Liddle 綜合征和 Gordon 綜合征是兩種罕見的單基因遺傳性高血壓病。Liddle 綜合征在年齡≤40 歲的青年高血壓患者中的患病率約 1%。Gordon 綜合征目前在國內外的患病率尚不確定，常被誤診誤治。二者的治療均是針對基因突變位點的精準治療，同時配合非藥物治療，均可達到滿意的治療效果。現報道 1 例 Liddle 綜合征合并 Gordon 綜合征案例及治療，旨在與臨床醫生共同學習探討，從而鞏固和提高對本病的診斷及精準治療。
引用本文： 潘小蓉, 方湘, 李東澤, 楊榮, 伍佳, 張亞琳, 姚易, 高晨曦, 廖曉陽. Liddle 綜合征合并 Gordon 綜合征一例. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(9): 1236-1238. doi: 10.7507/1007-4848.202009086 復制
臨床資料 患者，女，34 歲，血壓 160/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），予以“珍菊降壓片 0.24 g，1 次/d”控制血壓，患者未規律用藥及監測血壓。1 年前，患者出現右眼視物模糊和變形，右眼視野中心可見一“硬幣”大小紅色區域，伴頭暈和枕部輕微陣發性脹痛，無黑曚和肢體抽搐。入我院急診測血壓：207/139 mm Hg，尿蛋白定性>6（4+）g/L，尿蛋白定量 0.57 g/24 h，給予烏拉地爾微量泵入，血壓正常后出院。出院后自行口服拉貝洛爾及甲基多巴至最大劑量，血壓仍波動于 158～210/100～139 mm Hg，遂于我院就診。體格檢查：體溫 36.7℃，脈搏 106 次/min，呼吸 20 次/min，左上肢血壓 175/110 mm Hg，右上肢血壓：178/110 mm Hg，左下肢血壓：186/118 mm Hg，右下肢血壓：190/120 mm Hg，神智清楚，慢性病容，心界不大，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音。肺腹部查體未見陽性體征，雙下肢無水腫。安排患者完善血漿醛固酮/腎素活性比值（aldosterone/plasma renin activity ratio，ARR）檢查后調整藥物為“琥珀酸美托洛爾緩釋片 47.5 mg（1 次/d）、硝苯地平控釋片 30 mg（1 次/d）、厄貝沙坦氫氯噻嗪片 150 mg/12.5 mg （1 次/d）”，家庭自測血壓波動于 135～146/84～99 mm Hg 之間（圖 1）。
圖1
患者血壓時間變化圖
粉色：β 受體阻滯劑+CCB+ARB+利尿劑；黃色：ARB+CCB；綠色：復方鹽酸阿米洛利；CCB：鈣通道阻滯劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑
患者復診將藥物調整為“奧美沙坦酯片 20 mg（1 次/d）、硝苯地平控釋片 30 mg（1 次/d）”，家庭自測血壓波動于 140～152/90～102 mm Hg 之間。期間完善尿蛋白定性 0.3（1+）g/L，腎小球濾過率、ARR、皮質醇、性激素、電解質、腎及腎上腺磁共振成像增強掃描、腎動脈彩色超聲、心臟彩色超聲未見異常，排除原發性醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤、腎動脈狹窄及腎實質等疾病。
半年內患者反復調整藥物，血壓仍控制不佳，追問家族史，其母親及外祖母均有高血壓病史，發病年齡分別為 47 歲和 60 歲。患者為明確病因，行二代基因測序高血壓系列疾病基因檢測示：第 5 號外顯子 SCNN1B 基因突變，第 26 號外顯子 WNK1 基因存突變（表 1），結合患者早發 3 級高血壓，伴有眼、腎并發癥，先后聯用多種藥物血壓控制不佳，考慮診斷 Liddle 綜合征合并 Gordon 綜合征，藥物調整為“復方鹽酸阿米洛利片 1 片（含阿米洛利 2.5 mg，氫氯噻嗪 25 mg），嚴格低鈉飲食。隨訪 1 周，血壓控制在 120～130/80～90 mm Hg，規律隨診半年，血壓控制在 115～138/70～86 mm Hg，多次復查血鉀正常，尿蛋白定性轉為陰性。
表1
遺傳性高血壓疾病基因檢測結果
討論 該患者早期使用四聯降壓藥［β 受體阻滯劑+鈣通道阻滯劑+血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑+利尿劑］，血壓難以控制。反復調整藥物，血壓仍控制不佳，結合家族史及基因檢測結果，考慮診斷為 Liddle 綜合征合并 Gordon 綜合征，針對性給予藥物治療及嚴格的低鈉飲食，1 周后血壓恢復正常。繼續隨訪半年，患者血壓控制于 115～138/70～86 mm Hg。結合該患者針對基因的精準治療，對于 Liddle 綜合征及 Gordon 綜合征的治療進行文獻復習。
Liddle 綜合征針對性治療的機制是拮抗遠端腎小管上皮細胞鈉通道受體（epithelial Na+ channel，ENaC），這類藥物包括阿米洛利或氨苯蝶啶[1-2]。另一方面，嚴格的低鈉飲食對治療 Liddle 綜合征至關重要。Liddle 綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，早在 1963 年由 Liddle 等[3]首次報道。其發病機制為編碼 ENaC 蛋白的 SCNN1B、SCNN1G 基因突變，ENaC 的活性增強[4]，水、鈉從腎小管和集合管重吸收，同時鉀的排泄增加，從而表現高血壓、低鉀血癥[5]。梁致如等[6]指出醛固酮抑制劑治療 Liddle 綜合征無效，原因在于醛固酮作用于遠曲小管和集合管，阻斷 Na+-K+ 和 Na+-H+ 交換，而對腎小管其它各段無作用。研究[7]發現，阿米洛利和氨苯蝶啶均可用于治療 Liddle 綜合征，但 40 mg 阿米洛利的排鈉保鉀作用超過 200 mg 的氨苯蝶啶，所以，阿米洛利降壓保鉀效果較氨苯蝶啶作用強。在妊娠婦女中，氨苯蝶啶會干擾葉酸代謝，并可穿過胎盤屏障和血乳屏障，不推薦孕期使用（懷孕范疇 C 類）。Awadalla 等[8]指出阿米洛利在妊娠期間是安全的，孕期首選阿米洛利（美國食品藥品監督管理局將阿米洛利作為懷孕 B 類）。妊娠期阿米洛利的合理起始劑量為 5～10 mg/d，一次或分兩次服用，隨著妊娠年齡的增加，由于存在更多的病理性 ENaC 通道，需要更高劑量的阿米洛利來控制血壓[2]，單日最大劑量 30 mg，分兩次服用[9]，阿米洛利滴定 5～20 mg/d，治療目標是血壓控制在 140～150/90～100 mm Hg，血鉀>3.5 mmol/L。而針對哺乳期婦女，目前不清楚在哺乳期使用阿米洛利或氨苯蝶啶的安全性[5]，值得進一步探索和研究。生活方式的干預和適度鍛煉[10]，例如嚴格的低鈉飲食對 Liddle 綜合征治療作用不容忽視，低鈉（每日 2 g 以下 NaCl）飲食和藥物之間有累積效應[11]，過多的鈉在受體上的積累會使藥物治療無效[12]。Yang 等[13]研究發現聯合藥物和低鈉飲食（每日 2 g NaCl）的治療方案可使血壓和血鉀在 2 個月后恢復到正常水平。除此之外，很多研究還指出若血壓仍控制不佳的 Liddle 綜合征患者，增加 β 受體阻滯劑或血管擴張劑對于控制高血壓和減少心血管事件是有益的[12]。抗 ENaC 藥物的副作用不能忽視，早在 1980 年 Wan 等[14]就發現無論單獨使用阿米洛利還是聯合使用氫氯噻嗪均有導致嚴重高鉀血癥和代謝性酸中毒風險。Epstein 等[7]認為長期使用阿米洛利或者氨苯蝶啶都有可能導致腎尿酸排泄減少，從而導致痛風。在首次使用時，應嚴密監測腎功能、血壓、排尿量、血清尿酸和電解質情況。一旦藥效穩定，可以定期監測，特別要加強老年人、糖尿病、腎功能不全患者的隨訪[15]。
Gordon 綜合征的核心治療藥物是阻滯噻嗪類利尿劑，靶向作用于 Na+-Cl? 協同轉運蛋白體（sodium-chloride cotransporter，NCC）。低鹽飲食對 Gordon 綜合征也極其重要。1964 年，Paver 和 Pauline[16] 首次報道了腎功能正常的高血壓、高血鉀病例，這是一類常染色體顯性遺傳、少數為常染色體隱性遺傳疾病，目前發現其四類 WNK1、WNK4、KLHL3、CUL3 位點基因突變[17]，表現為腎臟遠曲小管上 NCC 過度激活，NaCl 重吸收增多和鉀離子分泌減少，并引發高血壓和高鉀血癥[18]。因此噻嗪類利尿劑可以用于 Gordon 綜合征的治療[19-20]。Yang 等[21]報告了 1 例確診為 Gordon 綜合征的年輕女性，有高血壓、高鉀血癥、代謝性酸中毒、低腎素和醛固酮升高表現，使用低劑量氫氯噻嗪（25 mg/d）治療 5 d 后上述癥狀緩解，并持續低劑量治療，嚴密隨訪 3 個月所有癥狀均正常。Gordon 綜合征除了選用氫氯噻嗪，其它噻嗪類利尿劑也可選用。2005 年 Golbang 等[22]報道了 1 例 22 歲的高血壓及高血鉀男性患者，最初低鉀飲食及 10 mg 普萘洛爾治療效果不佳。26 歲開始使用環戊氯噻嗪（0.5 mg，1 次/d），1 周后血壓和血鉀均達到正常水平；其子 14 歲開始服用芐氟噻嗪，血壓、血鉀也控制在正常水平。不同的噻嗪類利尿劑有不同的給藥方案，一般選擇將血壓降至正常的最小藥量。隨著病程進展，可能需要增加劑量，或者聯合其它降壓藥物。氫氯噻嗪在妊娠婦女中慎用，該藥能通過胎盤屏障，氫氯噻嗪藥品說明書明確指出哺乳期婦女不宜服用。同樣，治療過程中需要限制鹽攝入，高鈉飲食導致水鈉潴留而致血壓升高。其藥物副作用常見有低鉀血癥、高尿酸血癥，所以在治療過程中，必須定期監測電解質、血尿酸等[23]。
本研究中該患者為 Liddle 綜合征合并 Gordon 綜合征，治療前期，琥珀酸美托洛爾緩釋片 47.5 mg（1 次/d）、硝苯地平控釋片 30 mg（1 次/d）、厄貝沙坦氫氯噻嗪片 150 mg/12.5 mg（1 次/d） 大劑量聯合治療，療效差，在明確診斷后針對靶點治療及強調生活方式的改變，表現出顯著受益。因此，提高對遺傳性高血壓及其治療的認識非常重要。同時，通過文獻學習我們發現，特殊的遺傳性高血壓患者藥物使用也有其選擇及禁忌證，如前文所述，Liddle 綜合征孕期不能選用氨苯蝶啶，只能使用阿米洛利。
利益沖突：無。
作者貢獻：潘小蓉撰寫文章；方湘、李東澤設計論文；楊榮、伍佳整理與分析數據；張亞琳、姚易、高晨曦收集資料；廖曉陽審閱與修改論文。
臨床資料 患者，女，34 歲，血壓 160/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），予以“珍菊降壓片 0.24 g，1 次/d”控制血壓，患者未規律用藥及監測血壓。1 年前，患者出現右眼視物模糊和變形，右眼視野中心可見一“硬幣”大小紅色區域，伴頭暈和枕部輕微陣發性脹痛，無黑曚和肢體抽搐。入我院急診測血壓：207/139 mm Hg，尿蛋白定性>6（4+）g/L，尿蛋白定量 0.57 g/24 h，給予烏拉地爾微量泵入，血壓正常后出院。出院后自行口服拉貝洛爾及甲基多巴至最大劑量，血壓仍波動于 158～210/100～139 mm Hg，遂于我院就診。體格檢查：體溫 36.7℃，脈搏 106 次/min，呼吸 20 次/min，左上肢血壓 175/110 mm Hg，右上肢血壓：178/110 mm Hg，左下肢血壓：186/118 mm Hg，右下肢血壓：190/120 mm Hg，神智清楚，慢性病容，心界不大，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音。肺腹部查體未見陽性體征，雙下肢無水腫。安排患者完善血漿醛固酮/腎素活性比值（aldosterone/plasma renin activity ratio，ARR）檢查后調整藥物為“琥珀酸美托洛爾緩釋片 47.5 mg（1 次/d）、硝苯地平控釋片 30 mg（1 次/d）、厄貝沙坦氫氯噻嗪片 150 mg/12.5 mg （1 次/d）”，家庭自測血壓波動于 135～146/84～99 mm Hg 之間（圖 1）。
圖1
患者血壓時間變化圖
粉色：β 受體阻滯劑+CCB+ARB+利尿劑；黃色：ARB+CCB；綠色：復方鹽酸阿米洛利；CCB：鈣通道阻滯劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑
患者復診將藥物調整為“奧美沙坦酯片 20 mg（1 次/d）、硝苯地平控釋片 30 mg（1 次/d）”，家庭自測血壓波動于 140～152/90～102 mm Hg 之間。期間完善尿蛋白定性 0.3（1+）g/L，腎小球濾過率、ARR、皮質醇、性激素、電解質、腎及腎上腺磁共振成像增強掃描、腎動脈彩色超聲、心臟彩色超聲未見異常，排除原發性醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤、腎動脈狹窄及腎實質等疾病。
半年內患者反復調整藥物，血壓仍控制不佳，追問家族史，其母親及外祖母均有高血壓病史，發病年齡分別為 47 歲和 60 歲。患者為明確病因，行二代基因測序高血壓系列疾病基因檢測示：第 5 號外顯子 SCNN1B 基因突變，第 26 號外顯子 WNK1 基因存突變（表 1），結合患者早發 3 級高血壓，伴有眼、腎并發癥，先后聯用多種藥物血壓控制不佳，考慮診斷 Liddle 綜合征合并 Gordon 綜合征，藥物調整為“復方鹽酸阿米洛利片 1 片（含阿米洛利 2.5 mg，氫氯噻嗪 25 mg），嚴格低鈉飲食。隨訪 1 周，血壓控制在 120～130/80～90 mm Hg，規律隨診半年，血壓控制在 115～138/70～86 mm Hg，多次復查血鉀正常，尿蛋白定性轉為陰性。
表1
遺傳性高血壓疾病基因檢測結果
討論 該患者早期使用四聯降壓藥［β 受體阻滯劑+鈣通道阻滯劑+血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑+利尿劑］，血壓難以控制。反復調整藥物，血壓仍控制不佳，結合家族史及基因檢測結果，考慮診斷為 Liddle 綜合征合并 Gordon 綜合征，針對性給予藥物治療及嚴格的低鈉飲食，1 周后血壓恢復正常。繼續隨訪半年，患者血壓控制于 115～138/70～86 mm Hg。結合該患者針對基因的精準治療，對于 Liddle 綜合征及 Gordon 綜合征的治療進行文獻復習。
Liddle 綜合征針對性治療的機制是拮抗遠端腎小管上皮細胞鈉通道受體（epithelial Na+ channel，ENaC），這類藥物包括阿米洛利或氨苯蝶啶[1-2]。另一方面，嚴格的低鈉飲食對治療 Liddle 綜合征至關重要。Liddle 綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，早在 1963 年由 Liddle 等[3]首次報道。其發病機制為編碼 ENaC 蛋白的 SCNN1B、SCNN1G 基因突變，ENaC 的活性增強[4]，水、鈉從腎小管和集合管重吸收，同時鉀的排泄增加，從而表現高血壓、低鉀血癥[5]。梁致如等[6]指出醛固酮抑制劑治療 Liddle 綜合征無效，原因在于醛固酮作用于遠曲小管和集合管，阻斷 Na+-K+ 和 Na+-H+ 交換，而對腎小管其它各段無作用。研究[7]發現，阿米洛利和氨苯蝶啶均可用于治療 Liddle 綜合征，但 40 mg 阿米洛利的排鈉保鉀作用超過 200 mg 的氨苯蝶啶，所以，阿米洛利降壓保鉀效果較氨苯蝶啶作用強。在妊娠婦女中，氨苯蝶啶會干擾葉酸代謝，并可穿過胎盤屏障和血乳屏障，不推薦孕期使用（懷孕范疇 C 類）。Awadalla 等[8]指出阿米洛利在妊娠期間是安全的，孕期首選阿米洛利（美國食品藥品監督管理局將阿米洛利作為懷孕 B 類）。妊娠期阿米洛利的合理起始劑量為 5～10 mg/d，一次或分兩次服用，隨著妊娠年齡的增加，由于存在更多的病理性 ENaC 通道，需要更高劑量的阿米洛利來控制血壓[2]，單日最大劑量 30 mg，分兩次服用[9]，阿米洛利滴定 5～20 mg/d，治療目標是血壓控制在 140～150/90～100 mm Hg，血鉀>3.5 mmol/L。而針對哺乳期婦女，目前不清楚在哺乳期使用阿米洛利或氨苯蝶啶的安全性[5]，值得進一步探索和研究。生活方式的干預和適度鍛煉[10]，例如嚴格的低鈉飲食對 Liddle 綜合征治療作用不容忽視，低鈉（每日 2 g 以下 NaCl）飲食和藥物之間有累積效應[11]，過多的鈉在受體上的積累會使藥物治療無效[12]。Yang 等[13]研究發現聯合藥物和低鈉飲食（每日 2 g NaCl）的治療方案可使血壓和血鉀在 2 個月后恢復到正常水平。除此之外，很多研究還指出若血壓仍控制不佳的 Liddle 綜合征患者，增加 β 受體阻滯劑或血管擴張劑對于控制高血壓和減少心血管事件是有益的[12]。抗 ENaC 藥物的副作用不能忽視，早在 1980 年 Wan 等[14]就發現無論單獨使用阿米洛利還是聯合使用氫氯噻嗪均有導致嚴重高鉀血癥和代謝性酸中毒風險。Epstein 等[7]認為長期使用阿米洛利或者氨苯蝶啶都有可能導致腎尿酸排泄減少，從而導致痛風。在首次使用時，應嚴密監測腎功能、血壓、排尿量、血清尿酸和電解質情況。一旦藥效穩定，可以定期監測，特別要加強老年人、糖尿病、腎功能不全患者的隨訪[15]。
Gordon 綜合征的核心治療藥物是阻滯噻嗪類利尿劑，靶向作用于 Na+-Cl? 協同轉運蛋白體（sodium-chloride cotransporter，NCC）。低鹽飲食對 Gordon 綜合征也極其重要。1964 年，Paver 和 Pauline[16] 首次報道了腎功能正常的高血壓、高血鉀病例，這是一類常染色體顯性遺傳、少數為常染色體隱性遺傳疾病，目前發現其四類 WNK1、WNK4、KLHL3、CUL3 位點基因突變[17]，表現為腎臟遠曲小管上 NCC 過度激活，NaCl 重吸收增多和鉀離子分泌減少，并引發高血壓和高鉀血癥[18]。因此噻嗪類利尿劑可以用于 Gordon 綜合征的治療[19-20]。Yang 等[21]報告了 1 例確診為 Gordon 綜合征的年輕女性，有高血壓、高鉀血癥、代謝性酸中毒、低腎素和醛固酮升高表現，使用低劑量氫氯噻嗪（25 mg/d）治療 5 d 后上述癥狀緩解，并持續低劑量治療，嚴密隨訪 3 個月所有癥狀均正常。Gordon 綜合征除了選用氫氯噻嗪，其它噻嗪類利尿劑也可選用。2005 年 Golbang 等[22]報道了 1 例 22 歲的高血壓及高血鉀男性患者，最初低鉀飲食及 10 mg 普萘洛爾治療效果不佳。26 歲開始使用環戊氯噻嗪（0.5 mg，1 次/d），1 周后血壓和血鉀均達到正常水平；其子 14 歲開始服用芐氟噻嗪，血壓、血鉀也控制在正常水平。不同的噻嗪類利尿劑有不同的給藥方案，一般選擇將血壓降至正常的最小藥量。隨著病程進展，可能需要增加劑量，或者聯合其它降壓藥物。氫氯噻嗪在妊娠婦女中慎用，該藥能通過胎盤屏障，氫氯噻嗪藥品說明書明確指出哺乳期婦女不宜服用。同樣，治療過程中需要限制鹽攝入，高鈉飲食導致水鈉潴留而致血壓升高。其藥物副作用常見有低鉀血癥、高尿酸血癥，所以在治療過程中，必須定期監測電解質、血尿酸等[23]。
本研究中該患者為 Liddle 綜合征合并 Gordon 綜合征，治療前期，琥珀酸美托洛爾緩釋片 47.5 mg（1 次/d）、硝苯地平控釋片 30 mg（1 次/d）、厄貝沙坦氫氯噻嗪片 150 mg/12.5 mg（1 次/d） 大劑量聯合治療，療效差，在明確診斷后針對靶點治療及強調生活方式的改變，表現出顯著受益。因此，提高對遺傳性高血壓及其治療的認識非常重要。同時，通過文獻學習我們發現，特殊的遺傳性高血壓患者藥物使用也有其選擇及禁忌證，如前文所述，Liddle 綜合征孕期不能選用氨苯蝶啶，只能使用阿米洛利。
利益沖突：無。
作者貢獻：潘小蓉撰寫文章；方湘、李東澤設計論文；楊榮、伍佳整理與分析數據；張亞琳、姚易、高晨曦收集資料；廖曉陽審閱與修改論文。
