心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上常見的心律失常之一。心房肌細胞的代謝變化，尤其是脂代謝對心房組織電信號和結構重構影響重大，在 AF 發生和發展中起重要作用。脂肪酸氧化比例降低、有氧糖酵解比例升高是 AF 組織代謝重構的特征性變化。本文將從 AF 代謝、臨床治療和診斷預后等方面介紹脂代謝在 AF 中的研究現狀。
引用本文： 呂夢偉, 李濤, 錢永軍, 張楊楊. 脂代謝在心房顫動中的研究現狀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(11): 1371-1375. doi: 10.7507/1007-4848.202010001 復制
心房顫動（atrial fibrillation，AF）是常見的心律失常疾病。2010 年全球范圍內 AF 患者占總人口的 0.5%，患病人數還在不斷增長，保守估計未來 20～30 年內 AF 患者數量將增加一倍以上[1]。電重構、結構重構和神經重構在 AF 的病理生理過程中發揮重要作用[2]。深入研究發現，無論是 AF 患者還是 AF 動物模型，心房肌細胞物質代謝和能量代謝均發生巨大變化，強烈提示代謝重構在 AF 發生發展中起著重要作用[2]。
代謝重構可能是心房電重構和結構重構的驅動力[2]。臨床研究[3-4]表明肥胖、糖尿病、甲狀腺功能亢進等代謝性疾病都是 AF 明確的危險因素。蛋白質組學和代謝組學研究[5]發現 AF 患者心房肌組織的能量代謝紊亂，作為心房肌細胞主要供能途徑的脂代謝重構在 AF 的發生發展中起重要作用。脂肪酸氧化是脂代謝的主要組成部分，脂肪酸代謝受損和有氧糖酵解相對增強成為 AF 心房肌細胞代謝的特征[6]。這種代謝重構促進 AF 的發生發展，導致“AF 促進 AF”的惡性循環。為深入認識 AF 的發生發展機制，本文從脂代謝的視角對 AF 機制研究和臨床治療研究現狀做一綜述。
1 心房顫動病理過程中的脂代謝特點
心肌細胞的正常代謝主要是脂肪酸氧化產生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的過程[7]。循環中的脂肪酸通過脂肪酸轉運體/CD36（fatty acid transporter，FAT/CD36）進入心肌細胞，再由肉堿棕櫚酰轉移酶-1（carnitine palmitoyl transferase-1，CPT-1）轉運進入線粒體進行氧化供能[8]。AF 時心臟代謝重構的主要特征是減少脂肪酸氧化而增加對葡萄糖的利用。供能底物由 FAT/CD36 和（或）葡萄糖轉運體 4（glucose transporter 4，GLUT4）轉運至心肌細胞[9]。CPT-1 是脂肪酸代謝中的限速酶，CPT-1 減少與脂肪酸代謝下降相關，引起脂滴聚集和血漿脂肪酸水平升高。關鍵蛋白活性變化會導致脂肪酸和葡萄糖氧化的改變[10]。心肌細胞脂肪酸代謝對細胞產能效率影響較大。與葡萄糖相比，產生同等摩爾的 ATP，脂肪酸代謝消耗更多的氧氣[6]。為適應 AF 發作時的耗能增加和相對缺氧狀態，脂肪酸氧化供能的比重在 AF 患者心房肌組織中明顯降低。研究發現多個脂肪酸代謝因子在 AF 的病理生理過程中起著重要作用。
1.1 腺苷酸活化蛋白激酶
腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）在 AF 病理過程中起重要作用[11]。AMPK 是一種廣泛表達于各組織細胞的絲氨酸/蘇氨酸激酶，調節細胞能量代謝和蛋白合成。過氧化物酶體增殖物激活受體 γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）與過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 共激活因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α，PGC-1α）共同作用于細胞核，使脂肪酸代謝相關基因表達增加，增強脂肪酸代謝途徑。AMPK 被激活后，通過 PPARγ/PGC-1α 途徑促進脂肪酸代謝，同時抑制低氧誘導因子 1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）的活性，維持細胞內正常能量代謝途徑—氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS），阻止 HIF-1α 介導 OXPHOS 轉變為有氧糖酵解（Warburg 效應）[12]。Warburg 效應最早是在腫癌細胞研究中被發現，Hu 等[13]研究發現 AF 細胞中也存在明顯的 Warburg 效應，表現為心房組織乳酸含量增加，糖酵解相關酶上調。研究[14]報道 AMPK 能下調 HIF-1α 的表達，抑制 Warburg 效應。Liu 等[8]給 AF 犬應用 AMPK 激動劑，發現 AMPK 激動劑上調 PGC-1α 表達，激活 PPARγ/PGC-1α 途徑，促使 FAT/CD36 和 CPT-1 表達上調，增強細胞的脂肪酸代謝，逆轉 Warburg 效應，減弱心房電重構和結構重構，降低 AF 的易感性。
1.2 白介素-10
炎癥是心房纖維化發生發展的重要原因之一，也是 AF 的誘發因素。肥胖會引起全身慢性炎癥，累及多個系統。Abed 等[15]的研究發現，在高脂飲食誘導肥胖小鼠模型中，心房組織出現電重構和結構重構，體內和體外實驗證明高脂飲食誘導肥胖小鼠更易誘發 AF。白介素-10（interleukin-10，IL-10）是一種抗炎細胞因子，可減輕全身炎癥狀況，緩解炎癥對心房組織電重構和結構重構的影響。Verma 等[16]發現 IL-10 能在異丙腎上腺素誘導的心力衰竭（heart failure，HF）小鼠中抑制炎癥，降低心室纖維化。在高脂飲食誘導肥胖小鼠中，Abed 等[15]發現小鼠出現心房間質纖維化，縫隙連接蛋白 40（connexin40，CX40）轉錄本和蛋白表達降低，心房有效不應期顯著縮短，同時檢測發現心房組織 IL-10 含量降低。他們通過研究 IL-10 敲除小鼠經高脂飲食誘導后心房電生理和心肌組織結構的變化，發現 IL-10 表達缺失能夠促進高脂飲食誘導肥胖小鼠出現心房炎癥、纖維化和脂質沉積，增加 AF 易感性。
1.3 極低密度脂蛋白
代謝綜合征是 AF 的危險因素之一，主要臨床特征是血脂異常，包括甘油三酯和極低密度脂蛋白（very low density lipoproteins，VLDL）異常[17]。在血液循環中，VLDL 能夠將甘油三酯運輸至心臟，與表達 VLDL 受體（VLDL receptor，VLDLR）的心肌細胞結合，進入細胞內氧化供能。生理狀況下甘油三酯被分解為甘油和脂肪酸，心肌細胞主要利用脂肪酸供能，代謝綜合征病理狀態下過量的脂質積累可導致細胞凋亡、線粒體功能障礙和結構重構等[17]。VLDL 對 AF 的影響主要表現在心房脂質堆積、細胞毒性、傳導速度延遲、間隙連接失調和肌節蛋白紊亂[17]。在 AF 犬中，心率過快導致心房脂質堆積，出現代謝重構，如線粒體 ATP 合酶改變，心房 ATP 含量減少和 HIF-1α 升高等現象[2]。VLDL 在心房脂質堆積過程中起著主要的運輸作用。代謝綜合征患者的 VLDL 可以誘導心房肌細胞內氧化應激增強，表現出細胞毒性。Lee 等[18]研究提示，代謝綜合征小鼠靜脈注射 VLDL 可誘導心房肌細胞凋亡，心房組織脂質堆積，體外心臟光學標測提示，雙側心房傳導速度減慢；免疫印跡顯示 CX40 和 CX43 表達水平降低，這些均提示 VLDL 影響心房的電傳導功能。透射電子顯微鏡發現注射 VLDL 的代謝綜合征小鼠的心房肌細胞肌節蛋白紊亂，細胞運動功能受損。VLDL 在代謝綜合征相關 AF 病理機制中起著關鍵的作用，VLDL 升高導致 AF 易感性增加[17]。
2 聚焦脂代謝靶點的心房顫動藥物治療
2.1 AMPK 激動劑
二甲雙胍是一種 AMPK 激動劑，是一線口服降糖藥物，對糖尿病患者的心血管系統具有保護作用。二甲雙胍通過激活 AMPK 改善心臟的脂肪酸代謝，維持心臟生理功能。研究發現陣發性 AF 心房組織的 AMPK 磷酸化（AMPK 激活形式）增加，這是細胞對能量缺乏的一種適應性反應。但隨著 AF 的發展，持續性 AF 心房組織中 AMPK 磷酸化降低，心房組織脂肪酸代謝效能降低。Liu 等[8]發現 AF 犬在快速起搏期間使用二甲雙胍可增加 AMPK 的磷酸化，逆轉心房組織能量不足和電重構，抑制 AF 的發生和發展。二甲雙胍能夠激活 PPARγ/PGC-1α 途徑，增加 FAT/CD36、CPT-1 以及極長鏈酰基輔酶 A 脫氫酶（very-long chain acyl-CoA dehydrogenase，VLCAD）的表達，增強脂肪酸代謝[5]。VLCAD 是最重要的酰基輔酶 A 脫氫酶之一，具有鏈長特異性，催化人類心臟線粒體中脂肪酸的 β-氧化。脂肪酸是心肌細胞產生 ATP 的主要底物，長鏈脂肪酸（long chain fatty acid，LCFA）氧化是產生能量的主要途徑。Tu 等[5]研究表明 VLCAD 在持續性 AF 患者中下調。在快速起搏誘導的 AF 犬心房組織中 AMPK 磷酸化和 FAT/CD36 表達水平升高，而速限酶 VLCAD 表達水平明顯降低。AF 犬心房組織中脂肪酸攝取增加而氧化減少造成脂質沉積，ATP 合成減少，活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，線粒體解偶聯，最終導致心房肌細胞的凋亡[5]。二甲雙胍通過 AMPK 途徑促進脂肪酸的 β-氧化，改善心房肌組織能量供應，有治療 AF 的作用。
2.2 PPAR-α 激動劑
非諾貝特是一種 PPAR-α 激動劑，用于治療高甘油三酯血癥和脂肪肝。Liu 等[19]研究發現非諾貝特可通過 PPAR-α/sirtuin 1/PGC-1α 途徑阻止 AF 患者心房代謝重構。sirtuin 1（Sirt1）基因編碼 sirtuin 蛋白，是調控代謝重構的關鍵分子。Sirt1 磷酸化能上調 CPT-1 等脂肪酸代謝相關基因表達，維持心肌細胞代謝穩態[19]。Sirt1 磷酸化還可以調節細胞中 PGC-1α 的活性，調控細胞線粒體 ATP 合成過程，維持細胞正常的能量供應。Liu 等[19]在 AF 患者和 AF 兔心房組織中發現，PPAR-α/Sirt1/PGC-1α 途徑中相關蛋白表達被抑制，導致下游關鍵脂代謝相關基因如 CPT-1 表達降低。非諾貝特能夠提高 PPAR-α/Sirt1/PGC-1α 途徑中相關蛋白的表達，抑制 AF 兔心房肌組織脂質累積，恢復心房有效不應期，降低 AF 的易感性。
2.3 PPAR-γ 激動劑
吡格列酮是一種 PPAR-γ 激動劑，能夠改善 2 型糖尿病患者的胰島素敏感性[20]。Shimano 等[21]發現吡格列酮通過抑制轉化生長因子 β1（transforminggrowth factor-β1，TGF-β1）和細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）的活性，減輕 HF 兔心房組織纖維化，降低 HF 后 AF 的易感性。吡格列酮具有抗氧化功能，可促進超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）表達，清除細胞內 ROS，減輕細胞的氧化應激，抑制細胞的凋亡過程。氧化應激在心房結構重構過程中起到重要作用，增強抗氧化功能是 AF 的一種治療策略[22]。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶是細胞生成 ROS 的關鍵酶，吡格列酮能夠降低 NADPH 氧化酶表達，抑制 ROS 生成[22]。細胞凋亡是心房肌細胞死亡的主要因素，細胞凋亡的增加引起心房結構重塑，增加 AF 易感性。吡格列酮能夠抑制細胞凋亡蛋白酶，阻止心房肌細胞的凋亡[22]。吡格列酮不僅可以抑制 HF 后 AF 易感性，而且能夠預防年齡相關的心房結構重構，縮短 AF 持續時間。
2.4 醛固酮抑制劑
醛固酮是一種糖皮質激素，主要影響細胞線粒體功能和糖脂代謝[23]。醛固酮能導致心房傳導障礙、心房纖維化和心房細胞離子通道重構，增加 AF 的易感性[24]。依普利酮是一種醛固酮抑制劑，能抑制醛固酮活性，降低 AF 的易感性。Takemoto 等[25]研究發現，依普利酮能降低綿羊的 AF 誘發率。病理檢查發現依普利酮可減小 AF 綿羊的心房內徑，組織切片染色發現心房組織纖維化減少，膠原蛋白減少，說明依普利酮能改善 AF 綿羊的心房結構重構。Jie 等[26]利用蛋白組學和代謝組學分析 AF 綿羊的左心耳組織，發現糖酵解相關酶（如己糖激酶、磷酸果糖激酶等）增加，糖酵解中間產物（如磷酸酰甘油、丙酮酸和乳酸等）水平增高。AF 組心房組織的脂肪酸氧化相關蛋白相較于對照組顯著減少。使用依普利酮能夠增加 AF 組心房組織的脂肪酸氧化、降低糖酵解、改善 AF 代謝重構、降低 AF 易感性。
3 心房顫動診斷和預后相關脂代謝生物標志物
3.1 成纖維細胞生長因子-21
成纖維細胞生長因子-21（fibroblast growth factor-21，FGF-21）與糖脂代謝密切相關，主要由肝臟、脂肪組織和胰腺產生[27]。臨床研究發現，肥胖、代謝綜合征和 2 型糖尿病患者血清 FGF-21 水平升高。Han 等[28]收集 113 例 AF 患者外周血液（40 例陣發性 AF，38 例持續性 AF 和 35 例永久性 AF），發現 AF 組患者的血清 FGF-21 水平明顯高于對照組（P<0.05）。通過多因素 logistic 回歸分析多種因素與 AF 發生的關系，結果提示血清 FGF-21 與 AF 發生顯著正相關（OR=1.35，95%CI 1.10～1.87，P=0.014），是 AF 發生的獨立危險因素。Wang 等[27]收集 24 例風濕性心臟病患者右心耳標本（12 例 AF，12 例竇性心律），免疫組化發現 AF 心房肌組織中 FGF-21 表達升高，血漿 FGF-21 檢測與免疫組化結果一致。實驗檢測心房纖維化程度（TGF-β1，結締組織生長因子和膠原蛋白等含量），線性相關分析提示 FGF-21 表達水平與心房纖維化程度正相關。FGF-21 是診斷 AF 和評價心肌纖維化的潛在生物標志物。
3.2 脂聯素
脂聯素是一種脂肪細胞分泌的蛋白質，與糖脂代謝相關。臨床研究[29]表明，脂聯素在多種肥胖相關疾病中表達水平降低，如糖尿病、冠心病和高血壓。Choi 等[30]檢測 61 例患者（30 例 AF 和 31 例竇性心律）外周血的脂聯素，發現 AF 患者脂聯素水平顯著低于竇性心律患者［（14.9±7.2）mol/mL vs. （19±8.9）mol/mL，P<0.05］。多因素 logistic 回歸分析提示脂聯素水平和左心房內徑是 AF 的獨立預測指標。進一步研究發現，與持續性 AF 患者相比陣發性 AF 患者的血漿脂聯素水平顯著降低。多因素 logistic 回歸分析提示血漿脂聯素水平是陣發性 AF 的獨立預測指標[30]。
3.3 脂肪酸結合蛋白
脂肪酸結合蛋白（fatty acid binding proteins，FABP）是能夠結合并運輸 LCFA 至線粒體內進行氧化分解供能的一類小分子蛋白[31]。心臟型 FABP（heart-FABP，H-FABP）與心肌細胞膜上 FAT/CD36 共同組成脂肪酸轉運系統，將 LCFA 從細胞膜轉運至線粒體[31]。心肌細胞受損時 H-FABP 釋放入血。Rader 等[32]應用酶聯免疫吸附試驗檢測冠狀動脈旁路移植術（CABG）和瓣膜手術患者圍手術期外周血液中的 H-FABP，發現術后 H-FABP 增高與術后 AF 發生相關（P=0.03）。既往研究表明 H-FABP 是心肌缺血損傷的生物標志物，Malik 等[33]發現非體外循環 CABG 的患者術后 H-FABP 水平低于體外循環 CABG 患者，提示體外循環心臟手術心肌細胞受損更加嚴重。H-FABP 水平反映心肌損傷程度，而心肌缺血損傷是術后 AF 的危險因素，因此 H-FABP 有望成為預測術后 AF 的生物標志物[32]。
4 展望
脂代謝在 AF 的發生發展過程中起著重要作用，多項研究表明 AMPK、IL-10 和 VLDL 通過不同的途徑調控心房組織脂代謝，參與心房組織電重構和結構重構，影響 AF 的易感性。二甲雙胍、非諾貝特、吡格列酮和依普利酮等藥物在 AF 臨床治療的作用逐漸被關注，FGF-21、脂聯素和 H-FABP 有望成為 AF 診斷的生物標志物。目前 AF 的發病機制仍未完全明確，缺乏更多循證醫學的證據明確脂代謝相關分子作為 AF 診斷的生物標志物，需要進一步深入基礎和臨床研究，明確脂代謝在 AF 發病機制中的作用，為 AF 臨床治療提供理論依據和治療靶點。
利益沖突：無。
作者貢獻：呂夢偉、李濤查閱文獻資料、撰寫并修改論文；錢永軍檢閱并修改、校對論文；張楊楊設計思路并修改論文。
心房顫動（atrial fibrillation，AF）是常見的心律失常疾病。2010 年全球范圍內 AF 患者占總人口的 0.5%，患病人數還在不斷增長，保守估計未來 20～30 年內 AF 患者數量將增加一倍以上[1]。電重構、結構重構和神經重構在 AF 的病理生理過程中發揮重要作用[2]。深入研究發現，無論是 AF 患者還是 AF 動物模型，心房肌細胞物質代謝和能量代謝均發生巨大變化，強烈提示代謝重構在 AF 發生發展中起著重要作用[2]。
代謝重構可能是心房電重構和結構重構的驅動力[2]。臨床研究[3-4]表明肥胖、糖尿病、甲狀腺功能亢進等代謝性疾病都是 AF 明確的危險因素。蛋白質組學和代謝組學研究[5]發現 AF 患者心房肌組織的能量代謝紊亂，作為心房肌細胞主要供能途徑的脂代謝重構在 AF 的發生發展中起重要作用。脂肪酸氧化是脂代謝的主要組成部分，脂肪酸代謝受損和有氧糖酵解相對增強成為 AF 心房肌細胞代謝的特征[6]。這種代謝重構促進 AF 的發生發展，導致“AF 促進 AF”的惡性循環。為深入認識 AF 的發生發展機制，本文從脂代謝的視角對 AF 機制研究和臨床治療研究現狀做一綜述。
1 心房顫動病理過程中的脂代謝特點
心肌細胞的正常代謝主要是脂肪酸氧化產生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的過程[7]。循環中的脂肪酸通過脂肪酸轉運體/CD36（fatty acid transporter，FAT/CD36）進入心肌細胞，再由肉堿棕櫚酰轉移酶-1（carnitine palmitoyl transferase-1，CPT-1）轉運進入線粒體進行氧化供能[8]。AF 時心臟代謝重構的主要特征是減少脂肪酸氧化而增加對葡萄糖的利用。供能底物由 FAT/CD36 和（或）葡萄糖轉運體 4（glucose transporter 4，GLUT4）轉運至心肌細胞[9]。CPT-1 是脂肪酸代謝中的限速酶，CPT-1 減少與脂肪酸代謝下降相關，引起脂滴聚集和血漿脂肪酸水平升高。關鍵蛋白活性變化會導致脂肪酸和葡萄糖氧化的改變[10]。心肌細胞脂肪酸代謝對細胞產能效率影響較大。與葡萄糖相比，產生同等摩爾的 ATP，脂肪酸代謝消耗更多的氧氣[6]。為適應 AF 發作時的耗能增加和相對缺氧狀態，脂肪酸氧化供能的比重在 AF 患者心房肌組織中明顯降低。研究發現多個脂肪酸代謝因子在 AF 的病理生理過程中起著重要作用。
1.1 腺苷酸活化蛋白激酶
腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）在 AF 病理過程中起重要作用[11]。AMPK 是一種廣泛表達于各組織細胞的絲氨酸/蘇氨酸激酶，調節細胞能量代謝和蛋白合成。過氧化物酶體增殖物激活受體 γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）與過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 共激活因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α，PGC-1α）共同作用于細胞核，使脂肪酸代謝相關基因表達增加，增強脂肪酸代謝途徑。AMPK 被激活后，通過 PPARγ/PGC-1α 途徑促進脂肪酸代謝，同時抑制低氧誘導因子 1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）的活性，維持細胞內正常能量代謝途徑—氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS），阻止 HIF-1α 介導 OXPHOS 轉變為有氧糖酵解（Warburg 效應）[12]。Warburg 效應最早是在腫癌細胞研究中被發現，Hu 等[13]研究發現 AF 細胞中也存在明顯的 Warburg 效應，表現為心房組織乳酸含量增加，糖酵解相關酶上調。研究[14]報道 AMPK 能下調 HIF-1α 的表達，抑制 Warburg 效應。Liu 等[8]給 AF 犬應用 AMPK 激動劑，發現 AMPK 激動劑上調 PGC-1α 表達，激活 PPARγ/PGC-1α 途徑，促使 FAT/CD36 和 CPT-1 表達上調，增強細胞的脂肪酸代謝，逆轉 Warburg 效應，減弱心房電重構和結構重構，降低 AF 的易感性。
1.2 白介素-10
炎癥是心房纖維化發生發展的重要原因之一，也是 AF 的誘發因素。肥胖會引起全身慢性炎癥，累及多個系統。Abed 等[15]的研究發現，在高脂飲食誘導肥胖小鼠模型中，心房組織出現電重構和結構重構，體內和體外實驗證明高脂飲食誘導肥胖小鼠更易誘發 AF。白介素-10（interleukin-10，IL-10）是一種抗炎細胞因子，可減輕全身炎癥狀況，緩解炎癥對心房組織電重構和結構重構的影響。Verma 等[16]發現 IL-10 能在異丙腎上腺素誘導的心力衰竭（heart failure，HF）小鼠中抑制炎癥，降低心室纖維化。在高脂飲食誘導肥胖小鼠中，Abed 等[15]發現小鼠出現心房間質纖維化，縫隙連接蛋白 40（connexin40，CX40）轉錄本和蛋白表達降低，心房有效不應期顯著縮短，同時檢測發現心房組織 IL-10 含量降低。他們通過研究 IL-10 敲除小鼠經高脂飲食誘導后心房電生理和心肌組織結構的變化，發現 IL-10 表達缺失能夠促進高脂飲食誘導肥胖小鼠出現心房炎癥、纖維化和脂質沉積，增加 AF 易感性。
1.3 極低密度脂蛋白
代謝綜合征是 AF 的危險因素之一，主要臨床特征是血脂異常，包括甘油三酯和極低密度脂蛋白（very low density lipoproteins，VLDL）異常[17]。在血液循環中，VLDL 能夠將甘油三酯運輸至心臟，與表達 VLDL 受體（VLDL receptor，VLDLR）的心肌細胞結合，進入細胞內氧化供能。生理狀況下甘油三酯被分解為甘油和脂肪酸，心肌細胞主要利用脂肪酸供能，代謝綜合征病理狀態下過量的脂質積累可導致細胞凋亡、線粒體功能障礙和結構重構等[17]。VLDL 對 AF 的影響主要表現在心房脂質堆積、細胞毒性、傳導速度延遲、間隙連接失調和肌節蛋白紊亂[17]。在 AF 犬中，心率過快導致心房脂質堆積，出現代謝重構，如線粒體 ATP 合酶改變，心房 ATP 含量減少和 HIF-1α 升高等現象[2]。VLDL 在心房脂質堆積過程中起著主要的運輸作用。代謝綜合征患者的 VLDL 可以誘導心房肌細胞內氧化應激增強，表現出細胞毒性。Lee 等[18]研究提示，代謝綜合征小鼠靜脈注射 VLDL 可誘導心房肌細胞凋亡，心房組織脂質堆積，體外心臟光學標測提示，雙側心房傳導速度減慢；免疫印跡顯示 CX40 和 CX43 表達水平降低，這些均提示 VLDL 影響心房的電傳導功能。透射電子顯微鏡發現注射 VLDL 的代謝綜合征小鼠的心房肌細胞肌節蛋白紊亂，細胞運動功能受損。VLDL 在代謝綜合征相關 AF 病理機制中起著關鍵的作用，VLDL 升高導致 AF 易感性增加[17]。
2 聚焦脂代謝靶點的心房顫動藥物治療
2.1 AMPK 激動劑
二甲雙胍是一種 AMPK 激動劑，是一線口服降糖藥物，對糖尿病患者的心血管系統具有保護作用。二甲雙胍通過激活 AMPK 改善心臟的脂肪酸代謝，維持心臟生理功能。研究發現陣發性 AF 心房組織的 AMPK 磷酸化（AMPK 激活形式）增加，這是細胞對能量缺乏的一種適應性反應。但隨著 AF 的發展，持續性 AF 心房組織中 AMPK 磷酸化降低，心房組織脂肪酸代謝效能降低。Liu 等[8]發現 AF 犬在快速起搏期間使用二甲雙胍可增加 AMPK 的磷酸化，逆轉心房組織能量不足和電重構，抑制 AF 的發生和發展。二甲雙胍能夠激活 PPARγ/PGC-1α 途徑，增加 FAT/CD36、CPT-1 以及極長鏈酰基輔酶 A 脫氫酶（very-long chain acyl-CoA dehydrogenase，VLCAD）的表達，增強脂肪酸代謝[5]。VLCAD 是最重要的酰基輔酶 A 脫氫酶之一，具有鏈長特異性，催化人類心臟線粒體中脂肪酸的 β-氧化。脂肪酸是心肌細胞產生 ATP 的主要底物，長鏈脂肪酸（long chain fatty acid，LCFA）氧化是產生能量的主要途徑。Tu 等[5]研究表明 VLCAD 在持續性 AF 患者中下調。在快速起搏誘導的 AF 犬心房組織中 AMPK 磷酸化和 FAT/CD36 表達水平升高，而速限酶 VLCAD 表達水平明顯降低。AF 犬心房組織中脂肪酸攝取增加而氧化減少造成脂質沉積，ATP 合成減少，活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，線粒體解偶聯，最終導致心房肌細胞的凋亡[5]。二甲雙胍通過 AMPK 途徑促進脂肪酸的 β-氧化，改善心房肌組織能量供應，有治療 AF 的作用。
2.2 PPAR-α 激動劑
非諾貝特是一種 PPAR-α 激動劑，用于治療高甘油三酯血癥和脂肪肝。Liu 等[19]研究發現非諾貝特可通過 PPAR-α/sirtuin 1/PGC-1α 途徑阻止 AF 患者心房代謝重構。sirtuin 1（Sirt1）基因編碼 sirtuin 蛋白，是調控代謝重構的關鍵分子。Sirt1 磷酸化能上調 CPT-1 等脂肪酸代謝相關基因表達，維持心肌細胞代謝穩態[19]。Sirt1 磷酸化還可以調節細胞中 PGC-1α 的活性，調控細胞線粒體 ATP 合成過程，維持細胞正常的能量供應。Liu 等[19]在 AF 患者和 AF 兔心房組織中發現，PPAR-α/Sirt1/PGC-1α 途徑中相關蛋白表達被抑制，導致下游關鍵脂代謝相關基因如 CPT-1 表達降低。非諾貝特能夠提高 PPAR-α/Sirt1/PGC-1α 途徑中相關蛋白的表達，抑制 AF 兔心房肌組織脂質累積，恢復心房有效不應期，降低 AF 的易感性。
2.3 PPAR-γ 激動劑
吡格列酮是一種 PPAR-γ 激動劑，能夠改善 2 型糖尿病患者的胰島素敏感性[20]。Shimano 等[21]發現吡格列酮通過抑制轉化生長因子 β1（transforminggrowth factor-β1，TGF-β1）和細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）的活性，減輕 HF 兔心房組織纖維化，降低 HF 后 AF 的易感性。吡格列酮具有抗氧化功能，可促進超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）表達，清除細胞內 ROS，減輕細胞的氧化應激，抑制細胞的凋亡過程。氧化應激在心房結構重構過程中起到重要作用，增強抗氧化功能是 AF 的一種治療策略[22]。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶是細胞生成 ROS 的關鍵酶，吡格列酮能夠降低 NADPH 氧化酶表達，抑制 ROS 生成[22]。細胞凋亡是心房肌細胞死亡的主要因素，細胞凋亡的增加引起心房結構重塑，增加 AF 易感性。吡格列酮能夠抑制細胞凋亡蛋白酶，阻止心房肌細胞的凋亡[22]。吡格列酮不僅可以抑制 HF 后 AF 易感性，而且能夠預防年齡相關的心房結構重構，縮短 AF 持續時間。
2.4 醛固酮抑制劑
醛固酮是一種糖皮質激素，主要影響細胞線粒體功能和糖脂代謝[23]。醛固酮能導致心房傳導障礙、心房纖維化和心房細胞離子通道重構，增加 AF 的易感性[24]。依普利酮是一種醛固酮抑制劑，能抑制醛固酮活性，降低 AF 的易感性。Takemoto 等[25]研究發現，依普利酮能降低綿羊的 AF 誘發率。病理檢查發現依普利酮可減小 AF 綿羊的心房內徑，組織切片染色發現心房組織纖維化減少，膠原蛋白減少，說明依普利酮能改善 AF 綿羊的心房結構重構。Jie 等[26]利用蛋白組學和代謝組學分析 AF 綿羊的左心耳組織，發現糖酵解相關酶（如己糖激酶、磷酸果糖激酶等）增加，糖酵解中間產物（如磷酸酰甘油、丙酮酸和乳酸等）水平增高。AF 組心房組織的脂肪酸氧化相關蛋白相較于對照組顯著減少。使用依普利酮能夠增加 AF 組心房組織的脂肪酸氧化、降低糖酵解、改善 AF 代謝重構、降低 AF 易感性。
3 心房顫動診斷和預后相關脂代謝生物標志物
3.1 成纖維細胞生長因子-21
成纖維細胞生長因子-21（fibroblast growth factor-21，FGF-21）與糖脂代謝密切相關，主要由肝臟、脂肪組織和胰腺產生[27]。臨床研究發現，肥胖、代謝綜合征和 2 型糖尿病患者血清 FGF-21 水平升高。Han 等[28]收集 113 例 AF 患者外周血液（40 例陣發性 AF，38 例持續性 AF 和 35 例永久性 AF），發現 AF 組患者的血清 FGF-21 水平明顯高于對照組（P<0.05）。通過多因素 logistic 回歸分析多種因素與 AF 發生的關系，結果提示血清 FGF-21 與 AF 發生顯著正相關（OR=1.35，95%CI 1.10～1.87，P=0.014），是 AF 發生的獨立危險因素。Wang 等[27]收集 24 例風濕性心臟病患者右心耳標本（12 例 AF，12 例竇性心律），免疫組化發現 AF 心房肌組織中 FGF-21 表達升高，血漿 FGF-21 檢測與免疫組化結果一致。實驗檢測心房纖維化程度（TGF-β1，結締組織生長因子和膠原蛋白等含量），線性相關分析提示 FGF-21 表達水平與心房纖維化程度正相關。FGF-21 是診斷 AF 和評價心肌纖維化的潛在生物標志物。
3.2 脂聯素
脂聯素是一種脂肪細胞分泌的蛋白質，與糖脂代謝相關。臨床研究[29]表明，脂聯素在多種肥胖相關疾病中表達水平降低，如糖尿病、冠心病和高血壓。Choi 等[30]檢測 61 例患者（30 例 AF 和 31 例竇性心律）外周血的脂聯素，發現 AF 患者脂聯素水平顯著低于竇性心律患者［（14.9±7.2）mol/mL vs. （19±8.9）mol/mL，P<0.05］。多因素 logistic 回歸分析提示脂聯素水平和左心房內徑是 AF 的獨立預測指標。進一步研究發現，與持續性 AF 患者相比陣發性 AF 患者的血漿脂聯素水平顯著降低。多因素 logistic 回歸分析提示血漿脂聯素水平是陣發性 AF 的獨立預測指標[30]。
3.3 脂肪酸結合蛋白
脂肪酸結合蛋白（fatty acid binding proteins，FABP）是能夠結合并運輸 LCFA 至線粒體內進行氧化分解供能的一類小分子蛋白[31]。心臟型 FABP（heart-FABP，H-FABP）與心肌細胞膜上 FAT/CD36 共同組成脂肪酸轉運系統，將 LCFA 從細胞膜轉運至線粒體[31]。心肌細胞受損時 H-FABP 釋放入血。Rader 等[32]應用酶聯免疫吸附試驗檢測冠狀動脈旁路移植術（CABG）和瓣膜手術患者圍手術期外周血液中的 H-FABP，發現術后 H-FABP 增高與術后 AF 發生相關（P=0.03）。既往研究表明 H-FABP 是心肌缺血損傷的生物標志物，Malik 等[33]發現非體外循環 CABG 的患者術后 H-FABP 水平低于體外循環 CABG 患者，提示體外循環心臟手術心肌細胞受損更加嚴重。H-FABP 水平反映心肌損傷程度，而心肌缺血損傷是術后 AF 的危險因素，因此 H-FABP 有望成為預測術后 AF 的生物標志物[32]。
4 展望
脂代謝在 AF 的發生發展過程中起著重要作用，多項研究表明 AMPK、IL-10 和 VLDL 通過不同的途徑調控心房組織脂代謝，參與心房組織電重構和結構重構，影響 AF 的易感性。二甲雙胍、非諾貝特、吡格列酮和依普利酮等藥物在 AF 臨床治療的作用逐漸被關注，FGF-21、脂聯素和 H-FABP 有望成為 AF 診斷的生物標志物。目前 AF 的發病機制仍未完全明確，缺乏更多循證醫學的證據明確脂代謝相關分子作為 AF 診斷的生物標志物，需要進一步深入基礎和臨床研究，明確脂代謝在 AF 發病機制中的作用，為 AF 臨床治療提供理論依據和治療靶點。
利益沖突：無。
作者貢獻：呂夢偉、李濤查閱文獻資料、撰寫并修改論文；錢永軍檢閱并修改、校對論文；張楊楊設計思路并修改論文。