）分別高達 89%、74% 和 54%[7]。PROFILE1014 治療 ALK 陽性晚期 NSCLC，4 年 OS 可達 56%[8]。然而，NSCLC 是一種在分子水平上有很大異質性的疾病，人類在理解 NSCLC 生物學機理上尚有很多未解之謎。2015 年以前，對驅動基因陰性的晚期 NSCLC 標準治療是含鉑雙藥化療，無進展生存期（PFS）僅 5～6 個月[9]。如今免疫治療徹底改變了這一格局，KEYNOTE024 對程序性死亡配體 1（PD-L1）≥50 的晚期 NSCLC，3 年 OS 達 51%，5 年 OS 達 32%[10]。Impower-110 治療 PDL-1 陽性晚期 NSCLC，1 年 OS 達 61%[11]。不難看出，隨著腫瘤全身治療療效的持續向好，Ⅳ期 NSCLC 患者生存的延長給我們固化的 TNM 思維帶來了巨大挑戰。比如有效全身治療后殘余病灶如何再分期，長期生存者如何全程管理等。寡殘留、寡復發、寡進展、寡轉移如何認定，及其如何設計具有個體化治療方案等，包括手術切除的范圍、淋巴結清掃的范圍等，都是值得考慮的問題，都是直接影響患者生存再延續的關鍵因素。微創外科為外科這一古老的手段賦予了更安全更廣闊的用武之地。
3 晚期 NSCLC 異質性的臨床意義
3.1 腫瘤負荷的異質性
TNM 分期自問世以來一直采用 4 期分法，其實每一期患者群都包含了更多預后各不相同的亞群，這就是所謂的“分期異質性”，而且分期越晚異質性越大，如 T1 期又分為 T1a、T1b、T1c；M 又規定為 M1a、M1b、M1c。遺憾的是，分期數據庫中晚期 NSCLC 有外科治療的數量很少，就如同大家都知道的 N2 分期，根據預后不同包括了偶然 N2、單站 N2、多站 N2 和大塊 N2 一樣，但由于缺乏數據支持，迄今沒有被采納。這也將是外科改變思路，積累數據參與全身治療有效且長期生存的Ⅳ期 NSCLC 治療的關鍵。綜上所述，不難理解對一些腫瘤負荷較輕（寡轉移）的晚期 NSCLC，在全身治療成功的前提下，經包括外科在內的局部治療后可獲得更好的生存。
3.2 組織類型和驅動基因的異質性
筆者曾有 1 例左肺上葉癌患者，手術后的病理可見鱗癌、腺癌、小細胞肺癌和癌肉瘤 4 種混合成分。更有肺腺癌經過有效治療后變為小細胞肺癌并轉移的報道[12]。說明在一個肺癌腫塊里存在組織學“異質性”。而各種不同的組織學類型暗含著治療策略的不同。IPASS 研究之初，受益人群被認定為是亞裔、女性、不吸煙者，進一步的研究揭示EGFR 突變陽性的著名故事。經過 EGFR-TKI 治療可出現 EGFR20 外顯子 T790M 的突變，說明治療壓力可使腫瘤驅動基因產生改變，這些都說明腫瘤細胞存在所謂的“驅動基因的異質性”。目前已成功研發出針對性藥物的肺癌驅動基因包括 EGFR、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、C-ros 原癌基因 1-受體酪氨酸激酶（ROS1）、MET 和 Kirsten 鼠肉瘤基因（KRAS）等。對那些或因組織類型混合對一種治療部分有效的殘余病灶（寡殘留），或尚未明確驅動基因而無相應靶向治療的病灶，或因治療壓力產生新的耐藥機制的病灶（寡進展），或因有限轉移但又找不到合適治療的病灶（寡轉移）等，在積極開發新的治療策略的同時，或許古老的外科治療尚有一席用武之地。
4 外科治療 NSCLC 寡轉移的理論
寡轉移的概念是由 Hellman 和 Weichselbaum[13]在 1995 年提出的，其基本的意義在于患者的“轉移”也存在異質性，從出現有限轉移到臨床不可治愈的真正廣泛轉移，有時會有很長時間的穩定階段。這一雖然已有轉移但臨床穩定的階段稱為“寡轉移”階段，這段時間窗或許仍有臨床治愈的可能，或許是外科治療介入的良好機會。“寡轉移”的范疇比以前“孤立性”轉移的概念更加寬泛，更富有腫瘤學意義，更富有生物學意義，更富有全身概念。我們至少應該有三個維度理解“寡轉移”：首先，是對原發腫瘤的理解（種子），NSCLC 本身相比較于肝膽胰的惡性腫瘤，其生物學行為原本就比較緩和，在這一前提下我們對原發灶不但要直觀量化腫瘤負荷（T、N 分期），還要明確組織學分類（鱗癌/非鱗癌），如果是腺癌更要了解生長方式（分化程度）、驅動基因的突變情況（精準醫療）。其次，對轉移部位（土壤）的理解，如果轉移出現在肝、腦、骨、腎上腺這幾個常見的轉移部位則預后優于出現在其它部位。最后，才是轉移的負荷，有限的轉移器官和有限的轉移數目往往預示著較好的預后與治療效果。然而，在全身治療策略突飛猛進的今天，有效的全身治療使Ⅳ期 NSCLC 的遠期生存越來越好，對那些少數療效不好的病灶的治療，就需要更多維度的再理解，再個體化量身定做治療方案，包括適當的局部手段的加入。因為，今天的全身治療已經改變了作為轉移“種子”的原發腫瘤的某些特征，也已經改變了轉移所需生長的微環境（土壤），也有可能抑制了多數轉移性腫瘤（轉移負荷）。這些新出現的因素大大地影響了腫瘤學原有的治療理念，給外科這一古老的方法賦予了新的活力，外科有可能在全身治療整體有效的背景下，在那些缺乏有效全身治療手段的一部分病灶（寡病灶）的治療中發揮更重要的作用。
5 Ⅳ期 NSCLC 全身治療后原發灶的切除
對Ⅳ期寡轉移 NSCLC 局部治療的研究，長期以來文獻多數集中在對轉移灶的局部治療，比如對孤立性腦轉移（或轉移數目有限的寡轉移）的治療，孤立性肝轉移（寡轉移）的治療，孤立性骨轉移的治療等，包括放射治療、手術治療和其它少見的局部治療，也取得了比單純全身治療更好的療效[14-17]。然而，探討已有胸外轉移，在有效全身治療的基礎上，對原發灶補充局部治療的研究并不多見，即便有也多是放療而非手術，手術切除病肺的相關研究更是鳳毛麟角。我將最近 3 年有關Ⅳ期 NSCLC 全身治療有效而切除病肺的文獻分享給大家，供大家參考。
Arrieta 等[18]開展的一項前瞻性、單臂Ⅱ期研究，納入經病理證實的Ⅳ期 NSCLC，包括任何部位的同時性轉移，但 PET-CT 評估轉移灶≤5 個，在接受了 4 個初始周期的全身治療后，對那些病情穩定/部分緩解的患者，給予原發部位和轉移部位的局部治療（包括手術和放療），再用 PET-CT 評估局部的療效。全組 37 例，診斷時伴有中樞神經系統轉移者 43.2%。局部治療后經 PET-CT 評估，完全緩解者 19 例（51.4%），非完全緩解者 18 例（48.6%）。中位 OS 尚未達到，與 PET-CT 評估的 CR 相關，CR 組和 NON-CR 組的中位 OS 分別為未達到和 27.4 個月。中位 PFS 為 23.5 個月，也與 PET-CT 評估的 CR 相關，CR 組和 NON-CR 組的中位 PFS 分別為未達到和 14.3 個月。認為接受局部治療的寡轉移性 NSCLC 患者有較高的應答率和良好的 OS。PET-CT 顯示 CR 的患者 OS 顯著延長。
Gomez 等[19]開展了一項多中心、隨機的Ⅱ期研究，對轉移灶≤3 個，一線全身治療后 3 個月以上未進展的Ⅳ期 NSCLC 患者，以 1∶1 隨機分配至維持治療或觀察組（MT/O）和針對所有病灶的局部治療組（LCT）。在 2016 年報告的基礎上于 2019 年更新了長期總生存數據[20]，由于 LCT 組 PFS 顯著獲益，在入組 49 例后數據安全和監測委員會提前結束試驗。中位隨訪時間為 38.8（28.3～61.4）個月，LCT 組和 MT/O 組的中位 PFS 分別為 14.2 個月和 4.4 個月；中位 OS 分別為 41.2 個月和 17 個月。與 MT/O 組相比，LCT 組患者的進展后生存更優，分別為 37.6 個月和 9.4 個月。在 MT/O 組中出現進展的 20 例患者中，9 例接受了針對所有病灶的 LCT 治療，其中位 OS 為 17 個月（95%CI 7.8 個月至尚未達到）。因此，認為在一線全身治療未出現進展的寡轉移 NSCLC 患者中，與 MT/O 相比，LCT 顯著延長了患者的 PFS 和 OS。
Jones 等[21]回顧了 2000～2018 年接受原發 NSCLC 切除且伴有胸外寡轉移病灶的 NSCLC 患者無事件生存率（EFS）和 OS，111 例伴有寡轉移的 NSCLC 患者接受了肺原發灶的切除手術，87 例（78%）患者為單一轉移灶，93 例（84%）患者接受了針對轉移灶的局部治療，77 例患者出現復發或進展，患者 5 年 EFS 和 OS 分別為 19%、36%。與 EFS 獨立相關的因素為原發腫瘤大小和淋巴血管浸潤。與 OS 獨立相關的因素是新輔助治療、原發腫瘤大小、淋巴結轉移和臟層胸膜侵犯。結論認為切除肺原發瘤是胸外寡轉移 NSCLC 多學科治療的重要選擇。精心挑選的患者，包括接受新輔助治療的患者和胸部病灶數量有限的患者，可以獲得較好的長期生存率。
Mitchell 等[22]將放療作為基準對照，對肺切除術的療效進行了評估。2000～2017 年單中心 cT1-3N0-2M1 NSCLC 的患者，轉移灶≤3 個，PS 評分 0 到 1，且接受了綜合性局部治療。88 例中 63 例（71.6%）接受了原發病灶的放療，25 例（28.4%）行手術治療（肺葉切除 20/25，全肺切除 3/25，亞肺葉切除 2/25）。接受手術者較年輕，胸內病變負荷較低。治療后 90 d 死亡率很低，手術組和放療組分別為 0.0%（0/25）和 1.6%（1/63）。術后 DFS 為 55.2 個月，1 年和 5 年 OS 分別為 95.7% 和 48%。放療后 DFS 為 23.4 個月，1 年和 5 年 OS 分別為 74.3% 和 24.2%。結論認為原發病灶的切除在選擇性同時性寡轉移的 NSCLC 患者中是可行的，且與患者的長期生存相關，手術仍應是一種局部鞏固治療選擇。
總之，（1）解剖學上瘤負荷為Ⅳ期的 NSCLC 仍屬于全身治療的范疇；（2）有效的全身治療改變了Ⅳ期 NSCLC 的生存；（3）在全身治療總體有效的背景下，對長期生存者的個別無效病灶有許多要回答的問題：是否還屬于“寡轉移”？如果不是該如何定義？又該如何分期？該如何評價療效？該如何訂制個體化的治療方案？手術治療何時介入？如何介入？都將是外科的新思考。或許，全身有效治療下長期生存者“寡進展”病灶的切除將是未來外科的主要任務之一。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳克能提出設想、撰寫、修改論文。