引用本文： 張煜源, 曾嶸, 劉健, 魏培堅, 陳釗, 劉方舟, 詹賢章, 薛玉梅, 郭惠明. 分站式雜交消融術與微創迷宮消融術治療長程持續性心房顫動隨機對照研究的中長期隨訪結果. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(2): 174-181. doi: 10.7507/1007-4848.202011035 復制
心房顫動（房顫）是 21 世紀的心血管流行病，雖是非致命的慢性疾病，但容易引起卒中、心力衰竭、動脈栓塞等致命不良事件[1-3]。文獻[4]報道房顫是導致卒中的最重要因素之一，房顫患者腦卒中的年發生率為 5%，是無房顫患者的 5～17 倍；房顫患者喪失左心房原有的功能，使得心功能降低約 30%，增加心力衰竭的發生率；相比于正常竇性心律人群，房顫患者人群的死亡率是前者的 2～4 倍[2, 5-6]。
目前長程持續性房顫（long-standing persistent atrial fibrillation，LSPAF）的非藥物治療方式主要包括導管消融術和外科迷宮消融術。其中，微創迷宮消融術因其創傷少、出血少、恢復快，日漸成為外科手術治療孤立性房顫的首選術式。但單獨的導管消融術和外科消融術治療 LSPAF 的遠期成功率不滿意，房顫容易復發。近年來，越來越多的國內外中心逐漸開展結合導管消融和微創迷宮消融術（thoracoscopic epicardial ablation，TEA）的雜交消融術（hybrid procedure），初步取得不錯的成果[7-17]。目前在雜交消融領域，既缺乏對雜交消融的系統性臨床研究結果，也未見雜交消融與單純的導管/外科消融的對比。高級別臨床證據的匱乏，使雜交消融方案的有效性、安全性仍然難以令人信服，優點難以體現。
自 2017 年 1 月，本中心針對LSPAF開展臨床試驗—分站式雜交消融術與單純微創迷宮消融術治療 LSPAF 有效性的前瞻性隨機對照研究（THAT-LSPAF 研究），旨在評價并比較 LSPAF 患者接受分站式雜交消融術治療的有效性是否優于單純的微創迷宮消融術，評價兩種治療策略的長期隨訪結果差異。THAT-LSPAF 研究將為明確雜交方案中導管消融術的時機提供臨床證據。本文所報道該研究中長期隨訪的結果。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
患者的納入與排除標準：① 年滿 18 歲及以上；② 房顫癥狀的持續時間至少 1 年；③ 有超聲心動圖、心電圖證據確診的孤立性 LSPAF 患者；④ 簽署知情同意書。
患者的排除標準：① 繼發于其它可逆性疾病的繼發性房顫；② 永久性房顫或房顫癥狀持續時間不足 1 年；③ 經胸超聲心動圖或經食管超聲心動圖提示左心房內徑>55 mm；④ 心臟內存在塊團或血栓；⑤ 未得到良好控制的難治性心力衰竭和（或）超聲心動圖提示左室射血分數<30% 的患者；⑥ 具有左心耳封堵術、左心耳夾閉術或左心耳切除術既往史；⑦ 具有心臟手術既往史嚴重的胸廓畸形；⑧ 既往有右胸手術史者、肺結核、胸膜結核、縮窄性心包炎等，胸腔可能存在廣泛黏連等不適宜行胸腔鏡手術的情況；⑨ 合并有嚴重冠狀動脈病變；⑩ 合并嚴重肝腎功能不全：谷草轉氨酶（AST）>80 U/L、谷丙轉氨酶（ALT）>80 U/L、肌酐（CRE）>132 μmol/L；? 預期壽命不足 2 年的患者（如多器官功能衰竭、合并惡性腫瘤等）；? 懷孕婦女等需避免接受，或不愿意接受射線照射者。
1.2 分組方法
在 THAT-LSPAF 研究中，所有經過篩選并符合條件的患者均接受微創迷宮消融術。經過空白期后，所有患者將接受首次 7 d 動態心電圖檢查。根據結果，無服用抗心律失常藥物且保持竇性心律者，將被隨機（采用完全隨機化分組，通過 Microsoft Excel 2016 生成隨機數，按余數分組。該研究并未采用盲法）分至雜交手術組（HA 組）和單純外科組（TEA 組）。前者接受心內電生理檢查、基質標測和導管消融。另一方面，兩組患者在分組后將接受 24 個月以上的隨訪。具體研究流程見圖 1。
圖1
THAT-LSPAF 研究流程圖
1.3 微創迷宮消融術
本研究采用雙側雙孔法，非體外循環、胸腔鏡下改良 Mini-Maze 迷宮射頻消融術見圖 2、圖 3。
圖2
微創迷宮消融術—右側入路
a：右側胸壁切口定位；b：右側射頻消融情況；c：切口術后情況
圖3
微創迷宮消融術—左側入路
a：左側胸壁切口定位；b：術中切口情況；c：術后切口情況
在右側入路中，先后完成：① 右側肺靜脈隔離（ATRICURE? ISOLATOR 射頻消融鉗鉗夾右肺靜脈前庭 3 次，消融 6 次）；② 左房頂線（左上肺靜脈-右上肺靜脈連線）消融；③ 左房底線（左下肺靜脈-右下肺靜脈連線）消融；④ 上下腔靜脈間連線以及該連線至三尖瓣環消融（② ～④：ATRICURE? PEN 消融筆）。
而左側入路，先后完成：① 左心耳切除（ETHICON? Echelonflex 45 ENDOSTAPLER 切割吻合器）；② 電刀切開馬氏韌帶（ligament of Marshall）消融；③ 左側肺靜脈隔離（ATRICURE? ISOLATOR 射頻消融鉗鉗夾左肺靜脈前庭 3 次，消融 6 次）；④ 補充消融左房頂線、左房底線；⑤ 左下肺靜脈-二尖瓣環連線；⑥ 左上肺靜脈-殘余左心耳連線（④～⑥：ATRICURE? PEN 消融筆）。
術后未復律患者可行藥物或同步電擊復律。
1.4 空白期（blanking-period）
在微創迷宮消融術后設置了 3 個月的空白期。空白期內，患者需接受華法林/利伐沙班/達比加群抗凝，并口服胺碘酮。在這期間所有房性心律失常，包括房性心動過速、心房撲動、房顫，均不視為房顫復發。空白期后的 7 d 動態心電圖結果將決定患者是否進入分組，只有結果為竇性心律且未服用抗心律失常藥的患者將被隨機地分到 HA 組 或 TEA 組 。HA 組患者需要立即接受下一步干預—心內電生理檢查及導管射頻消融術。
1.5 心內電生理檢查、基質標測與導管射頻消融
術中分別建立左、右心房電解剖、竇律下激動、竇律下基質、心動過速下激動及心動過速下基質模型。對于微創迷宮消融術消融路徑設置存在的漏點處，進行射頻消融補充外科迷宮消融路徑設置，并于各個肺靜脈內及心房起搏雙向驗證消融線阻滯。完成盒式消融路徑設置后，若患者仍為心房顫動，則行小劑量伊布利特試驗或同步電復律。而后在竇性心律、冠狀竇起搏律下，誘發房性心動過速，一旦誘發成功，即行左、右心房基質標測，關注局部電位異常區域（低電壓、碎裂電位及雙電位等）及傳導緩慢區域。同時完成三尖瓣峽部、二尖瓣峽部線性消融，并于消融線兩側起搏驗證消融線雙向阻滯。
1.6 隨訪
所有患者在分組后的第 3、6、12、18、24 個月及以后的每 6 個月進行定期隨訪以及懷疑房顫復發時隨訪和終點事件隨訪。隨訪時必須完成 7 d 動態心電圖檢查。
主要終點事件/療效終點：在沒有接受抗心律失常藥物治療的情況下，出現任何房性心律失常復發即達到主要終點。
1.7 數據收集及統計學分析
符合正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，兩組間差異比較采用 Student-t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距表示，兩組間差異比較采用 Mann-Whitney U 檢驗或 Wilcoxon 秩和檢驗。計數資料用頻數和構成比表示，其組間比較采用卡方檢驗。對于隨訪中房性心律失常的復發，用 Kaplan-Meier 生存曲線進行分析。應用 SPSS 21.0 軟件進行統計處理。雙側檢驗 P<0.05 認為差異有統計學意義。
1.8 倫理審查與臨床試驗注冊
本研究已經過廣東省人民醫院（廣東省醫學科學院）醫學倫理委員會的審查［研究倫理號：No.GDREC2017290H（R1）］，并于美國 Clinicaltrial.gov 注冊（NCT03708471）。
2 結果
2017～2018 年，共 132 例 LSPAF 患者符合納入排除標準并接受了微創迷宮消融術。在空白期共 108 例患者（竇性心律且未服用抗心律失常藥物）進入分組和隨訪階段。
2.1 基線資料
108 例患者中，女 26 例（24.1%），平均年齡（56.5±9.4）歲，平均體重指數（BMI）為（26.8±3.5）kg/m2，房顫病史中位數（P50）為 48 個月。平均歐洲心臟手術危險因素評價系統Ⅱ（EuroScoreⅡ）評分為 0.8±0.3。平均CHA2DS2-VASc評分為（1.3±1.1）分，術前平均左房內徑（LAD）（43.5±5.2）mm，術前平均左心室射血分數（LVEF）為 60.6%±8.8%。全部 108 例患者中 50 例進入 HA 組，58 例進入 TEA 組。兩組患者之間僅房顫病史的差異有統計學意義，HA 組長于 TEA 組［（65.6±57.6）個月 vs.（45.6±46.7）個月，中位數 48 個月 vs. 21 個月，P=0.049，表1）。
表1
兩組患者的臨床資料比較［例（%）/
］
2.2 微創迷宮消融術圍術期結果
術中情況：108 例患者中，19 例（17.6%）于術中發現單側或雙側胸膜腔粘連。無患者出現嚴重心包粘連。術中完成了盒式消融（Box-lesion），并且完成左上肺靜脈-下腔靜脈（SVC-IVC）連線和上腔靜脈-左心耳（LSPV-LAA） 線性消融、二尖瓣和三尖瓣峽部消融，還有房間溝表面的脂肪墊消融、馬氏韌帶離斷、左心耳切除。平均手術時間（131.4±25.4）min，術中無患者需轉正中開胸、使用輔助循環或輸注血液制品。平均呼吸機使用時間 7.0（11.1±11.4）h，平均住 ICU 時間為 23.0（44.4±41.3）h。
圍術期：6 例患者因低氧血癥脫機困難，導致呼吸機使用時間長于 24 h，1 例患者因術后出現進行性血胸，行再次開胸探查術；平均胸腔引流管留置時間（4.0±1.5）d，平均術后住院時間（8.3±8.7）d。無患者死亡；無患者需要安裝永久起搏器；無膈神經麻痹、急性呼吸窘迫綜合征。圍術期并發癥：4 例患者出現單側氣胸，8 例患者術后出現肺靜脈狹窄［共 10 根肺靜脈，包括 2 例出現右下肺靜脈（RIPV）和左下肺靜脈（LIPV）狹窄，3 例出現 LIPV，3 例出現 RIPV 窄］。
2.3 心內電生理檢查和導管消融術結果
HA 組兩次手術的平均間隔時間（16.9±3.8）周，術中發現共 33 例（66%）受試者完成雙側肺靜脈隔離，4 例（8%）雙側的肺靜脈均未完全隔離，剩余 13 例僅完成單側肺靜脈隔離。只有 24 例（48%）的盒式消融路徑無漏點和傳導恢復。所有 50 例受試者均無馬氏韌帶電位，具體漏點和傳導恢復的部位見圖 4。24 例（48%）無殘余左心耳或殘余左心耳深度<5 mm，余下 26 例中殘余左心耳的平均深度為（8.9±2.4）mm。
圖4
HA 組 50 例患者的漏點或傳導恢復部位分布圖
LSPV：左上肺靜脈；RSPV：右上肺靜脈；LIPV：左下肺靜脈；RIPV：右下肺靜脈
2.4 隨訪結果
截至 2020 年 3 月 23 日，兩組患者平均隨訪時間為（26.9±6.1）個月（最小值 P0=17.3，中位數 P50=26.7，最大值 P100=41.8）。HA 組有 3 例（6.0%）失訪，平均隨訪時間為 （27.5±5.7）個月（最小值 P0=18.2，中位數 P50=27.0，最大值 P100=40.6），TEA組 有 4 例（6.9%）受試者失訪，平均隨訪時間為（26.4±6.7）個月（最小值 P0=17.3，中位數 P50=25.4，最大值 P100=41.8），兩者差異無統計學意義（P=0.249）。
應用 Kaplan-Meier 生存分析（圖 5），HA 組的 6 個月、12 個月、24 個月、36 個月無抗心律失常藥的累計成功率分別為 96.0%、90.0%、83.7%、83.7%；TEA 組的 6 個月、12 個月、24 個月無抗心律失常藥的累計成功率分別為 79.3%、75.9%、67.3%、63.1%，（HR=0.415 95%CI=0.206～0.923），兩組差異有統計學意義（P=0.030）。
圖5
不同組別的無房顫復發 Kaplan-Meier 曲線
3 討論
本研究中，50 例和 58 例 LSPAF 患者分別進入 HA 組和 TEA 組。總體平均隨訪時間為（26.9±6.1）個月，分析隨訪結果后得出 HA 組的 6 個月、12 個月、24 個月、36 個月無抗心律失常藥成功率均顯著高于 TEA 組。分站式雜交消融術治療長程持續性房顫的有效性優于單純微創迷宮消融術，空白期（微創迷宮消融術后的 3 個月）過后補充行導管消融術，相比較于沒有行導管消融術，可使 LSPAF 患者獲益。
在雜交消融方案中，心內電生理檢查和導管消融術是微創迷宮消融術的檢查和補充。電生理檢查中，發現左右上肺靜脈、左房頂線、左房底線中部是漏點和傳導恢復最多的部位，而且部分位置導管消融困難，對整體治療效果有很大影響。提高微創迷宮消融術的效果（隔離率）可以從消融能量選擇、規范使用消融器械、改進消融路徑三方面著手。
近年來，冷凍、激光、超聲能量的發展為迷宮消融術提供新的能量選擇。冷凍能量作用于心房組織能造成邊界清晰的非炎性透壁損傷，幾乎不會引起血栓形成，手術安全性較高；心房肌細胞產生均勻且損傷小，而膠原纖維不受影響，消融部位的組織框架保持完整，形成瘢痕后不會破裂。但冷凍損傷會因作用時間不夠而不能達到透壁，且所需的消融時間較長。激光消融優點與冷凍消融相像，但難以獲取，臨床報道較少，推廣性低。而超聲消融優勢不但在于透壁消融所需的時間短，而且超聲能高效透過脂肪組織，可避免因清除脂肪墊而導致的心房破裂、大出血等并發癥，尤其適合心臟不停跳下微創心外膜消融術。選擇冷凍、超聲能量代替雙極射頻消融筆對二尖瓣峽部、三尖瓣峽部、左房頂線、左房底線進行線性消融，可提高盒式隔離率和消融效果。
Syed 等[18]總結了以下會對消融的透壁性造成影響的因素：心房組織的厚度、消融能量的大小、消融的持續時間、消融電極的接觸面積與方向、電極與心房組織間的焦痂和凝血塊、心房組織的阻抗和熱傳導等。因此，在微創迷宮消融術中，應先清除房間溝、雙側肺靜脈表面的脂肪墊，減少雙極消融鉗的鉗夾厚度；不同生產廠商所產的消融筆，使用方法不盡相同，應依據說明書或遵照培訓使用；還有，不論是雙極消融鉗還是消融筆，使用時都應注意其表面有無焦痂或凝血塊，并及時清除，以免影響透壁性。
本研究中，上肺靜脈附近、消融鉗鉗夾的部位有較多漏點和傳導恢復，筆者考慮以下原因：① 鉗夾組織過多導致部分組織漏夾；② 鉗夾的壓力不均勻影響透壁性；③ 消融鉗上存在焦痂未及時處理。因此，清除表面脂肪組織、適當加用消融筆補充消融、及時清理消融鉗是值得注意的細節。
針對左房頂線消融效果不佳，我們探索、改良了既往的消融方法：① 術中充分游離心包橫竇以獲得良好的左房頂暴露；② 兩側肺靜脈隔離時，消融鉗的尾端不斷向左房頂線的中部靠攏，使消融隔離環可達到部分重合的狀態（圖 6），最后，用消融筆對左房頂線進行補充消融、加固隔離。
圖6
微創迷宮消融術中盒式消融路徑改進
LSPV：左上肺靜脈；LIPV：左下肺靜脈；RSPV：右上肺靜脈；RIPV：右下肺靜脈
另外，值得注意的是：① 對于右心房顯著擴大的患者，應加做右房消融，包括 SVC-IVC 連線消融、右心耳尖端至腔靜脈的線性消融和三尖瓣峽部線性消融，部分外國學者還會行環上腔靜脈線性消融；② 左心耳包含較多的異常觸發灶，徹底的左心耳切除有利于提高成功率、降低復發率；③ 左心耳組織脆弱、易受損傷、出血，并不利于暴露馬氏韌帶和左肺靜脈。此外，切除馬氏韌帶后可獲得較好的橫竇暴露，利于后續的消融鉗導入和左房頂線的消融。因此，左側入路時，建議遵循左心耳切除、馬氏韌帶離斷、左肺靜脈隔離、左房頂線和底線消融的順序；④ 肺靜脈造影提示肺靜脈狹窄集中于雙側下肺靜脈，因此，使用射頻消融前應充分將心包斜竇游離，懸吊好心包，消融時，只能鉗夾肺靜脈前庭部位，且避免夾到心包反折的部位。
Budera 等[17]于 2017 年報道了分站式雜交消融術治療非陣發性房顫（38 例中的 25 例為 LSPAF 患者）的結果。手術方案[19-20]包括：微創消融術中完成環肺靜脈隔離和左心耳夾閉，導管消融術完成確切的盒式消融、三尖瓣峽部線性消融和交感神經節消融。經過 1 年的隨訪，79% 的患者無復發且未服用抗心律失常藥物。另外，Kurfirst 等[14]先后報道了分站式雜交消融術的短期結果和中長期結果。消融路徑[16]包括盒式消融、二尖瓣峽部線性消融、交感神經節消融、馬氏韌帶離斷、左心耳切除。2～3 個月后的導管消融術中，補充二尖瓣峽部、三尖瓣峽部線性消融。所有患者均為非陣發性房顫，且隨訪時間中位數 936（346～1509）d。1 年和 3 年的免藥成功率分別為 77% 和 75%。
將本研究結果與 Budera 等[17]的研究結果進行對比，發現兩者的消融器械、路徑有明顯的差異，而且受試者中 LSPAF 的比例不同；而與 Kurfirst 等[14]的研究對比，我們的研究中 ① 受試者均為 LSFAP；② 微創迷宮消融術的消融路徑還包括 LSPV-LAA 的線性消融、SVC-IVC 線性消融；③ 總體的失訪率不低（共 7 例 6.5%）以及 7 d-Holter 結果可能存在的假陰性。這些因素有可能使隨訪結果存在差別。
本研究仍有不足之處。本研究為單中心研究，樣本量不多，仍有需要更大樣本、多中心的臨床研究來支持當前的研究結果。另外本研究樣本量總體的失訪率不低，對兩組的成功率可能有負面影響。此外，兩組患者的房顫病史時間存在差異，有可能對研究結果產生一定影響。分析 7 d 動態心電圖資料，發現部分患者在夜間睡眠期間心電圖機處于脫機狀態，即被受試者從身上移除，從而影響檢查的準確性，增加假陰性的概率。
綜上所述，分站式雜交消融術治療 LSPAF 的有效性優于單純微創迷宮消融術，空白期過后補充行導管消融術，與未行導管消融術比較，可使長程持續性房顫患者從中獲益。雜交方案可使內外科消融方法優勢互補，可進一步提高 LSPAF 的轉復率，降低復發率，是房顫治療的發展趨勢。
利益沖突：無。
作者貢獻：張煜源負責實施研究設計、數據整理和分析、撰寫及修改論文等；曾嶸負責指導統計學方法、監督研究實施等；劉健負責施行微創迷宮射頻消融術及患者隨訪等；魏培堅、陳釗負責數據錄入、整理以及患者隨訪等；劉方舟負責對研究方案提出修改、施行導管消融術等；詹賢章、薛玉梅負責施行導管消融術及患者隨訪等；郭惠明負責施行微創迷宮射頻消融術、指導論文設計、審閱并修改論文等。
心房顫動（房顫）是 21 世紀的心血管流行病，雖是非致命的慢性疾病，但容易引起卒中、心力衰竭、動脈栓塞等致命不良事件[1-3]。文獻[4]報道房顫是導致卒中的最重要因素之一，房顫患者腦卒中的年發生率為 5%，是無房顫患者的 5～17 倍；房顫患者喪失左心房原有的功能，使得心功能降低約 30%，增加心力衰竭的發生率；相比于正常竇性心律人群，房顫患者人群的死亡率是前者的 2～4 倍[2, 5-6]。
目前長程持續性房顫（long-standing persistent atrial fibrillation，LSPAF）的非藥物治療方式主要包括導管消融術和外科迷宮消融術。其中，微創迷宮消融術因其創傷少、出血少、恢復快，日漸成為外科手術治療孤立性房顫的首選術式。但單獨的導管消融術和外科消融術治療 LSPAF 的遠期成功率不滿意，房顫容易復發。近年來，越來越多的國內外中心逐漸開展結合導管消融和微創迷宮消融術（thoracoscopic epicardial ablation，TEA）的雜交消融術（hybrid procedure），初步取得不錯的成果[7-17]。目前在雜交消融領域，既缺乏對雜交消融的系統性臨床研究結果，也未見雜交消融與單純的導管/外科消融的對比。高級別臨床證據的匱乏，使雜交消融方案的有效性、安全性仍然難以令人信服，優點難以體現。
自 2017 年 1 月，本中心針對LSPAF開展臨床試驗—分站式雜交消融術與單純微創迷宮消融術治療 LSPAF 有效性的前瞻性隨機對照研究（THAT-LSPAF 研究），旨在評價并比較 LSPAF 患者接受分站式雜交消融術治療的有效性是否優于單純的微創迷宮消融術，評價兩種治療策略的長期隨訪結果差異。THAT-LSPAF 研究將為明確雜交方案中導管消融術的時機提供臨床證據。本文所報道該研究中長期隨訪的結果。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
患者的納入與排除標準：① 年滿 18 歲及以上；② 房顫癥狀的持續時間至少 1 年；③ 有超聲心動圖、心電圖證據確診的孤立性 LSPAF 患者；④ 簽署知情同意書。
患者的排除標準：① 繼發于其它可逆性疾病的繼發性房顫；② 永久性房顫或房顫癥狀持續時間不足 1 年；③ 經胸超聲心動圖或經食管超聲心動圖提示左心房內徑>55 mm；④ 心臟內存在塊團或血栓；⑤ 未得到良好控制的難治性心力衰竭和（或）超聲心動圖提示左室射血分數<30% 的患者；⑥ 具有左心耳封堵術、左心耳夾閉術或左心耳切除術既往史；⑦ 具有心臟手術既往史嚴重的胸廓畸形；⑧ 既往有右胸手術史者、肺結核、胸膜結核、縮窄性心包炎等，胸腔可能存在廣泛黏連等不適宜行胸腔鏡手術的情況；⑨ 合并有嚴重冠狀動脈病變；⑩ 合并嚴重肝腎功能不全：谷草轉氨酶（AST）>80 U/L、谷丙轉氨酶（ALT）>80 U/L、肌酐（CRE）>132 μmol/L；? 預期壽命不足 2 年的患者（如多器官功能衰竭、合并惡性腫瘤等）；? 懷孕婦女等需避免接受，或不愿意接受射線照射者。
1.2 分組方法
在 THAT-LSPAF 研究中，所有經過篩選并符合條件的患者均接受微創迷宮消融術。經過空白期后，所有患者將接受首次 7 d 動態心電圖檢查。根據結果，無服用抗心律失常藥物且保持竇性心律者，將被隨機（采用完全隨機化分組，通過 Microsoft Excel 2016 生成隨機數，按余數分組。該研究并未采用盲法）分至雜交手術組（HA 組）和單純外科組（TEA 組）。前者接受心內電生理檢查、基質標測和導管消融。另一方面，兩組患者在分組后將接受 24 個月以上的隨訪。具體研究流程見圖 1。
圖1
THAT-LSPAF 研究流程圖
1.3 微創迷宮消融術
本研究采用雙側雙孔法，非體外循環、胸腔鏡下改良 Mini-Maze 迷宮射頻消融術見圖 2、圖 3。
圖2
微創迷宮消融術—右側入路
a：右側胸壁切口定位；b：右側射頻消融情況；c：切口術后情況
圖3
微創迷宮消融術—左側入路
a：左側胸壁切口定位；b：術中切口情況；c：術后切口情況
在右側入路中，先后完成：① 右側肺靜脈隔離（ATRICURE? ISOLATOR 射頻消融鉗鉗夾右肺靜脈前庭 3 次，消融 6 次）；② 左房頂線（左上肺靜脈-右上肺靜脈連線）消融；③ 左房底線（左下肺靜脈-右下肺靜脈連線）消融；④ 上下腔靜脈間連線以及該連線至三尖瓣環消融（② ～④：ATRICURE? PEN 消融筆）。
而左側入路，先后完成：① 左心耳切除（ETHICON? Echelonflex 45 ENDOSTAPLER 切割吻合器）；② 電刀切開馬氏韌帶（ligament of Marshall）消融；③ 左側肺靜脈隔離（ATRICURE? ISOLATOR 射頻消融鉗鉗夾左肺靜脈前庭 3 次，消融 6 次）；④ 補充消融左房頂線、左房底線；⑤ 左下肺靜脈-二尖瓣環連線；⑥ 左上肺靜脈-殘余左心耳連線（④～⑥：ATRICURE? PEN 消融筆）。
術后未復律患者可行藥物或同步電擊復律。
1.4 空白期（blanking-period）
在微創迷宮消融術后設置了 3 個月的空白期。空白期內，患者需接受華法林/利伐沙班/達比加群抗凝，并口服胺碘酮。在這期間所有房性心律失常，包括房性心動過速、心房撲動、房顫，均不視為房顫復發。空白期后的 7 d 動態心電圖結果將決定患者是否進入分組，只有結果為竇性心律且未服用抗心律失常藥的患者將被隨機地分到 HA 組 或 TEA 組 。HA 組患者需要立即接受下一步干預—心內電生理檢查及導管射頻消融術。
1.5 心內電生理檢查、基質標測與導管射頻消融
術中分別建立左、右心房電解剖、竇律下激動、竇律下基質、心動過速下激動及心動過速下基質模型。對于微創迷宮消融術消融路徑設置存在的漏點處，進行射頻消融補充外科迷宮消融路徑設置，并于各個肺靜脈內及心房起搏雙向驗證消融線阻滯。完成盒式消融路徑設置后，若患者仍為心房顫動，則行小劑量伊布利特試驗或同步電復律。而后在竇性心律、冠狀竇起搏律下，誘發房性心動過速，一旦誘發成功，即行左、右心房基質標測，關注局部電位異常區域（低電壓、碎裂電位及雙電位等）及傳導緩慢區域。同時完成三尖瓣峽部、二尖瓣峽部線性消融，并于消融線兩側起搏驗證消融線雙向阻滯。
1.6 隨訪
所有患者在分組后的第 3、6、12、18、24 個月及以后的每 6 個月進行定期隨訪以及懷疑房顫復發時隨訪和終點事件隨訪。隨訪時必須完成 7 d 動態心電圖檢查。
主要終點事件/療效終點：在沒有接受抗心律失常藥物治療的情況下，出現任何房性心律失常復發即達到主要終點。
1.7 數據收集及統計學分析
符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間差異比較采用 Student-t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距表示，兩組間差異比較采用 Mann-Whitney U 檢驗或 Wilcoxon 秩和檢驗。計數資料用頻數和構成比表示，其組間比較采用卡方檢驗。對于隨訪中房性心律失常的復發，用 Kaplan-Meier 生存曲線進行分析。應用 SPSS 21.0 軟件進行統計處理。雙側檢驗 P<0.05 認為差異有統計學意義。
1.8 倫理審查與臨床試驗注冊
本研究已經過廣東省人民醫院（廣東省醫學科學院）醫學倫理委員會的審查［研究倫理號：No.GDREC2017290H（R1）］，并于美國 Clinicaltrial.gov 注冊（NCT03708471）。
2 結果
2017～2018 年，共 132 例 LSPAF 患者符合納入排除標準并接受了微創迷宮消融術。在空白期共 108 例患者（竇性心律且未服用抗心律失常藥物）進入分組和隨訪階段。
2.1 基線資料
108 例患者中，女 26 例（24.1%），平均年齡（56.5±9.4）歲，平均體重指數（BMI）為（26.8±3.5）kg/m2，房顫病史中位數（P50）為 48 個月。平均歐洲心臟手術危險因素評價系統Ⅱ（EuroScoreⅡ）評分為 0.8±0.3。平均CHA2DS2-VASc評分為（1.3±1.1）分，術前平均左房內徑（LAD）（43.5±5.2）mm，術前平均左心室射血分數（LVEF）為 60.6%±8.8%。全部 108 例患者中 50 例進入 HA 組，58 例進入 TEA 組。兩組患者之間僅房顫病史的差異有統計學意義，HA 組長于 TEA 組［（65.6±57.6）個月 vs.（45.6±46.7）個月，中位數 48 個月 vs. 21 個月，P=0.049，表1）。
表1
兩組患者的臨床資料比較［例（%）/］
2.2 微創迷宮消融術圍術期結果
術中情況：108 例患者中，19 例（17.6%）于術中發現單側或雙側胸膜腔粘連。無患者出現嚴重心包粘連。術中完成了盒式消融（Box-lesion），并且完成左上肺靜脈-下腔靜脈（SVC-IVC）連線和上腔靜脈-左心耳（LSPV-LAA） 線性消融、二尖瓣和三尖瓣峽部消融，還有房間溝表面的脂肪墊消融、馬氏韌帶離斷、左心耳切除。平均手術時間（131.4±25.4）min，術中無患者需轉正中開胸、使用輔助循環或輸注血液制品。平均呼吸機使用時間 7.0（11.1±11.4）h，平均住 ICU 時間為 23.0（44.4±41.3）h。
圍術期：6 例患者因低氧血癥脫機困難，導致呼吸機使用時間長于 24 h，1 例患者因術后出現進行性血胸，行再次開胸探查術；平均胸腔引流管留置時間（4.0±1.5）d，平均術后住院時間（8.3±8.7）d。無患者死亡；無患者需要安裝永久起搏器；無膈神經麻痹、急性呼吸窘迫綜合征。圍術期并發癥：4 例患者出現單側氣胸，8 例患者術后出現肺靜脈狹窄［共 10 根肺靜脈，包括 2 例出現右下肺靜脈（RIPV）和左下肺靜脈（LIPV）狹窄，3 例出現 LIPV，3 例出現 RIPV 窄］。
2.3 心內電生理檢查和導管消融術結果
HA 組兩次手術的平均間隔時間（16.9±3.8）周，術中發現共 33 例（66%）受試者完成雙側肺靜脈隔離，4 例（8%）雙側的肺靜脈均未完全隔離，剩余 13 例僅完成單側肺靜脈隔離。只有 24 例（48%）的盒式消融路徑無漏點和傳導恢復。所有 50 例受試者均無馬氏韌帶電位，具體漏點和傳導恢復的部位見圖 4。24 例（48%）無殘余左心耳或殘余左心耳深度<5 mm，余下 26 例中殘余左心耳的平均深度為（8.9±2.4）mm。
圖4
HA 組 50 例患者的漏點或傳導恢復部位分布圖
LSPV：左上肺靜脈；RSPV：右上肺靜脈；LIPV：左下肺靜脈；RIPV：右下肺靜脈
2.4 隨訪結果
截至 2020 年 3 月 23 日，兩組患者平均隨訪時間為（26.9±6.1）個月（最小值 P0=17.3，中位數 P50=26.7，最大值 P100=41.8）。HA 組有 3 例（6.0%）失訪，平均隨訪時間為 （27.5±5.7）個月（最小值 P0=18.2，中位數 P50=27.0，最大值 P100=40.6），TEA組 有 4 例（6.9%）受試者失訪，平均隨訪時間為（26.4±6.7）個月（最小值 P0=17.3，中位數 P50=25.4，最大值 P100=41.8），兩者差異無統計學意義（P=0.249）。
應用 Kaplan-Meier 生存分析（圖 5），HA 組的 6 個月、12 個月、24 個月、36 個月無抗心律失常藥的累計成功率分別為 96.0%、90.0%、83.7%、83.7%；TEA 組的 6 個月、12 個月、24 個月無抗心律失常藥的累計成功率分別為 79.3%、75.9%、67.3%、63.1%，（HR=0.415 95%CI=0.206～0.923），兩組差異有統計學意義（P=0.030）。
圖5
不同組別的無房顫復發 Kaplan-Meier 曲線
3 討論
本研究中，50 例和 58 例 LSPAF 患者分別進入 HA 組和 TEA 組。總體平均隨訪時間為（26.9±6.1）個月，分析隨訪結果后得出 HA 組的 6 個月、12 個月、24 個月、36 個月無抗心律失常藥成功率均顯著高于 TEA 組。分站式雜交消融術治療長程持續性房顫的有效性優于單純微創迷宮消融術，空白期（微創迷宮消融術后的 3 個月）過后補充行導管消融術，相比較于沒有行導管消融術，可使 LSPAF 患者獲益。
在雜交消融方案中，心內電生理檢查和導管消融術是微創迷宮消融術的檢查和補充。電生理檢查中，發現左右上肺靜脈、左房頂線、左房底線中部是漏點和傳導恢復最多的部位，而且部分位置導管消融困難，對整體治療效果有很大影響。提高微創迷宮消融術的效果（隔離率）可以從消融能量選擇、規范使用消融器械、改進消融路徑三方面著手。
近年來，冷凍、激光、超聲能量的發展為迷宮消融術提供新的能量選擇。冷凍能量作用于心房組織能造成邊界清晰的非炎性透壁損傷，幾乎不會引起血栓形成，手術安全性較高；心房肌細胞產生均勻且損傷小，而膠原纖維不受影響，消融部位的組織框架保持完整，形成瘢痕后不會破裂。但冷凍損傷會因作用時間不夠而不能達到透壁，且所需的消融時間較長。激光消融優點與冷凍消融相像，但難以獲取，臨床報道較少，推廣性低。而超聲消融優勢不但在于透壁消融所需的時間短，而且超聲能高效透過脂肪組織，可避免因清除脂肪墊而導致的心房破裂、大出血等并發癥，尤其適合心臟不停跳下微創心外膜消融術。選擇冷凍、超聲能量代替雙極射頻消融筆對二尖瓣峽部、三尖瓣峽部、左房頂線、左房底線進行線性消融，可提高盒式隔離率和消融效果。
Syed 等[18]總結了以下會對消融的透壁性造成影響的因素：心房組織的厚度、消融能量的大小、消融的持續時間、消融電極的接觸面積與方向、電極與心房組織間的焦痂和凝血塊、心房組織的阻抗和熱傳導等。因此，在微創迷宮消融術中，應先清除房間溝、雙側肺靜脈表面的脂肪墊，減少雙極消融鉗的鉗夾厚度；不同生產廠商所產的消融筆，使用方法不盡相同，應依據說明書或遵照培訓使用；還有，不論是雙極消融鉗還是消融筆，使用時都應注意其表面有無焦痂或凝血塊，并及時清除，以免影響透壁性。
本研究中，上肺靜脈附近、消融鉗鉗夾的部位有較多漏點和傳導恢復，筆者考慮以下原因：① 鉗夾組織過多導致部分組織漏夾；② 鉗夾的壓力不均勻影響透壁性；③ 消融鉗上存在焦痂未及時處理。因此，清除表面脂肪組織、適當加用消融筆補充消融、及時清理消融鉗是值得注意的細節。
針對左房頂線消融效果不佳，我們探索、改良了既往的消融方法：① 術中充分游離心包橫竇以獲得良好的左房頂暴露；② 兩側肺靜脈隔離時，消融鉗的尾端不斷向左房頂線的中部靠攏，使消融隔離環可達到部分重合的狀態（圖 6），最后，用消融筆對左房頂線進行補充消融、加固隔離。
圖6
微創迷宮消融術中盒式消融路徑改進
LSPV：左上肺靜脈；LIPV：左下肺靜脈；RSPV：右上肺靜脈；RIPV：右下肺靜脈
另外，值得注意的是：① 對于右心房顯著擴大的患者，應加做右房消融，包括 SVC-IVC 連線消融、右心耳尖端至腔靜脈的線性消融和三尖瓣峽部線性消融，部分外國學者還會行環上腔靜脈線性消融；② 左心耳包含較多的異常觸發灶，徹底的左心耳切除有利于提高成功率、降低復發率；③ 左心耳組織脆弱、易受損傷、出血，并不利于暴露馬氏韌帶和左肺靜脈。此外，切除馬氏韌帶后可獲得較好的橫竇暴露，利于后續的消融鉗導入和左房頂線的消融。因此，左側入路時，建議遵循左心耳切除、馬氏韌帶離斷、左肺靜脈隔離、左房頂線和底線消融的順序；④ 肺靜脈造影提示肺靜脈狹窄集中于雙側下肺靜脈，因此，使用射頻消融前應充分將心包斜竇游離，懸吊好心包，消融時，只能鉗夾肺靜脈前庭部位，且避免夾到心包反折的部位。
Budera 等[17]于 2017 年報道了分站式雜交消融術治療非陣發性房顫（38 例中的 25 例為 LSPAF 患者）的結果。手術方案[19-20]包括：微創消融術中完成環肺靜脈隔離和左心耳夾閉，導管消融術完成確切的盒式消融、三尖瓣峽部線性消融和交感神經節消融。經過 1 年的隨訪，79% 的患者無復發且未服用抗心律失常藥物。另外，Kurfirst 等[14]先后報道了分站式雜交消融術的短期結果和中長期結果。消融路徑[16]包括盒式消融、二尖瓣峽部線性消融、交感神經節消融、馬氏韌帶離斷、左心耳切除。2～3 個月后的導管消融術中，補充二尖瓣峽部、三尖瓣峽部線性消融。所有患者均為非陣發性房顫，且隨訪時間中位數 936（346～1509）d。1 年和 3 年的免藥成功率分別為 77% 和 75%。
將本研究結果與 Budera 等[17]的研究結果進行對比，發現兩者的消融器械、路徑有明顯的差異，而且受試者中 LSPAF 的比例不同；而與 Kurfirst 等[14]的研究對比，我們的研究中 ① 受試者均為 LSFAP；② 微創迷宮消融術的消融路徑還包括 LSPV-LAA 的線性消融、SVC-IVC 線性消融；③ 總體的失訪率不低（共 7 例 6.5%）以及 7 d-Holter 結果可能存在的假陰性。這些因素有可能使隨訪結果存在差別。
本研究仍有不足之處。本研究為單中心研究，樣本量不多，仍有需要更大樣本、多中心的臨床研究來支持當前的研究結果。另外本研究樣本量總體的失訪率不低，對兩組的成功率可能有負面影響。此外，兩組患者的房顫病史時間存在差異，有可能對研究結果產生一定影響。分析 7 d 動態心電圖資料，發現部分患者在夜間睡眠期間心電圖機處于脫機狀態，即被受試者從身上移除，從而影響檢查的準確性，增加假陰性的概率。
綜上所述，分站式雜交消融術治療 LSPAF 的有效性優于單純微創迷宮消融術，空白期過后補充行導管消融術，與未行導管消融術比較，可使長程持續性房顫患者從中獲益。雜交方案可使內外科消融方法優勢互補，可進一步提高 LSPAF 的轉復率，降低復發率，是房顫治療的發展趨勢。
利益沖突：無。
作者貢獻：張煜源負責實施研究設計、數據整理和分析、撰寫及修改論文等；曾嶸負責指導統計學方法、監督研究實施等；劉健負責施行微創迷宮射頻消融術及患者隨訪等；魏培堅、陳釗負責數據錄入、整理以及患者隨訪等；劉方舟負責對研究方案提出修改、施行導管消融術等；詹賢章、薛玉梅負責施行導管消融術及患者隨訪等；郭惠明負責施行微創迷宮射頻消融術、指導論文設計、審閱并修改論文等。
