引用本文： 李剛, 張嘉妮, 沈旭, 阿來古哈?, 徐智杰, 宋鐵牛, 朱云柯, 林一丹. 達芬奇機器人輔助與胸腹腔鏡輔助微創食管癌切除術臨床效果的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(9): 1181-1188. doi: 10.7507/1007-4848.202009098 復制
食管癌是世界上第六大惡性腫瘤，嚴重威脅著患者的生命健康，對于可切除的食管癌患者，目前手術仍然是其最主要的治療方式。食管癌根治術可采取多種手術方式來完成[1-3]，既往多采用開胸食管癌切除術，對患者創傷較大，術后并發癥較多，增加了患者的痛苦，康復緩慢。為減少開胸、開腹對患者的巨大創傷，促進患者康復，微創食管癌根治術應運而生[3]，腔鏡輔助微創食管癌切除術（vedio-assisted minimally invasive esophagectomy，VAMIE）在臨床中獲得廣泛應用。但 VAMIE 也受制于腔鏡的二維視野、長直的器械、手臂震顫等不足，使得主刀醫師在清掃上縱隔淋巴結等狹小空間操作時極為困難，學習曲線漫長，喉返神經損傷等并發癥發生率高居不下。為此，達芬奇機器人輔助微創食管癌切除術（robot-assisted minimally invasive esophagectomy，RAMIE）開始出現并獲得廣泛認可[4]。相比于 VAMIE，RAMIE 具有 3D 視野、“手腕樣”靈活的操作器械臂以及在操作中的震顫濾過功能等優勢，使得機器人可完成精細靈活操作的同時保護周圍重要臟器免遭損傷。本研究將通過 Meta 分析，比較 RAMIE 與 VAMIE 在手術時間、淋巴結清掃數目、術中出血量、術后并發癥等方面的差異。
1 資料與方法
1.1 納入標準和排除標準
納入標準：（1）研究對象為食管癌患者，其種族、國籍不限；（2）研究比較機器人食管癌切除和腔鏡食管癌切除；（3）研究至少報告了一種比較機器人食管癌切除和腔鏡食管癌切除的結局指標。排除標準： （1）非中、英文文獻；（2）對食管癌的個案報道、綜述、評論以及統計數據庫文獻、重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、EMbase、Medline、the Cochrane Library、CNKI數據庫中機器人輔助系統和微創食管癌切除的相關文獻研究，檢索時限為建庫至 2019 年 12 月 31 日。此外，還通過閱讀相關文獻研究中的參考文獻對搜集文獻進行補充。中文檢索詞包括機器人或達芬奇、微創、腔鏡、VAMIE、食管癌或胃食管交界部癌、食管惡性腫瘤等；英文檢索詞包括：robot、Da Vinci、thoracoscopic、thoracolaparoscopic、VAMIE、esophagectomy、esophageal、esophagus 等。
1.3 文獻篩選和研究質量控制
由2名研究員分別獨立完成文獻檢索，通過閱讀所檢索文獻的題目和摘要評估是否初步納入研究，在初步檢索完成后，再對所檢索文獻進行全文閱讀，決定是否最終納入研究。并采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評估文獻質量，滿分為 9 分，≥7 分為高質量文獻，5～6 分為中等質量文獻，<5 分為低質量文獻。對于存在疑問的研究，則通過與本研究通信作者討論后決定是否納入。
1.4 主要數據提取內容
主要提取的一般數據包括文獻的作者、研究的時間范圍、發表年份、腫瘤位置、腫瘤病理類型、是否存在新輔助治療、研究類型、樣本量和統計學分析方法。手術相關數據包括手術方式、總手術時間、胸部手術時間、術中出血量、清掃淋巴結數量和左側喉返神經旁淋巴結清掃數量、住院時間、住 ICU 時間等。術后相關并發癥包括術后總體并發癥、術后肺炎、術后吻合口瘺、喉返神經損傷（聲音嘶啞）。
1.5 統計學分析
本研究采用 RevMan 5.3 進行 Meta 分析，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR） 和 95% 可信區間（95% confidence interval，95%CI）表示。連續性變量采用平均偏差（mean deviation，MD）作為效應指標。各效應量均以點估計值和 95%CI 表示。P≤0.05 表示差異具有統計學意義。對于僅提供中位數和最大值、最小值的研究，采用侯曉雯等[5]提出的估算方法，估算研究的平均值（mean value，mean）、標準差（standard deviation，SD），以利于更全面的分析。研究統計的異質性采取 I2定量判斷。I2≤25% 表示研究之間異質性較低，25%<I2≤50% 表示中度異質性，I2>50% 表示研究之間具有高異質性。當各研究間為高異質性時，采用隨機效應模型對數據進行分析；當各研究間為中、低異質性時，采用固定效應模型對數據進行分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初步篩選出 2 039 篇文獻，其中 2 篇[6-7]為檢索數據庫的文獻，為避免與其它研究產生重復，將其排除。對所有納入文獻的研究時間范圍進行統計分析后發現2篇文獻[8-9]為同一作者在不同時間段內的文獻，文獻數據部分重復，故在進行 Meta 分析時暫時剔除其中樣本量較小的1篇[9]，以免產生選擇性偏倚。最終共計 14 篇研究[3, 8, 10-21] 1 160 例患者納入最終研究，其中 12 篇文獻為高質量文獻。此外，部分研究[8, 10-13]采用傾向性評分匹配分析（propensity score-matched analysis，PSM）的方法來增加對比的效應，本研究采用 PSM 后的結果進行 Meta 分析以更好地完成統計分析。具體流程圖見圖 1，納入文獻基本臨床特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
14 篇納入文獻的基本臨床特征
2.2 Meta 分析結果
2.2.1 手術時間
共計 12 篇文獻提供了 RAMIE 和 VAMIE 的總手術時間，納入了從 2006—2018 年間接受手術的共計 984 例患者。其中 3 篇為前瞻性研究[3, 11, 19]，其余為回顧性研究。在納入的 12 篇文獻中有 4 篇文獻統計學方法為PSM，因 PSM 更具有對比性，故將 PSM 后結果納入 Meta 分析。
本研究試圖比較 RAMIE 和 VAMIE 兩種術式在手術時間上的差異，Meta 分析顯示盡管 RAMIE 和 VAMIE 在總手術時間以及不同手術方式總時間上無明顯的差異，卻產生了高異質性（I2=95%）。我們對既往研究進行總結發現食管癌微創切除術可分為 McKeown 術式、Ivor-Lewis 術式和經縱隔食管癌術式，經縱隔食管癌切除術不在本研究范圍之內。在 Ivor-Lewis 術式中，根據吻合位置可分為低位吻合、高位吻合和胸頂部吻合，吻合方式也分為器械吻合、半器械吻合、手工吻合等諸多方式[22-23]，手術步驟變化較大，手術時間不盡相同。在 McKeown 術式中，腹部手術和胸部手術步驟相對固定，僅在頸部吻合步驟中差異較大。這也揭示了直接比較 RAMIE 與 VAMIE 異質性較大的原因。因此，為系統評估機器人與傳統腔鏡手術時間的差異，我們對 McKeown 術式中胸部操作部分進行分析。因 McKeown 的胸部操作為食管游離和淋巴結清掃，不涉及吻合等操作，手術步驟固定，可排除吻合等因素的干擾，利于研究二者之間的差異，故本 Meta 分析對 McKeown 手術的胸部手術時間進行對比分析。最終共計 4 篇文獻[8, 13, 16, 19]提供了接受 McKeown 手術的胸部手術時間，各研究之間異質性不高（I2=48%），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，接受 RAMIE 的患者與 VAMIE 患者相比，McKeown 手術中的胸部手術時間差異無統計學意義［MD=3.35，95%CI（–3.93，10.62），P=0.37］；見圖 2。
圖2
RAMIE 與 VAMIE 的 McKeown 術式胸部手術時間對比的森林圖
2.2.2 術中出血量
12 個研究[8, 10-15, 17-21]對比了 RAMIE 與 VAMIE 術中出血量。研究之間異質性較高（I2=58%），采用隨機效應模型。Meta 分析顯示兩組術中出血量差異無統計學意義［MD=–9.48，95%CI（–27.91，8.95），P=0.31］；見圖 3。
圖3
RAMIE 與 VAMIE 術中出血量對比的森林圖
2.2.3 清掃淋巴結數量
共計 14 篇文獻[3, 8, 10-21]提供了術中清掃淋巴結總數量。各研究之間異質性較小（I2=7%），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，相較于 VAMIE，RAMIE 可清掃更多的淋巴結，差異具有統計學意義［MD=2.24，95%CI（1.09，3.39），P=0.000 1］；見圖 4。
圖4
RAMIE 與 VAMIE 清掃淋巴結數量對比的森林圖
2.2.4 左側喉返神經旁淋巴結清掃
共 5 篇文獻[8, 10, 13-14, 19]提供了清掃左側喉返神經旁淋巴結的數量。各研究間異質性較大（I2=61%），采用隨機效應模型。Meta 分析顯示，相較于 VAMIE，RAMIE 可清掃更多的左側喉返神經旁淋巴結，差異具有統計學意義［MD=0.89，95%CI（0.13，1.65），P=0.02］；見圖 5。
圖5
RAMIE 和 VAMIE 清掃左側喉返神經旁淋巴結對比的森林圖
2.2.5 術后聲音嘶啞
共 12 篇文獻[8, 10, 12-21]提供了術后聲音嘶啞發生情況。各研究間異質性較小（I2=16%），采用固定效應模型。Meta 分析顯示，相較于 VAMIE，RAMIE 可降低術后聲音嘶啞發生率，差異具有統計學意義［RR=0.70，95%CI（0.53，0.92），P=0.009］；見圖 6。
圖6
RAMIE 和 VAMIE 術后聲音嘶啞對比的森林圖
3 討論
隨著微創技術的不斷進步，微創食管癌切除術成為食管癌手術的主要手術方式。現階段，VAMIE 和 RAMIE 為應用最為廣泛的手術途徑，同時經賁門縱隔食管癌切除術也開始少量研究。本研究主要對傳統胸腹腔鏡聯合食管癌根治術與達芬奇機器人輔助下食管癌根治術進行探究，經縱隔食管癌切除術未在本研究范圍之內。本研究通過對所有發表文獻的檢索，及通過對文獻中研究時間段的整理，剔除可能存在重復的研究，對 RAMIE 和 VAMIE 的手術特點和臨床效果的差別進行 Meta 分析。
在手術時間方面，Meta 分析結果顯示，與 VAMIE 相比，二者在手術總時間方面差異無統計學意義，但各研究間異質性較大（I2=95%）。我們對已發表文獻[8, 10, 24]研究發現，微創食管癌切除術手術方式較多，大體分為 Ivor-Lewis 手術、McKeown 手術和經縱隔食管癌切術等手術方式。McKeown 術式主要為上腹-右胸-左頸三切口食管癌切除術，Ivor-Lewis 主要為上腹-右胸入路完成食管癌切除術；因此，我們根據不同術式進行亞組分析，研究發現無論 McKeown 術式或 Ivor-Lewis 術式，RAMIE 與 VAMIE 相比手術時間均無明顯差異，但無論何種術式，兩者的異質性差別均較大。我們通過對納入文獻的分析發現，在 Ivor-Lewis 術式中，根據吻合部位不同可分為高位吻合或低位吻合，根據吻合方式可分為器械吻合、半器械吻合或手工吻合[22, 25]，手術步驟差別較大，手術時間相對不定。在部分研究[11, 19]中，部分患者術前接受新輔助治療，胸腔內粘連較重，多會導致手術時間延長。同時多數 RAMIE 行食管癌切除術時腹部操作為頭端進入，胸部操作為背側入路，患者與機器人相對位置變化較大[14, 17, 19, 26]，延長手術時間，這也是兩種手術方式異質性較大的原因。在手術時間的界定方面，大部分研究未提 RAMIE 的器械臂安裝及器械臂交換時間是否計入手術總時間，這也給研究手術總時間及胸部手術時間的對比帶來一定干擾。Weksler 等[20]認為器械臂安裝時間及器械臂交換時間需計入手術總時間，但實際手術操作時間差異無統計學意義。
在 McKeown 術式中，腹部、胸部操作步驟較為固定，吻合操作于頸部完成，Meta 分析仍顯示各研究間異質性較大，我們對納入研究的文獻進行分析，發現術前接受新輔助治療、手術過程中患者與機器人相對位置的變化和吻合方式的不同是導致各研究間異質性較大的原因。通過對納入文獻的進一步分析，我們發現 McKeown 手術的胸腔部分主要為食管游離和淋巴結清掃，手術方式較為固定，手術內容變化較小，同時胸腔內手術難度較大、風險較高，是微創食管癌手術的核心部分之一，故本研究對 McKeown 手術的胸部手術時間進行單獨的 Meta 分析，詳細地評估與 VAMIE 的胸腔操作相比，RAMIE 是否仍需要較長的手術時間，Meta 分析結果顯示，RAMIE 和 VAMIE 在胸腔內手術時間差異無統計學意義，各研究間異質性不高（I2=48%）。RAMIE 與 VAMIE 術中出血量差異無統計學意義，各研究間異質性同樣較大，多由于部分患者術前接受新輔助治療，胸腔內粘連較重，手術出血量增多[11, 19]。
食管癌易于發生淋巴結轉移，清掃淋巴結既可提供更加精確的分期，也可明顯改善患者預后，RAMIE 是否能夠清掃更多的淋巴結仍不明確。本研究分析發現，相較于 VAMIE，RAMIE 可清掃較多的淋巴結，差異具有統計學意義。即使患者術前接受新輔助治療，RAMIE 仍可獲得較好的淋巴結清掃效果[14]。同時，美國國立綜合癌癥網絡指南推薦在進行食管癌切除術時清掃左右側喉返神經旁淋巴結，以改善患者預后。右側喉返神經旁淋巴結清掃難度相對較小，RAMIE 與 VAMIE 相比清掃數量差異無統計學意義。但清掃左側喉返神經旁淋巴結需要極高的手術技巧，難度極大，清掃后喉返神經損傷發生率居高不下[13]，這也是導致術后聲音嘶啞的原因之一。由于左側喉返神經位于左側氣管食管溝內，位置極深、空間狹小，清掃時需同時牽拉食管并推擠氣管，在食管與氣管軟骨左側的組織中仔細分離并骨骼化左側喉返神經，以達到徹底清掃左側喉返神經旁淋巴結的目的[13]，傳統器械難以到達，這也導致在腔鏡下清掃左側喉返神經旁淋巴結時喉返神經損傷幾率較高。既往多數研究[8, 13, 27]發現 RAMIE 可清掃更多的左側喉返神經旁淋巴結，但 Suda 等[19]的研究發現 RAMIE 清掃縱隔淋巴結數量與 VAMIE 差異無統計學意義，可能主要與 RAMIE 數量較少，尚處于學習曲線中有關，同時該研究中 VAMIE 術后喉返神經損傷發生率明顯高于 RAMIE（P=0.018）。也有研究[28]發現機器人清掃雙側喉返神經旁淋巴結學習曲線為 20 例，之后可獲得較好的雙側喉返神經保護。本研究發現與 VAMIE 相比，RAMIE 可清掃更多的左側喉返神經旁淋巴結，同時減少清掃喉返神經旁淋巴結過程中喉返神經損傷的發生。并且在我國實施 RAMIE 的主刀醫師具備豐富的 VAMIE 手術經驗，RAMIE 出現較晚，手術例數較少，主刀醫師經驗較少，但 RAMIE 仍較 VAMIE 可清掃更多的淋巴結，尤其是左側喉返神經旁淋巴結，并減少清掃過程中喉返神經的損傷，降低術后聲音嘶啞的發生率，這也是 RAMIE 的優勢所在。
綜上所述，RAMIE 在手術時間及術中出血量等方面體現了與 VAMIE 類似的臨床療效。在清掃淋巴結總數及左側喉返神經淋巴結方面，相較于 VAMIE，RAMIE 可清掃更多的淋巴結并能降低喉返神經損傷的發生率，這可提供更加準確的病理分期，指導后期治療。但是由于本研究的局限性，針對 RAMIE 和 VAMIE 術后出現聲音嘶啞的患者，尚缺乏系統的喉鏡篩查以區分是否存在喉返神經損傷以及哪一側喉返神經損傷，而僅僅通過臨床經驗推測出現喉返神經損傷。尚缺乏大型多中心臨床隨機對照試驗評估 RAMIE 與 VAMIE 的優劣，并且較少研究對 RAMIE 和 VAMIE 預后進行探究。隨著大型多中心臨床試驗 NCT03094351[29]的實施，在不久的將來，對 RAMIE 和 VAMIE 的預后研究結果將呈現于世。
利益沖突：無。
作者貢獻：李剛、張嘉妮、沈旭完成數據收集、文章撰寫及相關文獻整理；阿來古哈、徐智杰完成統計分析工作；宋鐵牛、朱云柯完成手術方式篩查及機器人手術方式的指導；林一丹完成文章審閱、指導修改等工作。
食管癌是世界上第六大惡性腫瘤，嚴重威脅著患者的生命健康，對于可切除的食管癌患者，目前手術仍然是其最主要的治療方式。食管癌根治術可采取多種手術方式來完成[1-3]，既往多采用開胸食管癌切除術，對患者創傷較大，術后并發癥較多，增加了患者的痛苦，康復緩慢。為減少開胸、開腹對患者的巨大創傷，促進患者康復，微創食管癌根治術應運而生[3]，腔鏡輔助微創食管癌切除術（vedio-assisted minimally invasive esophagectomy，VAMIE）在臨床中獲得廣泛應用。但 VAMIE 也受制于腔鏡的二維視野、長直的器械、手臂震顫等不足，使得主刀醫師在清掃上縱隔淋巴結等狹小空間操作時極為困難，學習曲線漫長，喉返神經損傷等并發癥發生率高居不下。為此，達芬奇機器人輔助微創食管癌切除術（robot-assisted minimally invasive esophagectomy，RAMIE）開始出現并獲得廣泛認可[4]。相比于 VAMIE，RAMIE 具有 3D 視野、“手腕樣”靈活的操作器械臂以及在操作中的震顫濾過功能等優勢，使得機器人可完成精細靈活操作的同時保護周圍重要臟器免遭損傷。本研究將通過 Meta 分析，比較 RAMIE 與 VAMIE 在手術時間、淋巴結清掃數目、術中出血量、術后并發癥等方面的差異。
1 資料與方法
1.1 納入標準和排除標準
納入標準：（1）研究對象為食管癌患者，其種族、國籍不限；（2）研究比較機器人食管癌切除和腔鏡食管癌切除；（3）研究至少報告了一種比較機器人食管癌切除和腔鏡食管癌切除的結局指標。排除標準： （1）非中、英文文獻；（2）對食管癌的個案報道、綜述、評論以及統計數據庫文獻、重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、EMbase、Medline、the Cochrane Library、CNKI數據庫中機器人輔助系統和微創食管癌切除的相關文獻研究，檢索時限為建庫至 2019 年 12 月 31 日。此外，還通過閱讀相關文獻研究中的參考文獻對搜集文獻進行補充。中文檢索詞包括機器人或達芬奇、微創、腔鏡、VAMIE、食管癌或胃食管交界部癌、食管惡性腫瘤等；英文檢索詞包括：robot、Da Vinci、thoracoscopic、thoracolaparoscopic、VAMIE、esophagectomy、esophageal、esophagus 等。
1.3 文獻篩選和研究質量控制
由2名研究員分別獨立完成文獻檢索，通過閱讀所檢索文獻的題目和摘要評估是否初步納入研究，在初步檢索完成后，再對所檢索文獻進行全文閱讀，決定是否最終納入研究。并采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評估文獻質量，滿分為 9 分，≥7 分為高質量文獻，5～6 分為中等質量文獻，<5 分為低質量文獻。對于存在疑問的研究，則通過與本研究通信作者討論后決定是否納入。
1.4 主要數據提取內容
主要提取的一般數據包括文獻的作者、研究的時間范圍、發表年份、腫瘤位置、腫瘤病理類型、是否存在新輔助治療、研究類型、樣本量和統計學分析方法。手術相關數據包括手術方式、總手術時間、胸部手術時間、術中出血量、清掃淋巴結數量和左側喉返神經旁淋巴結清掃數量、住院時間、住 ICU 時間等。術后相關并發癥包括術后總體并發癥、術后肺炎、術后吻合口瘺、喉返神經損傷（聲音嘶啞）。
1.5 統計學分析
本研究采用 RevMan 5.3 進行 Meta 分析，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR） 和 95% 可信區間（95% confidence interval，95%CI）表示。連續性變量采用平均偏差（mean deviation，MD）作為效應指標。各效應量均以點估計值和 95%CI 表示。P≤0.05 表示差異具有統計學意義。對于僅提供中位數和最大值、最小值的研究，采用侯曉雯等[5]提出的估算方法，估算研究的平均值（mean value，mean）、標準差（standard deviation，SD），以利于更全面的分析。研究統計的異質性采取 I2定量判斷。I2≤25% 表示研究之間異質性較低，25%<I2≤50% 表示中度異質性，I2>50% 表示研究之間具有高異質性。當各研究間為高異質性時，采用隨機效應模型對數據進行分析；當各研究間為中、低異質性時，采用固定效應模型對數據進行分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初步篩選出 2 039 篇文獻，其中 2 篇[6-7]為檢索數據庫的文獻，為避免與其它研究產生重復，將其排除。對所有納入文獻的研究時間范圍進行統計分析后發現2篇文獻[8-9]為同一作者在不同時間段內的文獻，文獻數據部分重復，故在進行 Meta 分析時暫時剔除其中樣本量較小的1篇[9]，以免產生選擇性偏倚。最終共計 14 篇研究[3, 8, 10-21] 1 160 例患者納入最終研究，其中 12 篇文獻為高質量文獻。此外，部分研究[8, 10-13]采用傾向性評分匹配分析（propensity score-matched analysis，PSM）的方法來增加對比的效應，本研究采用 PSM 后的結果進行 Meta 分析以更好地完成統計分析。具體流程圖見圖 1，納入文獻基本臨床特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
14 篇納入文獻的基本臨床特征
2.2 Meta 分析結果
2.2.1 手術時間
共計 12 篇文獻提供了 RAMIE 和 VAMIE 的總手術時間，納入了從 2006—2018 年間接受手術的共計 984 例患者。其中 3 篇為前瞻性研究[3, 11, 19]，其余為回顧性研究。在納入的 12 篇文獻中有 4 篇文獻統計學方法為PSM，因 PSM 更具有對比性，故將 PSM 后結果納入 Meta 分析。
本研究試圖比較 RAMIE 和 VAMIE 兩種術式在手術時間上的差異，Meta 分析顯示盡管 RAMIE 和 VAMIE 在總手術時間以及不同手術方式總時間上無明顯的差異，卻產生了高異質性（I2=95%）。我們對既往研究進行總結發現食管癌微創切除術可分為 McKeown 術式、Ivor-Lewis 術式和經縱隔食管癌術式，經縱隔食管癌切除術不在本研究范圍之內。在 Ivor-Lewis 術式中，根據吻合位置可分為低位吻合、高位吻合和胸頂部吻合，吻合方式也分為器械吻合、半器械吻合、手工吻合等諸多方式[22-23]，手術步驟變化較大，手術時間不盡相同。在 McKeown 術式中，腹部手術和胸部手術步驟相對固定，僅在頸部吻合步驟中差異較大。這也揭示了直接比較 RAMIE 與 VAMIE 異質性較大的原因。因此，為系統評估機器人與傳統腔鏡手術時間的差異，我們對 McKeown 術式中胸部操作部分進行分析。因 McKeown 的胸部操作為食管游離和淋巴結清掃，不涉及吻合等操作，手術步驟固定，可排除吻合等因素的干擾，利于研究二者之間的差異，故本 Meta 分析對 McKeown 手術的胸部手術時間進行對比分析。最終共計 4 篇文獻[8, 13, 16, 19]提供了接受 McKeown 手術的胸部手術時間，各研究之間異質性不高（I2=48%），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，接受 RAMIE 的患者與 VAMIE 患者相比，McKeown 手術中的胸部手術時間差異無統計學意義［MD=3.35，95%CI（–3.93，10.62），P=0.37］；見圖 2。
圖2
RAMIE 與 VAMIE 的 McKeown 術式胸部手術時間對比的森林圖
2.2.2 術中出血量
12 個研究[8, 10-15, 17-21]對比了 RAMIE 與 VAMIE 術中出血量。研究之間異質性較高（I2=58%），采用隨機效應模型。Meta 分析顯示兩組術中出血量差異無統計學意義［MD=–9.48，95%CI（–27.91，8.95），P=0.31］；見圖 3。
圖3
RAMIE 與 VAMIE 術中出血量對比的森林圖
2.2.3 清掃淋巴結數量
共計 14 篇文獻[3, 8, 10-21]提供了術中清掃淋巴結總數量。各研究之間異質性較小（I2=7%），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，相較于 VAMIE，RAMIE 可清掃更多的淋巴結，差異具有統計學意義［MD=2.24，95%CI（1.09，3.39），P=0.000 1］；見圖 4。
圖4
RAMIE 與 VAMIE 清掃淋巴結數量對比的森林圖
2.2.4 左側喉返神經旁淋巴結清掃
共 5 篇文獻[8, 10, 13-14, 19]提供了清掃左側喉返神經旁淋巴結的數量。各研究間異質性較大（I2=61%），采用隨機效應模型。Meta 分析顯示，相較于 VAMIE，RAMIE 可清掃更多的左側喉返神經旁淋巴結，差異具有統計學意義［MD=0.89，95%CI（0.13，1.65），P=0.02］；見圖 5。
圖5
RAMIE 和 VAMIE 清掃左側喉返神經旁淋巴結對比的森林圖
2.2.5 術后聲音嘶啞
共 12 篇文獻[8, 10, 12-21]提供了術后聲音嘶啞發生情況。各研究間異質性較小（I2=16%），采用固定效應模型。Meta 分析顯示，相較于 VAMIE，RAMIE 可降低術后聲音嘶啞發生率，差異具有統計學意義［RR=0.70，95%CI（0.53，0.92），P=0.009］；見圖 6。
圖6
RAMIE 和 VAMIE 術后聲音嘶啞對比的森林圖
3 討論
隨著微創技術的不斷進步，微創食管癌切除術成為食管癌手術的主要手術方式。現階段，VAMIE 和 RAMIE 為應用最為廣泛的手術途徑，同時經賁門縱隔食管癌切除術也開始少量研究。本研究主要對傳統胸腹腔鏡聯合食管癌根治術與達芬奇機器人輔助下食管癌根治術進行探究，經縱隔食管癌切除術未在本研究范圍之內。本研究通過對所有發表文獻的檢索，及通過對文獻中研究時間段的整理，剔除可能存在重復的研究，對 RAMIE 和 VAMIE 的手術特點和臨床效果的差別進行 Meta 分析。
在手術時間方面，Meta 分析結果顯示，與 VAMIE 相比，二者在手術總時間方面差異無統計學意義，但各研究間異質性較大（I2=95%）。我們對已發表文獻[8, 10, 24]研究發現，微創食管癌切除術手術方式較多，大體分為 Ivor-Lewis 手術、McKeown 手術和經縱隔食管癌切術等手術方式。McKeown 術式主要為上腹-右胸-左頸三切口食管癌切除術，Ivor-Lewis 主要為上腹-右胸入路完成食管癌切除術；因此，我們根據不同術式進行亞組分析，研究發現無論 McKeown 術式或 Ivor-Lewis 術式，RAMIE 與 VAMIE 相比手術時間均無明顯差異，但無論何種術式，兩者的異質性差別均較大。我們通過對納入文獻的分析發現，在 Ivor-Lewis 術式中，根據吻合部位不同可分為高位吻合或低位吻合，根據吻合方式可分為器械吻合、半器械吻合或手工吻合[22, 25]，手術步驟差別較大，手術時間相對不定。在部分研究[11, 19]中，部分患者術前接受新輔助治療，胸腔內粘連較重，多會導致手術時間延長。同時多數 RAMIE 行食管癌切除術時腹部操作為頭端進入，胸部操作為背側入路，患者與機器人相對位置變化較大[14, 17, 19, 26]，延長手術時間，這也是兩種手術方式異質性較大的原因。在手術時間的界定方面，大部分研究未提 RAMIE 的器械臂安裝及器械臂交換時間是否計入手術總時間，這也給研究手術總時間及胸部手術時間的對比帶來一定干擾。Weksler 等[20]認為器械臂安裝時間及器械臂交換時間需計入手術總時間，但實際手術操作時間差異無統計學意義。
在 McKeown 術式中，腹部、胸部操作步驟較為固定，吻合操作于頸部完成，Meta 分析仍顯示各研究間異質性較大，我們對納入研究的文獻進行分析，發現術前接受新輔助治療、手術過程中患者與機器人相對位置的變化和吻合方式的不同是導致各研究間異質性較大的原因。通過對納入文獻的進一步分析，我們發現 McKeown 手術的胸腔部分主要為食管游離和淋巴結清掃，手術方式較為固定，手術內容變化較小，同時胸腔內手術難度較大、風險較高，是微創食管癌手術的核心部分之一，故本研究對 McKeown 手術的胸部手術時間進行單獨的 Meta 分析，詳細地評估與 VAMIE 的胸腔操作相比，RAMIE 是否仍需要較長的手術時間，Meta 分析結果顯示，RAMIE 和 VAMIE 在胸腔內手術時間差異無統計學意義，各研究間異質性不高（I2=48%）。RAMIE 與 VAMIE 術中出血量差異無統計學意義，各研究間異質性同樣較大，多由于部分患者術前接受新輔助治療，胸腔內粘連較重，手術出血量增多[11, 19]。
食管癌易于發生淋巴結轉移，清掃淋巴結既可提供更加精確的分期，也可明顯改善患者預后，RAMIE 是否能夠清掃更多的淋巴結仍不明確。本研究分析發現，相較于 VAMIE，RAMIE 可清掃較多的淋巴結，差異具有統計學意義。即使患者術前接受新輔助治療，RAMIE 仍可獲得較好的淋巴結清掃效果[14]。同時，美國國立綜合癌癥網絡指南推薦在進行食管癌切除術時清掃左右側喉返神經旁淋巴結，以改善患者預后。右側喉返神經旁淋巴結清掃難度相對較小，RAMIE 與 VAMIE 相比清掃數量差異無統計學意義。但清掃左側喉返神經旁淋巴結需要極高的手術技巧，難度極大，清掃后喉返神經損傷發生率居高不下[13]，這也是導致術后聲音嘶啞的原因之一。由于左側喉返神經位于左側氣管食管溝內，位置極深、空間狹小，清掃時需同時牽拉食管并推擠氣管，在食管與氣管軟骨左側的組織中仔細分離并骨骼化左側喉返神經，以達到徹底清掃左側喉返神經旁淋巴結的目的[13]，傳統器械難以到達，這也導致在腔鏡下清掃左側喉返神經旁淋巴結時喉返神經損傷幾率較高。既往多數研究[8, 13, 27]發現 RAMIE 可清掃更多的左側喉返神經旁淋巴結，但 Suda 等[19]的研究發現 RAMIE 清掃縱隔淋巴結數量與 VAMIE 差異無統計學意義，可能主要與 RAMIE 數量較少，尚處于學習曲線中有關，同時該研究中 VAMIE 術后喉返神經損傷發生率明顯高于 RAMIE（P=0.018）。也有研究[28]發現機器人清掃雙側喉返神經旁淋巴結學習曲線為 20 例，之后可獲得較好的雙側喉返神經保護。本研究發現與 VAMIE 相比，RAMIE 可清掃更多的左側喉返神經旁淋巴結，同時減少清掃喉返神經旁淋巴結過程中喉返神經損傷的發生。并且在我國實施 RAMIE 的主刀醫師具備豐富的 VAMIE 手術經驗，RAMIE 出現較晚，手術例數較少，主刀醫師經驗較少，但 RAMIE 仍較 VAMIE 可清掃更多的淋巴結，尤其是左側喉返神經旁淋巴結，并減少清掃過程中喉返神經的損傷，降低術后聲音嘶啞的發生率，這也是 RAMIE 的優勢所在。
綜上所述，RAMIE 在手術時間及術中出血量等方面體現了與 VAMIE 類似的臨床療效。在清掃淋巴結總數及左側喉返神經淋巴結方面，相較于 VAMIE，RAMIE 可清掃更多的淋巴結并能降低喉返神經損傷的發生率，這可提供更加準確的病理分期，指導后期治療。但是由于本研究的局限性，針對 RAMIE 和 VAMIE 術后出現聲音嘶啞的患者，尚缺乏系統的喉鏡篩查以區分是否存在喉返神經損傷以及哪一側喉返神經損傷，而僅僅通過臨床經驗推測出現喉返神經損傷。尚缺乏大型多中心臨床隨機對照試驗評估 RAMIE 與 VAMIE 的優劣，并且較少研究對 RAMIE 和 VAMIE 預后進行探究。隨著大型多中心臨床試驗 NCT03094351[29]的實施，在不久的將來，對 RAMIE 和 VAMIE 的預后研究結果將呈現于世。
利益沖突：無。
作者貢獻：李剛、張嘉妮、沈旭完成數據收集、文章撰寫及相關文獻整理；阿來古哈、徐智杰完成統計分析工作；宋鐵牛、朱云柯完成手術方式篩查及機器人手術方式的指導；林一丹完成文章審閱、指導修改等工作。
