引用本文： 羅小桐, 董信春, 茍云久, 金大成, 張斯淵, 黃大新. 紫杉醇+卡鉑聯合與不聯合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌臨床效果的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(1): 126-132. doi: 10.7507/1007-4848.202101014 復制
肺癌為全球最常見的惡性腫瘤[1]，在我國發病率、死亡率均居于首位，我國每年新增病例超過 65 萬，且以超過 25% 的速度逐年上升[2]。肺癌按病理學分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），NSCLC 約占 80%～85%[3]。NSCLC 的主要病理類型以鱗狀細胞癌、腺癌以及大細胞癌為主[4]，患者在早期多無明顯癥狀，大多數確診者已經無法切除或者發生轉移[5-6]。
鉑類藥物治療被稱作目前 NSCLC 一線治療的基礎治療方案，已被廣泛使用，同時目前已有大量的臨床研究證實三代化療藥物，如紫杉醇、培美曲塞、吉西他濱、長春新堿等聯合鉑類都是治療 NSCLC 的有效方案[7]，其中紫杉醇+卡鉑方案是臨床上使用最廣泛的方案之一，因此本研究對紫杉醇+卡鉑的治療方案進行探討[8]。
新生血管形成是惡性腫瘤的標志之一，惡性腫瘤細胞通過新生血管滋養，實現快速增值[9]，而血管生成離不開血管內皮生長因子，血管內皮生長因子作為內皮細胞特異性有絲分裂原，是正常和惡性組織中血管生成的主要調節因子[10-12]。貝伐珠單抗（bevacizumab）是一種重組人源化單克隆抗體，不但可以通過阻斷血管內皮生長因子與內皮細胞表面受體的相互作用，結合并抑制血管內皮生長因子的生物活性，實現抗血管生成作用，進而控制惡性腫瘤的進展，而且具有免疫調節作用，包括促進樹突細胞成熟，使腫瘤血管系統正常化等[13-14]。
在標準的鉑類化療方案中加入貝伐珠單抗可提高晚期非鱗狀細胞癌、NSCLC 患者的總體生存率，并改善其美國東部腫瘤協作組評分，同時在多種癌癥治療中，被證明與延長患者生存時間有關[15-16]。故為了探討鉑類方案中是否加入貝伐珠單抗具有更明顯效果，本研究選擇紫杉醇+卡鉑聯合與不聯合貝伐珠單抗治療 NSCLC 的治療方案作比較，收集相關證據，在患者生存時間、疾病控制率（disease control rate，DCR）、疾病緩解率（overall response rate，ORR）以及化療后不良反應等方面進行綜合性分析。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 納入標準
（1）已發表的隨機對照試驗；（2）研究對象為病理學或細胞學確診的 NSCLC；（3）病理分期為Ⅲ～Ⅳ期；（4）試驗組處理措施為紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗治療方案，對照組處理措施為紫杉醇+卡鉑治療方案；（5）重復發表的選擇報告數據最全面的研究。
1.1.2 排除標準
（1）研究質量較低；（2）動物實驗；（3）數據缺失或數據不完整的研究。
1.1.3 結局指標
療效指標：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）。ORR=（CR+PR）/總人數×100%。DCR=（CR+PR+SD）/總人數 ×100%
生存指標：1 年生存率、2 年生存率、總生存時間（overall survival，OS）、無進展生存時間（progression-free survival，PFS）。
安全性指標：白細胞減少、嗜中性白血球減少、出血、蛋白尿、低鈉血癥、高血壓、疲乏、血小板減少等。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、Wanfang Data、VIP 和 CBM 數據庫，手工檢索文獻補充，檢索時限均為建庫至 2022 年 10 月。檢索 NSCLC 患者使用紫杉醇+卡鉑聯合與不聯合貝伐珠單抗臨床療效的隨機對照試驗，檢索方式為主題詞+自由詞。中文檢索詞：貝伐珠單抗、紫杉醇、卡鉑、非小細胞肺癌、肺等。英文檢索詞：bevacizumab、paclitaxel、pulmonary neoplasms、lung、carboplatin等。
1.3 文獻篩選、數據提取
兩名研究人員獨立篩選文獻并提取數據進行討論。數據提取主要包括：（1）納入研究基本信息：作者、國家等；（2）研究對象特征：年齡、病理分型、腫瘤分期、治療方式等；（3）結局指標：療效性指標、生存指標、安全性指標；（4）偏倚風險的評價指標。
1.4 偏倚風險評價
隨機對照試驗采用 RevMan 5.4 進行偏倚風險評價，評價內容包括：（1）隨機分配方法；（2）分配方案隱藏；（3）盲法；（4）結局數據完整性；（5）選擇性報告研究結果；（6）其它偏倚來源。
1.5 統計學分析
采用 RevMan 5.4 軟件進行統計學分析，采用相對危險度（relative risk，RR）和95% 置信區間（confidence interval，CI）評價統計學效應。根據固定效應和隨機效應模型的假設，運用 Mantel-Haenszel 方法計算總的 RR 估算值：如果結果一致，則采用固定效應模型；否則，應使用德西蒙尼和萊爾德方法的隨機效應模型[17-19]。采用統計量 Q 和 I2 檢驗研究異質性。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
通過檢索數據庫共得到612篇文獻，經Note express剔出重復后，再經閱讀文題和摘要初篩后排除不相關文獻，最終閱讀全文后保留8項隨機對照研究[20-27]，包括1 724例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程
2.2 研究基本特征
納入研究的基本特征見表 1 。
表1
納入研究的基本特征（例）
2.3 偏倚風險評估
納入研究偏倚風險評價結果見圖 2。納入研究的文獻大于 10 篇時需要進行發表偏倚評估，本研究納入文獻少于 10 篇[28]。
圖2
納入研究偏倚風險評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 療效指標
療效評估主要包括ORR、DCR。從納入的8篇文獻分別提取CR、PR、SD、PD相關數據，計算ORR及DCR。ORR納入8篇文獻[20-27]，兩組數據異質性小（I2=44%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示差異有統計學意義［RR=1.89，95%CI（1.64，2.18），P<0.000 01］。DCR納入6篇文獻[21,23-27]，兩組數據異質性大（I2=69%），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示差異有統計學意義［RR=1.13，95%CI（1.02，1.26），P=0.02］。試驗組（紫杉醇+卡鉑聯合貝伐珠單抗）在疾病的治療效果方面均優于對照組（紫杉醇+卡鉑）；見表2。
表2
結局指標的Meta分析結果
2.4.2 生存指標
2.4.2.1 生存率
生存狀態的評估主要包括1年生存率和2年生存率。納入的8篇文獻中有3篇涉及生存指標評估的可信數值，匯總分析后顯示，在1年生存率方面[20-21,23]，兩組數據異質性小（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示，差異有統計學意義［RR=1.11，95%CI（1.01，1.23），P=0.03］；在2年生存率方面[20-21,23]，兩組數據異質性小（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示差異有統計學意義［RR=1.34，95%CI（1.12，1.61），P=0.002］。試驗組在提高患者的生存率方面均優于對照組；見表2。
2.4.2.2 中位總生存時間、中位無進展生存時間
將DFS定義為從化療開始至疾病進展結束的時間，OS定義為從化療開始至患者死亡的時間。
由于OS、DFS數據均為中位數，非連續性變量或二分類變量，差異性大，且獲取參考文獻原始數據行生存資料Meta分析有較大誤差，僅在此作大概趨勢比較；見表 3～4。
表3
兩種方案的中位無進展生存時間（月）
表4
兩種方案的中位總生存時間（月）
根據數據顯示試驗組中位OS、中位DFS均略長于對照組，結合 1 年生存率、2 年生存率、DCR、ORR等指標，顯示紫杉醇+卡鉑聯合貝伐珠單抗對于延長患者OS、DFS均優于紫杉醇+卡鉑。但由于缺乏完整統計數據資料，無法進行嚴謹的統計分析，我們僅認為紫杉醇+卡鉑聯合貝伐珠單抗相對紫杉醇+卡鉑有延長患者OS、DFS的趨勢。
2.4.3 安全性指標
患者用藥安全性評估主要包括血液系統相關不良反應和非血液系統相關不良反應兩方面。
2.4.3.1 血液系統相關不良反應
血液系統相關不良反應主要包括白細胞減少、嗜中性白血球減少、出血、血小板減少。白細胞減少納入4篇文獻[21-24]，兩組數據異質性小（I2=25%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示差異有統計學意義［RR=1.60，95%CI（1.24，2.06），P=0.000 3］；嗜中性白血球減少納入5篇文獻[20-21,23-25]，兩組數據異質性大（I2=82%），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示差異無統計學意義［RR=1.44，95%CI（0.96，2.15），P=0.08］；出血納入4篇文獻[20-22,27]，兩組數據異質性小（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示差異有統計學意義［RR=5.25，95%CI（2.03，13.54），P=0.000 6］；血小板減少納入6篇文獻[20-25]，兩組數據異質性大（I2=51%），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示差異無統計學意義［RR=1.25，95%CI（0.52，2.96），P=0.62］；見表2。
2.4.3.2 非血液系統相關不良反應
非血液系統相關不良反應主要包括蛋白尿、高血壓、疲乏、低鈉血癥。蛋白尿納入4篇文獻[20-21,23,27]，兩組數據異質性小（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示，差異有統計學意義［RR=11.29，95%CI（2.83，45.04），P=0.000 6］；高血壓納入6篇文獻[20-23,26-27]，兩組數據異質性小（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示差異有統計學意義［RR=8.09，95%CI（3.58，18.25），P＜0.000 01］；疲乏納入4篇文獻[23-25,27]，兩組數據異質性大（I2=51%），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示差異無統計學意義［RR=0.73，95%CI（0.09，5.94），P=0.77］；低鈉血癥納入3篇文獻[20,23-24]，兩組數據異質性小（I2=23%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示差異無統計學意義［RR=1.79，95%CI（0.94，3.38），P=0.07］；見表2。
2.5 敏感性分析
采用 RevMan 5.4 軟件中自帶的敏感性分析方法對 Meta 分析的各組的主要指標逐個進行排除分析，最后結果變化不大，說明本結果可靠。
3 討論
在腫瘤分泌的眾多促血管生成因子中，血管內皮生長因子，尤其是血管內皮生長因子-A，已被確定為誘導腫瘤血管生成的關鍵因子[29]，同時在調節腫瘤誘導的過程中也發揮免疫抑制作用。因此為控制腫瘤的進展，能與血管內皮生長因子結合的貝伐珠單抗自然而然就被納入研究者的考慮范圍。目前已有體內研究[30]表明，貝伐珠單抗抑制血管生長，誘導新形成的血管退化，并使血管系統正常化，以促進細胞毒性化療的輸送，并且對腫瘤細胞也有直接影響。同時在批準的十幾種其它抗血管生成療法中，貝伐珠單抗仍然是使用最廣泛、特征最全面的血管生成抑制劑[31-33]，但目前關于紫杉醇+卡鉑聯合和不聯合運用貝伐珠單抗治療 NSCLC 療效的報道分散且無系統的評價，因此本研究初步探討了紫杉醇+卡鉑聯合和不聯合貝伐珠單抗治療晚期 NSCLC 在療效、生存時間、安全性等方面的臨床價值。
本 Meta 分析的結果顯示：在對疾病進展的控制方面，貝伐珠單抗聯合紫杉醇+卡鉑的治療方案要明顯優于紫杉醇+卡鉑的治療方案，主要體現在DCR、ORR。其原因可能存在以下幾方面：（1）貝伐珠單抗作為血管生成抑制劑，抑制了腫瘤血管的生成，而腫瘤細胞的生長繁殖需要大量的營養物和氧氣，血管的缺失直接抑制了腫瘤細胞的繁殖和代謝，進而對疾病的進展實現了控制；（2）貝伐珠單抗與血管內皮生長因子結合，阻止了部分血管內皮生長因子對腫瘤細胞誘導免疫抑制的調節，進而減少了免疫耐受，間接提高了腫瘤細胞對化療藥物的應答率，從而提高了療效；（3）貝伐珠單抗與紫杉醇和卡鉑聯合運用的效果。但目前具體的機制缺乏實驗證據，尚不能肯定為何種機制的作用，仍有待進一步的深入研究。
本 Meta 分析的結果顯示：在患者生存時間方面，試驗組患者較對照組生存時間更長，主要體現在 1 年生存率、2 年生存率以及中位OS和中位DFS。Schiller 等[34]的研究也支持這一觀點，同時在多種癌癥治療中，貝伐珠單抗也被證明與患者生存時間延長有關[15-16, 23]。并且 Niho等[23]提出在一定范圍內，貝伐珠單抗濃度提高，患者的生存時間相對延長。但考慮到相關文獻較少（僅有1篇文獻），本研究并未做詳細比較。貝伐珠單抗濃度的提高，患者的生存時間相對延長，其原因可能也與貝伐珠單抗對血管生成的抑制以及于血管內皮生長因子的結合有關，隨著其濃度越高，對血管生成的抑制越強烈，與血管內皮生長因子的結合也越緊密。
本 Meta 分析的結果顯示：在安全性方面，貝伐珠單抗聯合紫杉醇+卡鉑治療時更容易出現白細胞減少、出血、蛋白尿、高血壓等不良反應。同時 Niho 等[23]的研究也曾報道在貝伐珠單抗使用時引起的蛋白尿、高血壓等是可控的。而疲乏、血小板減少、嗜中性白血球減少癥、低鈉血癥可能由于納入研究較少或者偏倚等原因，結果缺乏統計學意義，尚不能判斷何種方案發生率更高。故雖然貝伐珠單抗聯合紫杉醇+卡鉑能使病情得到更好的控制、使患者獲得更長的生存時間，但是用藥時一定要定期復查血細胞、凝血功能、電解質、肝腎功、血壓等指標，對于有嚴重不良反應者，每日監測也不為過；對于發生特別嚴重的不良反應患者，我們需要減量、停藥、甚至換藥，否則易出現患者病情加重甚至死亡的情況；對于化療前已存在嚴重的相關疾病者我們需謹慎用藥，甚至禁用；考慮到 NSCLC 患者大多數都是老年患者，身體機能、器官狀況以及心理狀況等都較年輕患者有顯著差異，其對毒性藥物耐受性更差[3]，對病情較大波動的接受程度也更差，更易消極甚至抵觸用藥，所以用藥時我們更需謹慎。
本研究的局限性：（1）僅納入 8 篇文獻，總體樣本量較少，計算出的各統計量在代表性方面尚欠缺；（2）由于納入的研究試驗設計階段已排除使用禁忌證的患者，如排除了具有出血傾向的患者，故結果僅適用于滿足條件的患者，不能滿足所有 NSCLC 患者。在實際生活中，NSCLC 患者疾病的總體控制情況、生存率尚低于研究數據。對于有出血傾向的患者，貝伐珠單抗的使用更應謹慎，甚至可考慮換用其它靶向藥物；（3）由于納入的原始研究存在時間、地域、人種等的差異，對研究結果會造成一定偏倚。
綜上所述，貝伐珠單抗聯合紫杉醇+卡鉑化療方案治療 NSCLC 在疾病緩解、控制，延長生存時間相較紫杉醇+卡鉑方案更具有優勢，盡管患者更易出現白細胞減少、出血、蛋白尿、高血壓等藥物毒副反應，但綜合分析，在患者不出現嚴重的毒副反應時，貝伐珠單抗聯合紫杉醇+卡鉑是更優的選擇。
最近，免疫檢查點抑制劑阿替唑利單抗和貝伐珠單抗的組合被批準用于非鱗狀細胞性 NSCLC。 IMpower150 研究[35]表明，與貝伐珠單抗和單獨化療相比，在貝伐珠單抗和化療中加入阿替唑利單抗，進展風險降低了 38%（HR=0.62，P<0.001）。相信在未來隨著靶向藥物的研究，更多靶向藥物的聯用將成為常態。同時由于貝伐珠單抗目前使用價格仍較昂貴[36]，尚有大部分患者未能堅持規律、足量使用，也許在未來會有更多的可替代藥物出現，或者可能因為靶向藥物的聯用而減少單一靶向藥物的劑量，從而使患者的治療效果增強、治療周期縮短、治療費用下降。
利益沖突：無。
作者貢獻：羅小桐負責論文研究與設計、實施研究、數據整理與分析、論文撰寫與修改；金大成負責論文審閱與修改；張斯淵、黃大新負責數據整理與分析；茍云久、董信春負責論文設計。
肺癌為全球最常見的惡性腫瘤[1]，在我國發病率、死亡率均居于首位，我國每年新增病例超過 65 萬，且以超過 25% 的速度逐年上升[2]。肺癌按病理學分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），NSCLC 約占 80%～85%[3]。NSCLC 的主要病理類型以鱗狀細胞癌、腺癌以及大細胞癌為主[4]，患者在早期多無明顯癥狀，大多數確診者已經無法切除或者發生轉移[5-6]。
鉑類藥物治療被稱作目前 NSCLC 一線治療的基礎治療方案，已被廣泛使用，同時目前已有大量的臨床研究證實三代化療藥物，如紫杉醇、培美曲塞、吉西他濱、長春新堿等聯合鉑類都是治療 NSCLC 的有效方案[7]，其中紫杉醇+卡鉑方案是臨床上使用最廣泛的方案之一，因此本研究對紫杉醇+卡鉑的治療方案進行探討[8]。
新生血管形成是惡性腫瘤的標志之一，惡性腫瘤細胞通過新生血管滋養，實現快速增值[9]，而血管生成離不開血管內皮生長因子，血管內皮生長因子作為內皮細胞特異性有絲分裂原，是正常和惡性組織中血管生成的主要調節因子[10-12]。貝伐珠單抗（bevacizumab）是一種重組人源化單克隆抗體，不但可以通過阻斷血管內皮生長因子與內皮細胞表面受體的相互作用，結合并抑制血管內皮生長因子的生物活性，實現抗血管生成作用，進而控制惡性腫瘤的進展，而且具有免疫調節作用，包括促進樹突細胞成熟，使腫瘤血管系統正常化等[13-14]。
在標準的鉑類化療方案中加入貝伐珠單抗可提高晚期非鱗狀細胞癌、NSCLC 患者的總體生存率，并改善其美國東部腫瘤協作組評分，同時在多種癌癥治療中，被證明與延長患者生存時間有關[15-16]。故為了探討鉑類方案中是否加入貝伐珠單抗具有更明顯效果，本研究選擇紫杉醇+卡鉑聯合與不聯合貝伐珠單抗治療 NSCLC 的治療方案作比較，收集相關證據，在患者生存時間、疾病控制率（disease control rate，DCR）、疾病緩解率（overall response rate，ORR）以及化療后不良反應等方面進行綜合性分析。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 納入標準
（1）已發表的隨機對照試驗；（2）研究對象為病理學或細胞學確診的 NSCLC；（3）病理分期為Ⅲ～Ⅳ期；（4）試驗組處理措施為紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗治療方案，對照組處理措施為紫杉醇+卡鉑治療方案；（5）重復發表的選擇報告數據最全面的研究。
1.1.2 排除標準
（1）研究質量較低；（2）動物實驗；（3）數據缺失或數據不完整的研究。
1.1.3 結局指標
療效指標：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）。ORR=（CR+PR）/總人數×100%。DCR=（CR+PR+SD）/總人數 ×100%
生存指標：1 年生存率、2 年生存率、總生存時間（overall survival，OS）、無進展生存時間（progression-free survival，PFS）。
安全性指標：白細胞減少、嗜中性白血球減少、出血、蛋白尿、低鈉血癥、高血壓、疲乏、血小板減少等。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、Wanfang Data、VIP 和 CBM 數據庫，手工檢索文獻補充，檢索時限均為建庫至 2022 年 10 月。檢索 NSCLC 患者使用紫杉醇+卡鉑聯合與不聯合貝伐珠單抗臨床療效的隨機對照試驗，檢索方式為主題詞+自由詞。中文檢索詞：貝伐珠單抗、紫杉醇、卡鉑、非小細胞肺癌、肺等。英文檢索詞：bevacizumab、paclitaxel、pulmonary neoplasms、lung、carboplatin等。
1.3 文獻篩選、數據提取
兩名研究人員獨立篩選文獻并提取數據進行討論。數據提取主要包括：（1）納入研究基本信息：作者、國家等；（2）研究對象特征：年齡、病理分型、腫瘤分期、治療方式等；（3）結局指標：療效性指標、生存指標、安全性指標；（4）偏倚風險的評價指標。
1.4 偏倚風險評價
隨機對照試驗采用 RevMan 5.4 進行偏倚風險評價，評價內容包括：（1）隨機分配方法；（2）分配方案隱藏；（3）盲法；（4）結局數據完整性；（5）選擇性報告研究結果；（6）其它偏倚來源。
1.5 統計學分析
采用 RevMan 5.4 軟件進行統計學分析，采用相對危險度（relative risk，RR）和95% 置信區間（confidence interval，CI）評價統計學效應。根據固定效應和隨機效應模型的假設，運用 Mantel-Haenszel 方法計算總的 RR 估算值：如果結果一致，則采用固定效應模型；否則，應使用德西蒙尼和萊爾德方法的隨機效應模型[17-19]。采用統計量 Q 和 I2 檢驗研究異質性。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
通過檢索數據庫共得到612篇文獻，經Note express剔出重復后，再經閱讀文題和摘要初篩后排除不相關文獻，最終閱讀全文后保留8項隨機對照研究[20-27]，包括1 724例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程
2.2 研究基本特征
納入研究的基本特征見表 1 。
表1
納入研究的基本特征（例）
2.3 偏倚風險評估
納入研究偏倚風險評價結果見圖 2。納入研究的文獻大于 10 篇時需要進行發表偏倚評估，本研究納入文獻少于 10 篇[28]。
圖2
納入研究偏倚風險評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 療效指標
療效評估主要包括ORR、DCR。從納入的8篇文獻分別提取CR、PR、SD、PD相關數據，計算ORR及DCR。ORR納入8篇文獻[20-27]，兩組數據異質性小（I2=44%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示差異有統計學意義［RR=1.89，95%CI（1.64，2.18），P<0.000 01］。DCR納入6篇文獻[21,23-27]，兩組數據異質性大（I2=69%），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示差異有統計學意義［RR=1.13，95%CI（1.02，1.26），P=0.02］。試驗組（紫杉醇+卡鉑聯合貝伐珠單抗）在疾病的治療效果方面均優于對照組（紫杉醇+卡鉑）；見表2。
表2
結局指標的Meta分析結果
2.4.2 生存指標
2.4.2.1 生存率
生存狀態的評估主要包括1年生存率和2年生存率。納入的8篇文獻中有3篇涉及生存指標評估的可信數值，匯總分析后顯示，在1年生存率方面[20-21,23]，兩組數據異質性小（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示，差異有統計學意義［RR=1.11，95%CI（1.01，1.23），P=0.03］；在2年生存率方面[20-21,23]，兩組數據異質性小（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示差異有統計學意義［RR=1.34，95%CI（1.12，1.61），P=0.002］。試驗組在提高患者的生存率方面均優于對照組；見表2。
2.4.2.2 中位總生存時間、中位無進展生存時間
將DFS定義為從化療開始至疾病進展結束的時間，OS定義為從化療開始至患者死亡的時間。
由于OS、DFS數據均為中位數，非連續性變量或二分類變量，差異性大，且獲取參考文獻原始數據行生存資料Meta分析有較大誤差，僅在此作大概趨勢比較；見表 3～4。
表3
兩種方案的中位無進展生存時間（月）
表4
兩種方案的中位總生存時間（月）
根據數據顯示試驗組中位OS、中位DFS均略長于對照組，結合 1 年生存率、2 年生存率、DCR、ORR等指標，顯示紫杉醇+卡鉑聯合貝伐珠單抗對于延長患者OS、DFS均優于紫杉醇+卡鉑。但由于缺乏完整統計數據資料，無法進行嚴謹的統計分析，我們僅認為紫杉醇+卡鉑聯合貝伐珠單抗相對紫杉醇+卡鉑有延長患者OS、DFS的趨勢。
2.4.3 安全性指標
患者用藥安全性評估主要包括血液系統相關不良反應和非血液系統相關不良反應兩方面。
2.4.3.1 血液系統相關不良反應
血液系統相關不良反應主要包括白細胞減少、嗜中性白血球減少、出血、血小板減少。白細胞減少納入4篇文獻[21-24]，兩組數據異質性小（I2=25%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示差異有統計學意義［RR=1.60，95%CI（1.24，2.06），P=0.000 3］；嗜中性白血球減少納入5篇文獻[20-21,23-25]，兩組數據異質性大（I2=82%），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示差異無統計學意義［RR=1.44，95%CI（0.96，2.15），P=0.08］；出血納入4篇文獻[20-22,27]，兩組數據異質性小（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示差異有統計學意義［RR=5.25，95%CI（2.03，13.54），P=0.000 6］；血小板減少納入6篇文獻[20-25]，兩組數據異質性大（I2=51%），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示差異無統計學意義［RR=1.25，95%CI（0.52，2.96），P=0.62］；見表2。
2.4.3.2 非血液系統相關不良反應
非血液系統相關不良反應主要包括蛋白尿、高血壓、疲乏、低鈉血癥。蛋白尿納入4篇文獻[20-21,23,27]，兩組數據異質性小（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示，差異有統計學意義［RR=11.29，95%CI（2.83，45.04），P=0.000 6］；高血壓納入6篇文獻[20-23,26-27]，兩組數據異質性小（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示差異有統計學意義［RR=8.09，95%CI（3.58，18.25），P＜0.000 01］；疲乏納入4篇文獻[23-25,27]，兩組數據異質性大（I2=51%），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示差異無統計學意義［RR=0.73，95%CI（0.09，5.94），P=0.77］；低鈉血癥納入3篇文獻[20,23-24]，兩組數據異質性小（I2=23%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示差異無統計學意義［RR=1.79，95%CI（0.94，3.38），P=0.07］；見表2。
2.5 敏感性分析
采用 RevMan 5.4 軟件中自帶的敏感性分析方法對 Meta 分析的各組的主要指標逐個進行排除分析，最后結果變化不大，說明本結果可靠。
3 討論
在腫瘤分泌的眾多促血管生成因子中，血管內皮生長因子，尤其是血管內皮生長因子-A，已被確定為誘導腫瘤血管生成的關鍵因子[29]，同時在調節腫瘤誘導的過程中也發揮免疫抑制作用。因此為控制腫瘤的進展，能與血管內皮生長因子結合的貝伐珠單抗自然而然就被納入研究者的考慮范圍。目前已有體內研究[30]表明，貝伐珠單抗抑制血管生長，誘導新形成的血管退化，并使血管系統正常化，以促進細胞毒性化療的輸送，并且對腫瘤細胞也有直接影響。同時在批準的十幾種其它抗血管生成療法中，貝伐珠單抗仍然是使用最廣泛、特征最全面的血管生成抑制劑[31-33]，但目前關于紫杉醇+卡鉑聯合和不聯合運用貝伐珠單抗治療 NSCLC 療效的報道分散且無系統的評價，因此本研究初步探討了紫杉醇+卡鉑聯合和不聯合貝伐珠單抗治療晚期 NSCLC 在療效、生存時間、安全性等方面的臨床價值。
本 Meta 分析的結果顯示：在對疾病進展的控制方面，貝伐珠單抗聯合紫杉醇+卡鉑的治療方案要明顯優于紫杉醇+卡鉑的治療方案，主要體現在DCR、ORR。其原因可能存在以下幾方面：（1）貝伐珠單抗作為血管生成抑制劑，抑制了腫瘤血管的生成，而腫瘤細胞的生長繁殖需要大量的營養物和氧氣，血管的缺失直接抑制了腫瘤細胞的繁殖和代謝，進而對疾病的進展實現了控制；（2）貝伐珠單抗與血管內皮生長因子結合，阻止了部分血管內皮生長因子對腫瘤細胞誘導免疫抑制的調節，進而減少了免疫耐受，間接提高了腫瘤細胞對化療藥物的應答率，從而提高了療效；（3）貝伐珠單抗與紫杉醇和卡鉑聯合運用的效果。但目前具體的機制缺乏實驗證據，尚不能肯定為何種機制的作用，仍有待進一步的深入研究。
本 Meta 分析的結果顯示：在患者生存時間方面，試驗組患者較對照組生存時間更長，主要體現在 1 年生存率、2 年生存率以及中位OS和中位DFS。Schiller 等[34]的研究也支持這一觀點，同時在多種癌癥治療中，貝伐珠單抗也被證明與患者生存時間延長有關[15-16, 23]。并且 Niho等[23]提出在一定范圍內，貝伐珠單抗濃度提高，患者的生存時間相對延長。但考慮到相關文獻較少（僅有1篇文獻），本研究并未做詳細比較。貝伐珠單抗濃度的提高，患者的生存時間相對延長，其原因可能也與貝伐珠單抗對血管生成的抑制以及于血管內皮生長因子的結合有關，隨著其濃度越高，對血管生成的抑制越強烈，與血管內皮生長因子的結合也越緊密。
本 Meta 分析的結果顯示：在安全性方面，貝伐珠單抗聯合紫杉醇+卡鉑治療時更容易出現白細胞減少、出血、蛋白尿、高血壓等不良反應。同時 Niho 等[23]的研究也曾報道在貝伐珠單抗使用時引起的蛋白尿、高血壓等是可控的。而疲乏、血小板減少、嗜中性白血球減少癥、低鈉血癥可能由于納入研究較少或者偏倚等原因，結果缺乏統計學意義，尚不能判斷何種方案發生率更高。故雖然貝伐珠單抗聯合紫杉醇+卡鉑能使病情得到更好的控制、使患者獲得更長的生存時間，但是用藥時一定要定期復查血細胞、凝血功能、電解質、肝腎功、血壓等指標，對于有嚴重不良反應者，每日監測也不為過；對于發生特別嚴重的不良反應患者，我們需要減量、停藥、甚至換藥，否則易出現患者病情加重甚至死亡的情況；對于化療前已存在嚴重的相關疾病者我們需謹慎用藥，甚至禁用；考慮到 NSCLC 患者大多數都是老年患者，身體機能、器官狀況以及心理狀況等都較年輕患者有顯著差異，其對毒性藥物耐受性更差[3]，對病情較大波動的接受程度也更差，更易消極甚至抵觸用藥，所以用藥時我們更需謹慎。
本研究的局限性：（1）僅納入 8 篇文獻，總體樣本量較少，計算出的各統計量在代表性方面尚欠缺；（2）由于納入的研究試驗設計階段已排除使用禁忌證的患者，如排除了具有出血傾向的患者，故結果僅適用于滿足條件的患者，不能滿足所有 NSCLC 患者。在實際生活中，NSCLC 患者疾病的總體控制情況、生存率尚低于研究數據。對于有出血傾向的患者，貝伐珠單抗的使用更應謹慎，甚至可考慮換用其它靶向藥物；（3）由于納入的原始研究存在時間、地域、人種等的差異，對研究結果會造成一定偏倚。
綜上所述，貝伐珠單抗聯合紫杉醇+卡鉑化療方案治療 NSCLC 在疾病緩解、控制，延長生存時間相較紫杉醇+卡鉑方案更具有優勢，盡管患者更易出現白細胞減少、出血、蛋白尿、高血壓等藥物毒副反應，但綜合分析，在患者不出現嚴重的毒副反應時，貝伐珠單抗聯合紫杉醇+卡鉑是更優的選擇。
最近，免疫檢查點抑制劑阿替唑利單抗和貝伐珠單抗的組合被批準用于非鱗狀細胞性 NSCLC。 IMpower150 研究[35]表明，與貝伐珠單抗和單獨化療相比，在貝伐珠單抗和化療中加入阿替唑利單抗，進展風險降低了 38%（HR=0.62，P<0.001）。相信在未來隨著靶向藥物的研究，更多靶向藥物的聯用將成為常態。同時由于貝伐珠單抗目前使用價格仍較昂貴[36]，尚有大部分患者未能堅持規律、足量使用，也許在未來會有更多的可替代藥物出現，或者可能因為靶向藥物的聯用而減少單一靶向藥物的劑量，從而使患者的治療效果增強、治療周期縮短、治療費用下降。
利益沖突：無。
作者貢獻：羅小桐負責論文研究與設計、實施研究、數據整理與分析、論文撰寫與修改；金大成負責論文審閱與修改；張斯淵、黃大新負責數據整理與分析；茍云久、董信春負責論文設計。
