引用本文： 孫大強, 陳平雁, 劉倫旭, 李小飛, 胡堅, 許林, 付向寧, 劉陽, 劉德若, 張遜, 何建行. 11 958 例Ⅰ~ⅢA 期非小細胞肺癌手術患者不同隨訪方式 5 年生存率比較的多中心真實世界研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(6): 615-622. doi: 10.7507/1007-4848.202104103 復制
肺癌的發病率和死亡率均居惡性腫瘤首位。中國每年新發肺癌病例約為 78.7 萬例，每年因肺癌死亡例數約為 63.1 萬[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的 80%～85%，對于早期 NSCLC 患者，首選手術切除。然而手術創傷大，術后并發癥發生率高，患者在術后早期甚至很長一段時間都有各種癥狀，如疼痛、咳嗽、氣促、乏力等，嚴重影響生活質量。復發轉移是術后死亡的主要原因，早期 NSCLC 的復發率接近 20%[2]。因此，術后隨訪監測非常重要，可以提前干預并發癥，早期發現和治療復發轉移或第二原發腫瘤，提高患者的生活質量，從而改善預后[3]。
近年來研究表明，隨訪不僅可以提高患者的生活質量，還能改善遠期預后。一項韓國的前瞻性研究[4]顯示，接受根治性手術的 NSCLC 患者主動反饋個人的生活質量是影響生存的一個獨立預后因素。來自 JAMA 的一項對ⅡA～Ⅳ期肺癌患者的前瞻性研究[5]表明，相比于常規隨訪，基于互聯網的院外隨訪使肺癌患者獲得更好的生存獲益。基于互聯網的院外隨訪組比常規隨訪組中位總生存期（overall survival，OS）延長 7.6 個月。
對于 NSCLC 術后患者，積極主動的隨訪是否能帶來潛在的生存獲益？目前，相關報道不多，僅有國外研究[6-7]表明，對白血病及胰腺癌患者使用交互式隨訪，隨訪期間相關癥狀得到改善，并且提高了自我護理能力，對遠期生存帶來潛在的益處。本文為國內首個基于多中心、觀察性、大樣本量的Ⅰ～ⅢA 期 NSCLC 術后患者長期隨訪研究，探討患者主動參與隨訪與被動隨訪相比，是否能夠改善臨床預后。
1 資料與方法
1.1 臨床資料收集
回顧性收集 2014 年 7 月 1 日至 2020 年 7 月 31 日期間于 9 家三甲醫院就診的 Ⅰ～Ⅲ A 期 NSCLC 患者。9 家醫院分別為空軍軍醫大學唐都醫院、浙江大學醫學院附屬第一醫院、江蘇省腫瘤醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、廣州醫科大學附屬第一醫院、中國人民解放軍總醫院、天津市胸科醫院、北京中日友好醫院以及四川大學華西醫院。
患者納入標準：（1）經病理確診為Ⅰ～Ⅲ A 期 NSCLC 患者；（2）接受過手術治療；（3）并在確診后半年內開始隨訪。排除首次手術后出院 3 個月內死亡的 NSCLC 患者。基于院端的電子病歷系統提取患者的結構化和非結構化臨床數據，經過脫敏、數據清洗和標準化，整合至 LinkDoc 數據處理平臺。收集的臨床信息包括年齡、性別、體重指數（BMI）值、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分、吸煙史、臨床分期、病理組織類型、手術方式（胸腔鏡/開放式）、手術類型（根治/非根治）、手術模式、住院時間。采用 LinkDoc 基于疾病診療知識圖譜自主開發的隨訪系統進行電話隨訪。提取的隨訪數據包括隨訪總時間、隨訪次數、單次隨訪時間、確診與開始隨訪間隔，生存狀態和死亡日期。
1.2 研究方案
按照隨訪計劃通過 LinkDoc 隨訪系統對患者進行定期隨訪。隨訪話務員在上崗之前均經過規范化、專業培訓，改善話務員的語言溝通能力，掌握電話隨訪的技巧，話術規范，并且做到語氣委婉，尊重患者及保護患者的隱私。NSCLC 早期患者的隨訪計劃為出院后第 1 年至第 2 年每 3 個月隨訪 1 次，第 3 年至第 5 年每 6 個月隨訪 1 次，第 6 年開始每 12 個月隨訪 1 次，直到患者死亡或失訪。本次失訪定義為若隨訪當次未接通電話，間隔 4 h 后將再次呼叫，間斷式呼叫 3 次仍未接通。永久失訪定義為每周期至少撥打 3 次，連續 4 個周期內累計撥打 12 次仍未呼通。
隨訪內容包括：（1）與患者或其家屬建立良好的溝通，及時了解患者的病情，生存狀態或者死亡日期；（2）收集患者基本信息，例如體重、身體不適的癥狀；（3）收集患者用藥信息，例如用藥開始日期、藥物名稱、用藥狀態（持續、減量、停藥）、停藥原因、停藥日期等，及時發現患者出現換藥、停藥等降低服藥依從性的想法，給予耐心解釋；（4）了解患者的復查情況，例如復查日期、復查類型及復查結果等；（5）詢問患者的轉移情況，例如有無遠處轉移、轉移位置等；（6）收集患者出現不良事件的信息，例如不良事件的名稱、發生日期、持續時間等，給予及時就醫的建議；（7）給予患者一些飲食和運動上的建議；（8）認真傾聽患者的傾訴，給予適當心理疏導；（9）告知患者隨訪中心的聯系方式，鼓勵患者主動聯系及咨詢，并將相關問題通過隨訪系統反饋給醫生。
根據不同隨訪方式將患者分為主動隨訪組和被動隨訪組。被動隨訪定義為患者只接受常規周期性電話隨訪。主動隨訪定義為患者在接受常規周期性隨訪過程中，主動回撥隨訪中心且回撥次數≥1 次。主動隨訪組入組 3 825 例患者，被動隨訪組入組 8 133 例患者。患者主動聯系隨訪中心，通常咨詢的問題涉及返院時間、藥品如何使用、出現不良反應如何處理等。
1.3 觀察指標
觀察兩種隨訪方式對 Ⅰ～ⅢA 期 NSCLC 術后患者 OS 的影響以及影響患者預后的因素。OS 定義為從確診日期開始至末次成功隨訪日期或死亡日期的時間長度。5 年生存率定義為確診日期開始至生存 5 年及以上的患者比例。
1.4 統計學分析
使用 SAS 9.4 軟件進行統計分析。連續性變量使用中位數、均數±標準差 （
±s）進行統計描述；分類變量將使用各個類別的例數及百分數進行統計描述。使用 Kaplan-Meier 的方法計算并繪制生存曲線，估計 5 年生存率，使用 Greenwood 公式計算其 95% 雙側置信區間（CI），并采用 log-rank test 檢驗比較兩組生存率的差異。另采用 Cox 比例風險回歸模型的方法探索不同因素對預后的影響。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究通過天津市胸科醫院醫學倫理委員會批準，批準號為：2021-LW-001。
2 結果
2.1 患者特征
患者基線情況見表1。納入患者男女比例為 1.38∶1.00，男 6 939 例、女 5 019 例。患者平均年齡為 59.8 歲；BMI 值為 23.3 kg/m2；吸煙史 5 282 例（45.1%）；ECOG 評分≤2 分 11 002 例（92.4%）。接受手術的患者中常用胸腔鏡手術居多，共 8 920 例（74.9%），開放式手術 2 985 例（25.1%）。肺葉切除術（78.4%）是最常見的手術模式，其次是楔形切除術（8.2%）。施行根治性手術為 11 842 例，占比高達 99.0%。術后組織病理學檢查結果顯示，非鱗狀細胞癌 8 695 例（72.7%），鱗狀細胞癌 3 263 例（27.3%）。患者人群以Ⅰ期為主，共計 7 063 例（59.1%），其次為Ⅱ期 2 300 例（19.2%）和ⅢA 期2 595 例（21.7%）。主動隨訪組和被動隨訪組的年齡、性別、BMI 值、ECOG 評分、臨床分期、手術方式及手術模式等人口學特征和臨床特征差異均無統計學意義。
表1
Ⅰ～ⅢA 期非小細胞肺癌患者臨床特征［例（%）/
］
2.2 住院及隨訪信息
主動隨訪組和被動隨訪組的住院以及隨訪相關變量差異均有統計學意義（表2）。主動隨訪組和被動隨訪組的中位住院時間均為 12.0 d（P<0.0001）；中位隨訪總時間分別為 31.1 min 和 23.1 min（P<0.0001）；中位隨訪次數分別為 8.0 次和 7.0 次（P<0.0001）；單次隨訪時間分別為 3.8 min 和 3.6 min（P<0.0001）；確診與開始隨訪的間隔中位值分別為 3.3 個月和 3.2 個月（P<0.0001）。
表2
Ⅰ～ⅢA 期非小細胞肺癌患者住院及隨訪情況［中位數（P25，P75）］
2.3 患者生存
截至隨訪日期，主動隨訪組患者死亡 388 例（10.1%），1、3、5 年的生存率分別為 98.1%，88.9%，81.8%；被動隨訪組患者死亡 1 044 例（12.8%），1、3、5 年生存率分別為 95.0%，82.9%，74.2%。主動隨訪組 1、3、5 年的生存率均高于被動隨訪組。在Ⅰ～ⅢA 期 NSCLC 患者中主動隨訪組的 5 年生存率高于被動隨訪組（HR=0.60，95%CI 0.53～0.67，P<0.001）；見圖1a。
圖1
兩種隨訪方式下 Ⅰ～Ⅲ A 期非小細胞肺癌患者的生存曲線圖
a：Ⅰ～Ⅲ A 期非小細胞肺癌患者生存曲線圖；b：Ⅰ 期非小細胞肺癌患者生存曲線圖；c：Ⅱ期非小細胞肺癌患者生存曲線圖；d：ⅢA 期非小細胞肺癌患者生存曲線圖
2.4 不同臨床分期患者生存的亞組分析
通過構建單因素模型評估隨訪方式對不同分期患者生存率的影響（圖1b～d）。按不同臨床分期進行亞組分析Ⅰ期患者共計 7 063 例，其中主動隨訪組和被動隨訪組的患者數分別為 2 261 例和 4 802 例，5 年生存率分別為 92.4% 和 87.7%（HR=0.59，95%CI 0.46～0.75，P<0.001）。Ⅱ期患者共計 2 300 例，其中主動隨訪組和被動隨訪組的患者數分別為 740 例和 1560 例，5 年生存率分別為 73.7% 和 64.9%（HR=0.64，95%CI 0.51～0.79，P<0.001）。ⅢA 期患者共計 2 595 例，其中主動隨訪組和被動隨訪組的患者數分別為 824 例和 1 771 例，5 年生存率分別為 60.5% 和 47.4%（HR=0.54，95%CI 0.46～0.64，P<0.001）。ⅢA 期 NSCLC 主動隨訪的患者生存獲益更加明顯。
2.5 影響預后的多因素分析
通過構建多因素模型進一步驗證隨訪方式對患者生存的影響，納入變量包括隨訪方式、年齡、性別、BMI 值、ECOG 評分、吸煙史、分期、病理類型、手術方式等。對 Ⅰ～ⅢA 期總人群進行分析（表3），結果表明，隨訪方式、年齡、性別、分期、ECOG 評分、手術方式（胸腔鏡手術 vs. 開放式手術）、手術類型（根治手術 vs. 非根治手術）、手術模式（肺段切除術 vs. 全肺切除術；肺葉切除術 vs. 全肺切除術；袖狀切除術 vs. 全肺切除術）均為影響預后的因素。按照分期進行亞組分析（表4），在不同分期中，隨訪方式都是影響預后的因素。此外，年齡、性別、手術方式（胸腔鏡手術 vs. 開放式手術）、手術模式（袖狀切除術 vs. 全肺切除術）等因素均影響生存預后，并且在不同分期的亞組分析中呈現同樣獲益的結果。
表3
Ⅰ～ⅢA 期非小細胞肺癌患者影響預后的多因素分析
表4
Ⅰ、Ⅱ和ⅢA 期非小細胞肺癌患者影響預后的多因素分析
3 討論
我國肺癌術后患者數量龐大，每年約 15 萬肺癌患者在三級醫院接受手術治療[8]。即使施行根治性切除，術后仍可能面臨疾病復發和轉移。另外，術后并發癥發生率較高，例如患者經常出現咳嗽、乏力、疼痛等癥狀。因此，術后的隨訪尤為重要。隨訪是醫學服務和臨床研究中至關重要的一個環節，被用于出院后患者管理，可收集患者出院后的病理信息，監測病情變化，例如了解術后恢復情況、有無并發癥、用藥情況、復發及轉移情況等。電話隨訪是目前常用隨訪方式，并且具有可行性高、經濟方便等優點。常規電話隨訪的特點為被動反應式、醫護主導式，這種隨訪方式存在一定的局限性，例如患者的某些癥狀、心理感受[9-10]、情緒未被關注，也無渠道進行反饋，導致隨訪的依從性差、失訪率高、體驗差、滿意度低。
近年來隨著技術的發展，新隨訪方式隨之涌現，例如患者報告結局（patient-reported outcome，PRO）。從關注客觀的臨床指標，延伸到評估患者本人評價自身的癥狀、功能狀態及生活質量等方面的內容[11-13]。研究證明 PRO 能夠改善患者的生活質量，并且可提高患者的生存率。一項多中心臨床試驗[14]評估 PRO 的使用對 HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者生活質量的改善作用。試驗共納入 261 例患者，將患者分為 2 組，一組使用手機 APP 或者網頁版 PRO 進行隨訪，另外一組進行常規隨訪。對近 2 年的數據分析顯示，相比于常規隨訪組，使用 PRO 隨訪的患者嚴重副作用發生率更低。在一線治療中，使用 PRO 的患者嚴重副作用發生概率的降低更為顯著。Basch 等[15]的研究表明，在 776 例接受門診化療的多種晚期實體瘤患者中（包括肺癌、乳腺癌、泌尿系統癌癥、生殖系統癌癥），患者主動參與癥狀監測與常規被動監測相比，中位 OS 延長了 5 個月。
此外，交互式隨訪管理、基于微信端或 APP 的互動型隨訪，開啟了隨訪的新模式。這種新模式將由從醫護主導，患者被動接受，轉為患者主動參與隨訪，自主聯系醫生反饋信息，醫患共同決策的局面。目前相關研究不多，有研究表明患者主動參與隨訪，能夠提高患者的生活質量、用藥依從性。Sawicki 等[16]基于慢性粒細胞白血病患者的用藥依從性，對交互式隨訪模型的作用進行探討。交互式隨訪模型即患者在接收到個性化信息后，可以反向提出問題，并且可以交流在治療過程中遇到的困難以及治療成功的經驗。試驗數據表明，交互式隨訪組的平均藥物持有率比單向隨訪組高 7.64%，并且平均治療時間延長 32 d。交互隨訪模式能夠顯著增加患者用藥的依從性。但目前未見報道交互式、主動隨訪模式對患者的遠期生存有無影響。
本文是國內首個多中心，大樣本量，探討主動隨訪方式對接受手術的 Ⅰ～Ⅲ A 期 NSCLC 患者遠期生存影響的真實世界研究。相比只獲取生存信息的隨訪系統，LinkDoc 隨訪系統還會收集患者用藥、檢查信息、不良信息事件等信息，提供了交互式平臺。相較于 PRO，除了收集既定的隨訪項目之外，LinkDoc 的隨訪系統能夠收集患者主動反饋的信息，例如患者自己觀察到的癥狀和身體變化、心理感受等；回答患者的咨詢問題，例如醫生的出診時間，復查時間等；耐心傾聽患者的情感傾訴。研究結果表明，主動隨訪組的隨訪總時間為 31.1 min，顯著高于被動隨訪組的 23.1 min，說明主動隨訪組的患者與隨訪員之間有更多交流和互動，主動參與隨訪的患者更加關注自身的病情和健康，較為積極的咨詢疾病、診療、保健相關的問題并且更愿意配合后續的治療和用藥。主動隨訪組的中位隨訪次數為 8.0（6.0～10.0）次，被動隨訪組為 7.0（3.0～9.0）次。主動隨訪組患者除了定期被隨訪之外，也會不定期主動聯系隨訪中心，隨訪次數集中在 6.0～10.0 次，明顯高于被動隨訪組的 3.0～9.0 次，主動隨訪組與隨訪員之間的溝通更為頻繁。當患者愿意主動聯系隨訪中心，表明患者對隨訪中心存有一定的信任，愿意通過此渠道獲取信息，從而隨訪的依從性明顯得到改善。對患者的長期生存數據進行分析發現，相比于被動隨訪，患者主動參與隨訪能夠顯著提高 5 年生存率（81.8% vs. 74.2%，HR=0.60，95%CI 0.53～0.67，P<0.001），并且在ⅢA 期患者中生存獲益更加明顯（60.5% vs. 47.4%，HR=0.54，95%CI 0.46～0.64，P<0.001）。潛在的原理假設可能為患者主動參與隨訪，及時報告病情，使癥狀得到良好控制，從而獲得更好的生活質量，更加愿意配合后續治療，最終延長了生存時間[17]。對于主動隨訪如何影響患者的生存時間，需要進一步研究來闡釋，可探討如下因素，如返院復查的頻率以便盡早發現疾病進展，并且獲得醫療幫助，術后輔助治療情況、院外并發癥、患者生活質量的改善、無病生存時間等。
臨床研究中長期隨訪往往面臨隨訪內容不全面，隨訪結果質量偏低，無法聯系到患者，患者不配合等問題[18-19]。結合本試驗的經驗，提出如下建議：（1）患者存在更換電話，多個手機的可能性，住院期間建議詳細記錄患者或其家屬 2 個以上的電話號碼；（2）部分患者對隨訪的重要性認識不足，應當加強宣教，提高患者對術后隨訪重要性的認知，愿意主動配合；（3）對患者詳細告知有意識關注自己的院外癥狀，可主動聯系隨訪平臺將自己的癥狀及時告知，從而及時返院獲得診療意見；（4）每次隨訪時，注意核對或者獲取患者新的聯系方式，同時，在將來的隨訪中可引入交互式隨訪管理。
本文存在如下局限性：（1）收集的患者人口學數據中缺少患者地域（農村、城鎮）、收入水平、教育程度等信息，這些特征可能與患者是否主動參與隨訪密切相關；（2）由于患者入組時間跨越第 8 版美國癌癥聯合委員會（AJCC）指南的更新，因此病理分期部分患者是按照第 7 版施行，部分按照第 8 版施行；（3）本文是一項回顧性研究，部分變量存在缺失，可能使結果發生偏倚；（4）本文是一項回顧性研究，需要進一步的前瞻性研究證實主動隨訪對肺癌術后患者生存獲益的影響。
本研究為國內首次發現隨訪方式不同可影響行手術Ⅰ～ⅢA 期 NSCLC 患者的生存率。相比于被動隨訪，Ⅰ～ⅢA 期 NSCLC 患者術后主動隨訪可以提高遠期生存率，并且ⅢA 期患者的生存獲益更為明顯。
利益沖突：無。
作者貢獻：孫大強負責文章撰寫；陳平雁負責統計指導；劉倫旭、李小飛、胡堅、許林、付向寧、劉陽、劉德若、張遜、何建行負責數據收集、整理和提出修改意見；何建行負責試驗設計構思，文章定稿。
肺癌的發病率和死亡率均居惡性腫瘤首位。中國每年新發肺癌病例約為 78.7 萬例，每年因肺癌死亡例數約為 63.1 萬[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的 80%～85%，對于早期 NSCLC 患者，首選手術切除。然而手術創傷大，術后并發癥發生率高，患者在術后早期甚至很長一段時間都有各種癥狀，如疼痛、咳嗽、氣促、乏力等，嚴重影響生活質量。復發轉移是術后死亡的主要原因，早期 NSCLC 的復發率接近 20%[2]。因此，術后隨訪監測非常重要，可以提前干預并發癥，早期發現和治療復發轉移或第二原發腫瘤，提高患者的生活質量，從而改善預后[3]。
近年來研究表明，隨訪不僅可以提高患者的生活質量，還能改善遠期預后。一項韓國的前瞻性研究[4]顯示，接受根治性手術的 NSCLC 患者主動反饋個人的生活質量是影響生存的一個獨立預后因素。來自 JAMA 的一項對ⅡA～Ⅳ期肺癌患者的前瞻性研究[5]表明，相比于常規隨訪，基于互聯網的院外隨訪使肺癌患者獲得更好的生存獲益。基于互聯網的院外隨訪組比常規隨訪組中位總生存期（overall survival，OS）延長 7.6 個月。
對于 NSCLC 術后患者，積極主動的隨訪是否能帶來潛在的生存獲益？目前，相關報道不多，僅有國外研究[6-7]表明，對白血病及胰腺癌患者使用交互式隨訪，隨訪期間相關癥狀得到改善，并且提高了自我護理能力，對遠期生存帶來潛在的益處。本文為國內首個基于多中心、觀察性、大樣本量的Ⅰ～ⅢA 期 NSCLC 術后患者長期隨訪研究，探討患者主動參與隨訪與被動隨訪相比，是否能夠改善臨床預后。
1 資料與方法
1.1 臨床資料收集
回顧性收集 2014 年 7 月 1 日至 2020 年 7 月 31 日期間于 9 家三甲醫院就診的 Ⅰ～Ⅲ A 期 NSCLC 患者。9 家醫院分別為空軍軍醫大學唐都醫院、浙江大學醫學院附屬第一醫院、江蘇省腫瘤醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、廣州醫科大學附屬第一醫院、中國人民解放軍總醫院、天津市胸科醫院、北京中日友好醫院以及四川大學華西醫院。
患者納入標準：（1）經病理確診為Ⅰ～Ⅲ A 期 NSCLC 患者；（2）接受過手術治療；（3）并在確診后半年內開始隨訪。排除首次手術后出院 3 個月內死亡的 NSCLC 患者。基于院端的電子病歷系統提取患者的結構化和非結構化臨床數據，經過脫敏、數據清洗和標準化，整合至 LinkDoc 數據處理平臺。收集的臨床信息包括年齡、性別、體重指數（BMI）值、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分、吸煙史、臨床分期、病理組織類型、手術方式（胸腔鏡/開放式）、手術類型（根治/非根治）、手術模式、住院時間。采用 LinkDoc 基于疾病診療知識圖譜自主開發的隨訪系統進行電話隨訪。提取的隨訪數據包括隨訪總時間、隨訪次數、單次隨訪時間、確診與開始隨訪間隔，生存狀態和死亡日期。
1.2 研究方案
按照隨訪計劃通過 LinkDoc 隨訪系統對患者進行定期隨訪。隨訪話務員在上崗之前均經過規范化、專業培訓，改善話務員的語言溝通能力，掌握電話隨訪的技巧，話術規范，并且做到語氣委婉，尊重患者及保護患者的隱私。NSCLC 早期患者的隨訪計劃為出院后第 1 年至第 2 年每 3 個月隨訪 1 次，第 3 年至第 5 年每 6 個月隨訪 1 次，第 6 年開始每 12 個月隨訪 1 次，直到患者死亡或失訪。本次失訪定義為若隨訪當次未接通電話，間隔 4 h 后將再次呼叫，間斷式呼叫 3 次仍未接通。永久失訪定義為每周期至少撥打 3 次，連續 4 個周期內累計撥打 12 次仍未呼通。
隨訪內容包括：（1）與患者或其家屬建立良好的溝通，及時了解患者的病情，生存狀態或者死亡日期；（2）收集患者基本信息，例如體重、身體不適的癥狀；（3）收集患者用藥信息，例如用藥開始日期、藥物名稱、用藥狀態（持續、減量、停藥）、停藥原因、停藥日期等，及時發現患者出現換藥、停藥等降低服藥依從性的想法，給予耐心解釋；（4）了解患者的復查情況，例如復查日期、復查類型及復查結果等；（5）詢問患者的轉移情況，例如有無遠處轉移、轉移位置等；（6）收集患者出現不良事件的信息，例如不良事件的名稱、發生日期、持續時間等，給予及時就醫的建議；（7）給予患者一些飲食和運動上的建議；（8）認真傾聽患者的傾訴，給予適當心理疏導；（9）告知患者隨訪中心的聯系方式，鼓勵患者主動聯系及咨詢，并將相關問題通過隨訪系統反饋給醫生。
根據不同隨訪方式將患者分為主動隨訪組和被動隨訪組。被動隨訪定義為患者只接受常規周期性電話隨訪。主動隨訪定義為患者在接受常規周期性隨訪過程中，主動回撥隨訪中心且回撥次數≥1 次。主動隨訪組入組 3 825 例患者，被動隨訪組入組 8 133 例患者。患者主動聯系隨訪中心，通常咨詢的問題涉及返院時間、藥品如何使用、出現不良反應如何處理等。
1.3 觀察指標
觀察兩種隨訪方式對 Ⅰ～ⅢA 期 NSCLC 術后患者 OS 的影響以及影響患者預后的因素。OS 定義為從確診日期開始至末次成功隨訪日期或死亡日期的時間長度。5 年生存率定義為確診日期開始至生存 5 年及以上的患者比例。
1.4 統計學分析
使用 SAS 9.4 軟件進行統計分析。連續性變量使用中位數、均數±標準差 （±s）進行統計描述；分類變量將使用各個類別的例數及百分數進行統計描述。使用 Kaplan-Meier 的方法計算并繪制生存曲線，估計 5 年生存率，使用 Greenwood 公式計算其 95% 雙側置信區間（CI），并采用 log-rank test 檢驗比較兩組生存率的差異。另采用 Cox 比例風險回歸模型的方法探索不同因素對預后的影響。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究通過天津市胸科醫院醫學倫理委員會批準，批準號為：2021-LW-001。
2 結果
2.1 患者特征
患者基線情況見表1。納入患者男女比例為 1.38∶1.00，男 6 939 例、女 5 019 例。患者平均年齡為 59.8 歲；BMI 值為 23.3 kg/m2；吸煙史 5 282 例（45.1%）；ECOG 評分≤2 分 11 002 例（92.4%）。接受手術的患者中常用胸腔鏡手術居多，共 8 920 例（74.9%），開放式手術 2 985 例（25.1%）。肺葉切除術（78.4%）是最常見的手術模式，其次是楔形切除術（8.2%）。施行根治性手術為 11 842 例，占比高達 99.0%。術后組織病理學檢查結果顯示，非鱗狀細胞癌 8 695 例（72.7%），鱗狀細胞癌 3 263 例（27.3%）。患者人群以Ⅰ期為主，共計 7 063 例（59.1%），其次為Ⅱ期 2 300 例（19.2%）和ⅢA 期2 595 例（21.7%）。主動隨訪組和被動隨訪組的年齡、性別、BMI 值、ECOG 評分、臨床分期、手術方式及手術模式等人口學特征和臨床特征差異均無統計學意義。
表1
Ⅰ～ⅢA 期非小細胞肺癌患者臨床特征［例（%）/］
2.2 住院及隨訪信息
主動隨訪組和被動隨訪組的住院以及隨訪相關變量差異均有統計學意義（表2）。主動隨訪組和被動隨訪組的中位住院時間均為 12.0 d（P<0.0001）；中位隨訪總時間分別為 31.1 min 和 23.1 min（P<0.0001）；中位隨訪次數分別為 8.0 次和 7.0 次（P<0.0001）；單次隨訪時間分別為 3.8 min 和 3.6 min（P<0.0001）；確診與開始隨訪的間隔中位值分別為 3.3 個月和 3.2 個月（P<0.0001）。
表2
Ⅰ～ⅢA 期非小細胞肺癌患者住院及隨訪情況［中位數（P25，P75）］
2.3 患者生存
截至隨訪日期，主動隨訪組患者死亡 388 例（10.1%），1、3、5 年的生存率分別為 98.1%，88.9%，81.8%；被動隨訪組患者死亡 1 044 例（12.8%），1、3、5 年生存率分別為 95.0%，82.9%，74.2%。主動隨訪組 1、3、5 年的生存率均高于被動隨訪組。在Ⅰ～ⅢA 期 NSCLC 患者中主動隨訪組的 5 年生存率高于被動隨訪組（HR=0.60，95%CI 0.53～0.67，P<0.001）；見圖1a。
圖1
兩種隨訪方式下 Ⅰ～Ⅲ A 期非小細胞肺癌患者的生存曲線圖
a：Ⅰ～Ⅲ A 期非小細胞肺癌患者生存曲線圖；b：Ⅰ 期非小細胞肺癌患者生存曲線圖；c：Ⅱ期非小細胞肺癌患者生存曲線圖；d：ⅢA 期非小細胞肺癌患者生存曲線圖
2.4 不同臨床分期患者生存的亞組分析
通過構建單因素模型評估隨訪方式對不同分期患者生存率的影響（圖1b～d）。按不同臨床分期進行亞組分析Ⅰ期患者共計 7 063 例，其中主動隨訪組和被動隨訪組的患者數分別為 2 261 例和 4 802 例，5 年生存率分別為 92.4% 和 87.7%（HR=0.59，95%CI 0.46～0.75，P<0.001）。Ⅱ期患者共計 2 300 例，其中主動隨訪組和被動隨訪組的患者數分別為 740 例和 1560 例，5 年生存率分別為 73.7% 和 64.9%（HR=0.64，95%CI 0.51～0.79，P<0.001）。ⅢA 期患者共計 2 595 例，其中主動隨訪組和被動隨訪組的患者數分別為 824 例和 1 771 例，5 年生存率分別為 60.5% 和 47.4%（HR=0.54，95%CI 0.46～0.64，P<0.001）。ⅢA 期 NSCLC 主動隨訪的患者生存獲益更加明顯。
2.5 影響預后的多因素分析
通過構建多因素模型進一步驗證隨訪方式對患者生存的影響，納入變量包括隨訪方式、年齡、性別、BMI 值、ECOG 評分、吸煙史、分期、病理類型、手術方式等。對 Ⅰ～ⅢA 期總人群進行分析（表3），結果表明，隨訪方式、年齡、性別、分期、ECOG 評分、手術方式（胸腔鏡手術 vs. 開放式手術）、手術類型（根治手術 vs. 非根治手術）、手術模式（肺段切除術 vs. 全肺切除術；肺葉切除術 vs. 全肺切除術；袖狀切除術 vs. 全肺切除術）均為影響預后的因素。按照分期進行亞組分析（表4），在不同分期中，隨訪方式都是影響預后的因素。此外，年齡、性別、手術方式（胸腔鏡手術 vs. 開放式手術）、手術模式（袖狀切除術 vs. 全肺切除術）等因素均影響生存預后，并且在不同分期的亞組分析中呈現同樣獲益的結果。
表3
Ⅰ～ⅢA 期非小細胞肺癌患者影響預后的多因素分析
表4
Ⅰ、Ⅱ和ⅢA 期非小細胞肺癌患者影響預后的多因素分析
3 討論
我國肺癌術后患者數量龐大，每年約 15 萬肺癌患者在三級醫院接受手術治療[8]。即使施行根治性切除，術后仍可能面臨疾病復發和轉移。另外，術后并發癥發生率較高，例如患者經常出現咳嗽、乏力、疼痛等癥狀。因此，術后的隨訪尤為重要。隨訪是醫學服務和臨床研究中至關重要的一個環節，被用于出院后患者管理，可收集患者出院后的病理信息，監測病情變化，例如了解術后恢復情況、有無并發癥、用藥情況、復發及轉移情況等。電話隨訪是目前常用隨訪方式，并且具有可行性高、經濟方便等優點。常規電話隨訪的特點為被動反應式、醫護主導式，這種隨訪方式存在一定的局限性，例如患者的某些癥狀、心理感受[9-10]、情緒未被關注，也無渠道進行反饋，導致隨訪的依從性差、失訪率高、體驗差、滿意度低。
近年來隨著技術的發展，新隨訪方式隨之涌現，例如患者報告結局（patient-reported outcome，PRO）。從關注客觀的臨床指標，延伸到評估患者本人評價自身的癥狀、功能狀態及生活質量等方面的內容[11-13]。研究證明 PRO 能夠改善患者的生活質量，并且可提高患者的生存率。一項多中心臨床試驗[14]評估 PRO 的使用對 HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者生活質量的改善作用。試驗共納入 261 例患者，將患者分為 2 組，一組使用手機 APP 或者網頁版 PRO 進行隨訪，另外一組進行常規隨訪。對近 2 年的數據分析顯示，相比于常規隨訪組，使用 PRO 隨訪的患者嚴重副作用發生率更低。在一線治療中，使用 PRO 的患者嚴重副作用發生概率的降低更為顯著。Basch 等[15]的研究表明，在 776 例接受門診化療的多種晚期實體瘤患者中（包括肺癌、乳腺癌、泌尿系統癌癥、生殖系統癌癥），患者主動參與癥狀監測與常規被動監測相比，中位 OS 延長了 5 個月。
此外，交互式隨訪管理、基于微信端或 APP 的互動型隨訪，開啟了隨訪的新模式。這種新模式將由從醫護主導，患者被動接受，轉為患者主動參與隨訪，自主聯系醫生反饋信息，醫患共同決策的局面。目前相關研究不多，有研究表明患者主動參與隨訪，能夠提高患者的生活質量、用藥依從性。Sawicki 等[16]基于慢性粒細胞白血病患者的用藥依從性，對交互式隨訪模型的作用進行探討。交互式隨訪模型即患者在接收到個性化信息后，可以反向提出問題，并且可以交流在治療過程中遇到的困難以及治療成功的經驗。試驗數據表明，交互式隨訪組的平均藥物持有率比單向隨訪組高 7.64%，并且平均治療時間延長 32 d。交互隨訪模式能夠顯著增加患者用藥的依從性。但目前未見報道交互式、主動隨訪模式對患者的遠期生存有無影響。
本文是國內首個多中心，大樣本量，探討主動隨訪方式對接受手術的 Ⅰ～Ⅲ A 期 NSCLC 患者遠期生存影響的真實世界研究。相比只獲取生存信息的隨訪系統，LinkDoc 隨訪系統還會收集患者用藥、檢查信息、不良信息事件等信息，提供了交互式平臺。相較于 PRO，除了收集既定的隨訪項目之外，LinkDoc 的隨訪系統能夠收集患者主動反饋的信息，例如患者自己觀察到的癥狀和身體變化、心理感受等；回答患者的咨詢問題，例如醫生的出診時間，復查時間等；耐心傾聽患者的情感傾訴。研究結果表明，主動隨訪組的隨訪總時間為 31.1 min，顯著高于被動隨訪組的 23.1 min，說明主動隨訪組的患者與隨訪員之間有更多交流和互動，主動參與隨訪的患者更加關注自身的病情和健康，較為積極的咨詢疾病、診療、保健相關的問題并且更愿意配合后續的治療和用藥。主動隨訪組的中位隨訪次數為 8.0（6.0～10.0）次，被動隨訪組為 7.0（3.0～9.0）次。主動隨訪組患者除了定期被隨訪之外，也會不定期主動聯系隨訪中心，隨訪次數集中在 6.0～10.0 次，明顯高于被動隨訪組的 3.0～9.0 次，主動隨訪組與隨訪員之間的溝通更為頻繁。當患者愿意主動聯系隨訪中心，表明患者對隨訪中心存有一定的信任，愿意通過此渠道獲取信息，從而隨訪的依從性明顯得到改善。對患者的長期生存數據進行分析發現，相比于被動隨訪，患者主動參與隨訪能夠顯著提高 5 年生存率（81.8% vs. 74.2%，HR=0.60，95%CI 0.53～0.67，P<0.001），并且在ⅢA 期患者中生存獲益更加明顯（60.5% vs. 47.4%，HR=0.54，95%CI 0.46～0.64，P<0.001）。潛在的原理假設可能為患者主動參與隨訪，及時報告病情，使癥狀得到良好控制，從而獲得更好的生活質量，更加愿意配合后續治療，最終延長了生存時間[17]。對于主動隨訪如何影響患者的生存時間，需要進一步研究來闡釋，可探討如下因素，如返院復查的頻率以便盡早發現疾病進展，并且獲得醫療幫助，術后輔助治療情況、院外并發癥、患者生活質量的改善、無病生存時間等。
臨床研究中長期隨訪往往面臨隨訪內容不全面，隨訪結果質量偏低，無法聯系到患者，患者不配合等問題[18-19]。結合本試驗的經驗，提出如下建議：（1）患者存在更換電話，多個手機的可能性，住院期間建議詳細記錄患者或其家屬 2 個以上的電話號碼；（2）部分患者對隨訪的重要性認識不足，應當加強宣教，提高患者對術后隨訪重要性的認知，愿意主動配合；（3）對患者詳細告知有意識關注自己的院外癥狀，可主動聯系隨訪平臺將自己的癥狀及時告知，從而及時返院獲得診療意見；（4）每次隨訪時，注意核對或者獲取患者新的聯系方式，同時，在將來的隨訪中可引入交互式隨訪管理。
本文存在如下局限性：（1）收集的患者人口學數據中缺少患者地域（農村、城鎮）、收入水平、教育程度等信息，這些特征可能與患者是否主動參與隨訪密切相關；（2）由于患者入組時間跨越第 8 版美國癌癥聯合委員會（AJCC）指南的更新，因此病理分期部分患者是按照第 7 版施行，部分按照第 8 版施行；（3）本文是一項回顧性研究，部分變量存在缺失，可能使結果發生偏倚；（4）本文是一項回顧性研究，需要進一步的前瞻性研究證實主動隨訪對肺癌術后患者生存獲益的影響。
本研究為國內首次發現隨訪方式不同可影響行手術Ⅰ～ⅢA 期 NSCLC 患者的生存率。相比于被動隨訪，Ⅰ～ⅢA 期 NSCLC 患者術后主動隨訪可以提高遠期生存率，并且ⅢA 期患者的生存獲益更為明顯。
利益沖突：無。
作者貢獻：孫大強負責文章撰寫；陳平雁負責統計指導；劉倫旭、李小飛、胡堅、許林、付向寧、劉陽、劉德若、張遜、何建行負責數據收集、整理和提出修改意見；何建行負責試驗設計構思，文章定稿。
