食管癌根治術后并發癥的發生率高達 20%～50%，其中肺部并發癥是食管癌術后最常見的和導致圍術期死亡最多的并發癥。在諸多影響食管癌術后并發癥發生的因素中，食管癌術中及術后補液量與術后并發癥的發生密切相關。而且在加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的大環境下，優化食管癌術后液體管理顯得更加重要。限制性液體治療在食管癌患者術后扮演著越來越重要的角色。本綜述希望能綜合相關研究成果，就限制性補液方案相對其它補液方案有何優勢、限制性輸液的輸液量和輸液速度、如何在補液過程中進行監測評估以及輸液種類的選擇等幾方面進行探討，以供臨床借鑒參考。
引用本文： 杜彥霖, 崔永. 食管癌術后限制性補液方案的優勢及應用. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(2): 257-261. doi: 10.7507/1007-4848.202009084 復制
目前外科應用的液體治療方案主要有開放性補液方案、限制性補液方案以及在限制性補液方案上發展而來的目標導向性液體治療方案（goal-directed fluid therapy，GDFT）[1]。開放性液體治療策略最早是由 Shires 等[2]以“第三間隙”學說為基礎提出的，他們認為術中應進行開放性液體治療，充分補充圍手術期體液異常丟失或分布，以保持有效的循環血容量。但隨著時間的推移，開放性補液的缺點也逐漸暴露，諸如導致組織器官水腫，延緩切口愈合，加重組織缺血缺氧、酸中毒，并加重組織器官的炎癥反應，增加術后并發癥尤其是致命性的肺部并發癥的發生風險[3-5]，這會加重食管癌術后并發癥諸如肺部并發癥、吻合口瘺等的發生率。限制性輸液方案最早是由 Moore 等[6]提出，即在保證機體血流動力學穩定和有效循環血量的基礎上，心肌和其它重要組織器官有效灌注與氧合的前提下，適當限制液體輸入總量，以降低術后并發癥發生率和死亡率，促進術后康復的療法。有研究[7-9]結果表明，限制性輸液能夠有效避免影響食管癌手術患者的多種潛在危險因素，并可降低術后并發癥發生率、縮短術后住院時間、提高生存率。而目標導向治療通過監測中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）、平均動脈壓、尿量和混合靜脈氧飽和度等指標，并據此優化輸液方案，以達到改善心臟功能和組織器官氧供[10]的目標。目標導向性補液方案雖然比限制性補液方案更能精準地控制液體輸入量，但它通常需要有創監測、條件要求高、成本高，比較適用于危重患者的補液方案，并不適用于普通食管癌術后的液體管理方案。限制性補液的優點已在腹部大手術圍手術期液體管理中得到證實[11]，目前關于食管癌術后補液方案的研究雖然較少，但是隨著相關研究的擴展與深入，限制性補液方案逐漸被接受。
1 限制性補液在食管癌術后的應用
1.1 補液速度和補液量
Glatz 等[12]的回顧性研究共納入了 335 例患者，統計的變量包括美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）評分、性別、術前放射治療和化學治療、白蛋白、吸煙史、拔管時間、硬膜外止痛法、術中和術后 5 d 內的補液方案、術中和術后 4 d 內的液體輸入量（包括靜脈輸液、輸血和腸內/腸外營養）和排出量（尿量、引流量、出血量），計算出液體平衡（未考慮汗液和不能記錄的額外液體流失），結果表明手術當天液體平衡超過 6 000（600～24 300）mL 的患者術后死亡率（13% vs. 3%，P<0.001）和并發癥發生率（83% vs. 66%，P=0.001）增加，特別是嚴重并發癥（Ⅲ級或更高）的發生率增加；術后第 4 d 液體平衡超過 5 500（4 000～37 200）mL 的患者再插管率（P<0.001）、傷口感染率（P=0.007）和腎臟并發癥發生率（P=0.010）明顯增高；而術后肺炎、乳糜胸、胸膜膿腫、吻合口狹窄、術后腸梗阻以及深靜脈血栓的發生率與液體平衡無關；手術當天和術后第 4 d 的液體平衡與術后并發癥的嚴重程度相關：無并發癥的患者術后當天接受的液體平衡中位數為 5 300 mL，術后第 4 d 接受的液體平衡中位數為 3 900 mL；而患有Ⅱ～Ⅳ級并發癥的患者在術后當天接受的液體平衡中位數為 6 100 mL，在術后第 4 d 接受的液體平衡中位數為 6 000 mL。術后死亡的患者則接受了更高的液體輸入量，術后當天接受的液體平衡中位數為 8 000 mL，術后第 4 d 為 10 000 mL（P<0.001）；除此之外，手術當天和術后第 4 d 的液體平衡與不良手術結局（不良結局定義為：并發癥Ⅲ級或更高）密切相關（P=0.001），多變量分析證實 ASA 評分（P=0.001）和手術當天的液體平衡（P=0.001）是不良手術結局的獨立預測因子，單獨模型分析證實術后第 4 d 的液體平衡是不良手術結局的獨立危險因素；單因素分析表明 ASA 評分（P=0.002）、近期吸煙（P=0.036）、結腸介入重建（P=0.036）、頸部吻合（P=0.017）和圍手術期輸血（P=0.038）是不良手術結局的風險因素，然而性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、酗酒、手術方式、腫瘤位置、腫瘤的組織學類型和分期與不良手術結果無關。他們還指出術中和術后液體平衡超負荷的患者肺部并發癥的發生率更高。
Casado 等[7]的研究納入了 45 例行食管癌切除術患者，研究統計的一般變量有年齡、性別、ASA 評分、吸煙史、BMI、術前化學治療/放射治療、術前白蛋白、術前血紅蛋白、圍手術期輸血、圍手術期類固醇給藥、術中及術后 5 d 的液體給藥、拔管時間、硬膜外鎮痛和手術時間，詳細統計并計算了術中及術后 5 d內的液體輸入量（靜脈輸液、輸血），通過靜脈輸入量減去尿量得到液體平衡，在多變量分析中，只有術中和術后 5 d 內的液體平衡是發生呼吸系統并發癥的危險因素（P=0.005，95%CI–OR=1.001），呼吸系統并發癥定義為：經血液化驗或胸部 X 線片證實的肺炎、急性肺損傷［動脈血氧分壓（arterial oxygen pressure，PaO2）/吸入氣中的氧濃度分數（fractional concentration of inspired oxygen，FiO2）<300］、成人急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）（PaO2/FiO2<200，不考慮呼氣末正壓水平、肺毛細血管楔壓<18 mm Hg 或出現與肺水腫一致的雙側浸潤，且沒有左心衰竭）。根據受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線可知術中和術后 5 d 內液體平衡<8 300 mL（特異性 95%，敏感性 80%）時可降低呼吸道并發癥的發生風險，而 ASA 評分、性別、術前放射治療和化學治療、血液白蛋白量、吸煙、拔管時間等與食管癌術后并發癥無相關性。
在徐慧等[8]的回顧性隊列研究中有 75 例患者行食管癌切除術，除了常規的患者臨床指標以外，主要統計了術中和術后 1～5 d 以內的詳細出入量，包括靜脈輸入量、管喂入量、尿量、大便量、胃腸減壓量、胸腔引流量。根據有無術后肺部并發癥分為并發癥組和無并發癥組，結果表明兩組患者的術后 1～3 d 液體總輸入量、術后 1～3 d 單位體重總輸入量、術后輸注白蛋白差異有統計學意義，而年齡、吸煙史、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）病史、腫瘤分期差異無統計學意義。ROC 曲線分析，術后 1～3 d 單位體重輸入量的截點值為 178.57 mL。相對于以往的研究均報道術后凈入量（即液體平衡）對肺部并發癥的影響，此研究發現液體總輸入量對于患者術后肺部并發癥的影響似乎較凈輸入量還要更大一些，因為在術后 1～3 d 凈輸入量上組間差異無統計學意義，但是在總輸入量上差異卻存在統計學意義，他們最終認為術后前 3 d 的補液總量是影響術后肺部并發癥的重要因素，為降低術后并發癥發生率，術后前 3 d 補液量最好≤178.57 mL/kg，在此范圍內適當增加補液量有助于改善患者體驗。徐慧的研究與前面兩個研究不同的是證明了術后前 3 d 的液體總輸入量而非液體平衡是影響術后肺部并發癥的重要因素，但樣本量較少，需要設計更大樣本量的前瞻性研究來對結果進行驗證。
Wei 等[13]的研究納入了 99 例患有食管癌或食管-胃交界癌的患者，記錄的變量有患者術前伴隨的疾病，如 COPD、高血壓、糖尿病等，以及患者的體重減輕百分比、BMI、肺功能、血液分析、吸煙史、飲酒史、手術時間，計算并記錄了手術當天和術后第 1 d 和第 2 d 中所有途徑（包括失血和無感出汗）的液體輸入量以及排出量。研究結果發現術后最常見的并發癥是非竇性心律失常（11.1%），其次為肺部感染（8.1%）和心力衰竭（7.1%），大多數死亡由心肺并發癥引起。計算從手術當天（包括術中）到術后第 2 d 的累積液體平衡作為一個新變量，分析結果表明術后死亡患者的累積液體平衡是無術后發病率和死亡患者組的 2 倍（P<0.014），術后有并發癥的患者的累積液體平衡也比無并發癥的患者大，這一結論與 Glatz 等[12]的研究結果類似，即術后液體平衡與并發癥的嚴重程度相關，將包括院內死亡和術后并發癥定義為不良手術結局，多元線性回歸分析發現手術當天（包括術中）到術后第 2 d 的累積液體平衡是手術不良結局（包括院內死亡和術后并發癥諸如肺部并發癥和心臟并發癥）的獨立危險因素［OR=1.000，95%CI（1.000，1.001），P<0.014］。ROC 曲線分析結果提示累積液體平衡的臨界值為 1 890.3 mL，敏感性為 0.82，特異性為 0.59，液體的累積平衡與吻合口瘺、肺栓塞、膿胸、傷口感染、急性胃擴張和喉返神經麻痹沒有相關性，值得注意的是不良手術結局與術后第 1 d 和第 2 d 較大的液體平衡以及從術中到術后第 2 d 的累積液體平衡有關。然而，在多變量 logistic 回歸分析中，模型中只保留了從術中到術后第 2 d 的累積液體平衡，并被確定為與不良手術結果相關的獨立變量。其原因可能是手術應激和炎癥反應與術后不良結局有關，是一個從術中到術后早期的連續過程。病理生理過程反映的是體液的累積平衡，而不是單一時期的體液平衡。因此，從術中到術后第 2 d 過度的累積液體平衡可能是食管癌手術或食管-胃交界癌手術后不良手術結果的重要預測因素。然而該研究納入的樣本量較少，同樣需要更多樣本的隨機對照試驗來證實這一結論。
與之類似，Xing 等[9]的研究納入了 100 例食管癌切除術后患者，其中術后肺部并發癥 39 例（39%）、死亡 3 例（3%），同樣統計了術前包括 COPD、高血壓、糖尿病等在內的合并疾病，年齡、性別、BMI、手術方式等一般情況，與其它研究不同的是所有患者的術后液體管理均在簡單的目標導向液體治療的引導下進行，考慮的指標包括血壓（blood pressure，BP）水平、CVP、尿量和皮膚循環，治療過程中使用利尿劑，補充液體或應用血管活性藥物將這 4 個變量保持在一定范圍內，BP 保持在正常水平，對于無高血壓病史患者保持 BP 在 100～110 mm Hg/60～70 mm Hg，對于有高血壓病史的患者保持 BP 在術前水平。將 CVP 水平保持在 8～12 cm H2O，這類似于 ARDS 臨床治療體系中的保守治療。根據皮膚是否有水腫調整體液量，同時將尿量保持在>0.5 mL/（kg·h），這一點相對于其它研究而言使液體的控制更加精準。術后肺部并發癥被定義為需要插管的呼吸功能不全、伴有發熱和白細胞計數升高的肺炎、需要抗生素治療的肺炎。經分析，術前合并癥包括高血壓病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病和 COPD 無顯著差異，術前肺功能檢查結果與術前血液檢查水平（包括血紅蛋白和白蛋白）無顯著差異，單變量分析可知發生術后肺部并發癥的患者在第 1 d 和第 2 d 有更多的累積液體平衡［（2 669±1 315）mL vs.（3 815±1 353）mL，P<0.001；（4 307±1 627）mL vs.（5 397±2 040）mL，P=0.014］。圍手術期肌酐水平、手術方式、手術時間、估計失血量、術中輸血量、硬膜外阻滯的使用、術后第 3 d 的累積液體平衡差異無統計學意義。多變量回歸分析表明，只有第 1 d 的累積液體平衡［OR=1.001，95%CI（1.000，1.002），P=0.008］是術后肺部并發癥的獨立危險因素，ROC 曲線分析術后第 1 d 的累積液體平衡的臨界值為 2 543 mL，敏感性為 0.77，特異性為 0.62。Wei 等[13]的研究證明從術中到術后第 2 d 的累積液體平衡術是食管癌術后患者手術結局良好預測指標，但未能區分液體平衡過度是術后并發癥的原因還是結果。 Xing 等[9]的研究排除了出現吻合口瘺等并發癥的患者，這些并發癥可能會因為發展為感染性休克而接受大量液體復蘇，因此更具可信度。相比 Casado 等[7]的研究，Xing 等[9]的研究發現術后并發癥大部分出現在術后 3 d 內，并證明了第 1 d 累積液體平衡是術后肺部并發癥的獨立危險因素，論證了早期發現和及時處理術后液體超負荷可以降低食管癌術后肺部并發癥的發生率。目前隨著微創食管切除術等外科技術、術中肺保護性通氣等麻醉技術的發展，食管切除術后需要呼吸機輔助通氣的患者越來越少，在這種情況下，液體管理變得越來越重要。
通過對上述相關研究結果的分析，可知術后補液尤其是術后早期的液體平衡和液體總輸入量對食管癌術后并發癥的影響尤為明顯，這可能是由于術后應激反應的影響出現在術后早期。據報道[14]液體轉移的峰值出現在術后 5 h，并持續 72 h，并隨著手術時間和部位的改變而改變，不僅液體轉移到脈管系統以外對患者有害，而且液體的重吸收會造成心臟超負荷，可能導致急性心力衰竭和肺水腫。這與我們收集到的研究結論相吻合。
1.2 補液種類的選擇
以上提到的關于食管癌術后補液對并發癥影響的研究均未能證明補液種類對術后并發癥有影響，因此食管癌術后補液的液體種類的選擇要根據近期其它的相關研究來決定。目前補液種類大致分為 3 種：晶體液、膠體液和高滲鹽或高滲鹽-膠體液，目前臨床上大多數研究不再支持用高滲鹽溶液或高滲鹽-膠體溶液進行液體復蘇。一般認為晶體液和膠體液的主要區別在于擴容的效果不同，膠體液多用于術中，而晶體液則多用于術前、術后。晶體液的優點是可快速恢復細胞外液容量、維持電解質平衡，但大量輸注晶體液可降低血漿膠體滲透壓，引起明顯的血液稀釋，甚至導致組織水腫，而且生理鹽水含氯高，大量輸注可引起高氯性代謝性酸中毒，平衡鹽溶液相對于生理鹽水更加接近生理水平，但過多輸注平衡鹽溶液會影響體內的乳酸水平。2012 年 Shaw 等[15]的研究表明，腹部大手術患者在術后第 1 d 應用平衡鹽溶液可降低病死率。膠體液具有很強的擴容效應，可有效升高血壓、增加心輸出量、提高組織氧張力并改善微循環灌注，然而輸注膠體液會對患者腎功能以及凝血功能產生影響。一些研究[16]認為，人工膠體可引起急性腎損傷、凝血功能障礙。也有一項前瞻性非隨機隊列研究[17]表明，在膿毒癥患者容量復蘇中，羥乙基淀粉、明膠和晶體導致患者急性腎損傷的發生率依次為 70%、68% 和 47%，另外明膠的使用劑量也是發生急性腎損傷的獨立危險因素；白蛋白作為一種天然的血漿蛋白質，是所有膠體中最安全的。相關研究表明對于患有低蛋白血癥的重癥患者而言，輸注白蛋白擴容可以減少復蘇液體用量，而且可以改善器官功能[18]，而在其他重癥患者中應用白蛋白擴容，其功效與生理鹽水無異[19]。因而推薦患有低蛋白血癥且需要擴容的患者使用白蛋白。有關于限制性補液方案的研究[10]指出晶體液只用于維持尿量≥0.5 mL/（kg·h），應用人工膠體溶液補充循環血量，減少向第 3 間隙的液體丟失，保持機體整體血流動力學穩定。補液方案中的“晶、膠之爭”已持續數十年，而液體種類的選擇需要建立在臨床醫師對液體的種類、有效性和安全性正確認識的基礎上，對于不同病情的患者應當進行個體化的液體治療，對于食管癌術后患者，針對患者不同需要聯合應用平衡鹽溶液和晶體液，避免使用單一液體補液。在需要擴容且患者腎臟功能和凝血功能允許的情況下應用膠體擴容，對于患有低蛋白血癥且需要擴容的患者則首選白蛋白輸注。
2 如何監測限制性補液過程
盡管現在大多數外科醫生認為限制性補液是有益的，但是限制性輸液并非單純的限制液體輸入，既要維持每日正常基礎生理需要量，也要補足術前因禁食水所致的液體缺失量，以維持組織灌注、保持內環境穩態；一旦液體輸入過少則可能會引發血容量過少導致的諸如血栓形成、組織器官灌注不足等不良事件。可以用來優化限制性補液方案的方法包括通過限制靜脈輸液，選擇性使用兒茶酚胺治療以及應用利尿劑等，另外一種就是通過目標導向補液方案來優化。Glatz 等[12]的研究結果支持目標導向作為優化限制性補液的指導方針。目標導向液體治療方案中的有創指標雖然更能直觀準確地反映患者狀態，但實施難度大、條件要求高，通常用于危重癥患者，因此轉入 ICU 的危重癥患者則首選目標導向液體治療來優化限制性補液方案；對于非危重癥患者而言，通常通過無創指標和實驗室檢測指標來進行血容量和組織灌注評估即可，無創指標主要有患者口渴感、舌的濕潤度、心率（心率加快通常是血容量低下的最早期指標）、BP（無高血壓病史的 BP 維持在 100～110 mm Hg/60～70 mm Hg，有高血壓病史的 BP 維持在術前水平）、尿量［保持術后尿量在 0.5 mL/（kg·h）］、血氧飽和度等；實驗室指標包括血紅蛋白和紅細胞比容、動脈血氣分析等，可根據檢驗結果來判斷患者是否存在血容量不足。另外在 Xing 等[9]的研究中，簡化的目標導向補液方案被應用在液體管理中，研究關注了患者 BP 水平、CVP、尿量和皮膚循環等 4 個指標，通過補液、利尿、應用血管活性藥物等方式實現對 4 個指標的控制，這一簡單的目標導向液體治療方案可靠有效。此外有報道[20]稱體重增加會導致組織水腫、阻礙組織愈合、降低心肺功能，在該研究中如果體重增加超過 1 kg 則用呋塞米處理，將體重納入優化限制性補液方案的指標，則可以使限制性補液方案更容易實施。
3 結語
綜上所述，限制性補液方案有利于降低食管癌患者術后并發癥尤其是肺部并發癥的發生風險，我們通過對相關研究的分析，提倡食管癌術后患者應用限制性補液方案。在限制性補液方案的實施上，我們推薦對于危重癥患者首選目標導向補液優化限制性補液方案，對于非危重癥患者則應用包括心率、BP、尿量等無創指標的簡化目標導向補液來優化，讓限制性補液的實施變得可行。目前關于食管癌術后限制性補液方案的研究仍然過少，仍需要更加具體和詳細的大樣本前瞻性研究來進一步證實和補充現有的結論。
利益沖突：無。
作者貢獻：杜彥霖負責論文設計、數據整理與分析、初稿撰寫、論文審閱與修改；崔永負責論文設計、審閱。
目前外科應用的液體治療方案主要有開放性補液方案、限制性補液方案以及在限制性補液方案上發展而來的目標導向性液體治療方案（goal-directed fluid therapy，GDFT）[1]。開放性液體治療策略最早是由 Shires 等[2]以“第三間隙”學說為基礎提出的，他們認為術中應進行開放性液體治療，充分補充圍手術期體液異常丟失或分布，以保持有效的循環血容量。但隨著時間的推移，開放性補液的缺點也逐漸暴露，諸如導致組織器官水腫，延緩切口愈合，加重組織缺血缺氧、酸中毒，并加重組織器官的炎癥反應，增加術后并發癥尤其是致命性的肺部并發癥的發生風險[3-5]，這會加重食管癌術后并發癥諸如肺部并發癥、吻合口瘺等的發生率。限制性輸液方案最早是由 Moore 等[6]提出，即在保證機體血流動力學穩定和有效循環血量的基礎上，心肌和其它重要組織器官有效灌注與氧合的前提下，適當限制液體輸入總量，以降低術后并發癥發生率和死亡率，促進術后康復的療法。有研究[7-9]結果表明，限制性輸液能夠有效避免影響食管癌手術患者的多種潛在危險因素，并可降低術后并發癥發生率、縮短術后住院時間、提高生存率。而目標導向治療通過監測中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）、平均動脈壓、尿量和混合靜脈氧飽和度等指標，并據此優化輸液方案，以達到改善心臟功能和組織器官氧供[10]的目標。目標導向性補液方案雖然比限制性補液方案更能精準地控制液體輸入量，但它通常需要有創監測、條件要求高、成本高，比較適用于危重患者的補液方案，并不適用于普通食管癌術后的液體管理方案。限制性補液的優點已在腹部大手術圍手術期液體管理中得到證實[11]，目前關于食管癌術后補液方案的研究雖然較少，但是隨著相關研究的擴展與深入，限制性補液方案逐漸被接受。
1 限制性補液在食管癌術后的應用
1.1 補液速度和補液量
Glatz 等[12]的回顧性研究共納入了 335 例患者，統計的變量包括美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）評分、性別、術前放射治療和化學治療、白蛋白、吸煙史、拔管時間、硬膜外止痛法、術中和術后 5 d 內的補液方案、術中和術后 4 d 內的液體輸入量（包括靜脈輸液、輸血和腸內/腸外營養）和排出量（尿量、引流量、出血量），計算出液體平衡（未考慮汗液和不能記錄的額外液體流失），結果表明手術當天液體平衡超過 6 000（600～24 300）mL 的患者術后死亡率（13% vs. 3%，P<0.001）和并發癥發生率（83% vs. 66%，P=0.001）增加，特別是嚴重并發癥（Ⅲ級或更高）的發生率增加；術后第 4 d 液體平衡超過 5 500（4 000～37 200）mL 的患者再插管率（P<0.001）、傷口感染率（P=0.007）和腎臟并發癥發生率（P=0.010）明顯增高；而術后肺炎、乳糜胸、胸膜膿腫、吻合口狹窄、術后腸梗阻以及深靜脈血栓的發生率與液體平衡無關；手術當天和術后第 4 d 的液體平衡與術后并發癥的嚴重程度相關：無并發癥的患者術后當天接受的液體平衡中位數為 5 300 mL，術后第 4 d 接受的液體平衡中位數為 3 900 mL；而患有Ⅱ～Ⅳ級并發癥的患者在術后當天接受的液體平衡中位數為 6 100 mL，在術后第 4 d 接受的液體平衡中位數為 6 000 mL。術后死亡的患者則接受了更高的液體輸入量，術后當天接受的液體平衡中位數為 8 000 mL，術后第 4 d 為 10 000 mL（P<0.001）；除此之外，手術當天和術后第 4 d 的液體平衡與不良手術結局（不良結局定義為：并發癥Ⅲ級或更高）密切相關（P=0.001），多變量分析證實 ASA 評分（P=0.001）和手術當天的液體平衡（P=0.001）是不良手術結局的獨立預測因子，單獨模型分析證實術后第 4 d 的液體平衡是不良手術結局的獨立危險因素；單因素分析表明 ASA 評分（P=0.002）、近期吸煙（P=0.036）、結腸介入重建（P=0.036）、頸部吻合（P=0.017）和圍手術期輸血（P=0.038）是不良手術結局的風險因素，然而性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、酗酒、手術方式、腫瘤位置、腫瘤的組織學類型和分期與不良手術結果無關。他們還指出術中和術后液體平衡超負荷的患者肺部并發癥的發生率更高。
Casado 等[7]的研究納入了 45 例行食管癌切除術患者，研究統計的一般變量有年齡、性別、ASA 評分、吸煙史、BMI、術前化學治療/放射治療、術前白蛋白、術前血紅蛋白、圍手術期輸血、圍手術期類固醇給藥、術中及術后 5 d 的液體給藥、拔管時間、硬膜外鎮痛和手術時間，詳細統計并計算了術中及術后 5 d內的液體輸入量（靜脈輸液、輸血），通過靜脈輸入量減去尿量得到液體平衡，在多變量分析中，只有術中和術后 5 d 內的液體平衡是發生呼吸系統并發癥的危險因素（P=0.005，95%CI–OR=1.001），呼吸系統并發癥定義為：經血液化驗或胸部 X 線片證實的肺炎、急性肺損傷［動脈血氧分壓（arterial oxygen pressure，PaO2）/吸入氣中的氧濃度分數（fractional concentration of inspired oxygen，FiO2）<300］、成人急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）（PaO2/FiO2<200，不考慮呼氣末正壓水平、肺毛細血管楔壓<18 mm Hg 或出現與肺水腫一致的雙側浸潤，且沒有左心衰竭）。根據受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線可知術中和術后 5 d 內液體平衡<8 300 mL（特異性 95%，敏感性 80%）時可降低呼吸道并發癥的發生風險，而 ASA 評分、性別、術前放射治療和化學治療、血液白蛋白量、吸煙、拔管時間等與食管癌術后并發癥無相關性。
在徐慧等[8]的回顧性隊列研究中有 75 例患者行食管癌切除術，除了常規的患者臨床指標以外，主要統計了術中和術后 1～5 d 以內的詳細出入量，包括靜脈輸入量、管喂入量、尿量、大便量、胃腸減壓量、胸腔引流量。根據有無術后肺部并發癥分為并發癥組和無并發癥組，結果表明兩組患者的術后 1～3 d 液體總輸入量、術后 1～3 d 單位體重總輸入量、術后輸注白蛋白差異有統計學意義，而年齡、吸煙史、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）病史、腫瘤分期差異無統計學意義。ROC 曲線分析，術后 1～3 d 單位體重輸入量的截點值為 178.57 mL。相對于以往的研究均報道術后凈入量（即液體平衡）對肺部并發癥的影響，此研究發現液體總輸入量對于患者術后肺部并發癥的影響似乎較凈輸入量還要更大一些，因為在術后 1～3 d 凈輸入量上組間差異無統計學意義，但是在總輸入量上差異卻存在統計學意義，他們最終認為術后前 3 d 的補液總量是影響術后肺部并發癥的重要因素，為降低術后并發癥發生率，術后前 3 d 補液量最好≤178.57 mL/kg，在此范圍內適當增加補液量有助于改善患者體驗。徐慧的研究與前面兩個研究不同的是證明了術后前 3 d 的液體總輸入量而非液體平衡是影響術后肺部并發癥的重要因素，但樣本量較少，需要設計更大樣本量的前瞻性研究來對結果進行驗證。
Wei 等[13]的研究納入了 99 例患有食管癌或食管-胃交界癌的患者，記錄的變量有患者術前伴隨的疾病，如 COPD、高血壓、糖尿病等，以及患者的體重減輕百分比、BMI、肺功能、血液分析、吸煙史、飲酒史、手術時間，計算并記錄了手術當天和術后第 1 d 和第 2 d 中所有途徑（包括失血和無感出汗）的液體輸入量以及排出量。研究結果發現術后最常見的并發癥是非竇性心律失常（11.1%），其次為肺部感染（8.1%）和心力衰竭（7.1%），大多數死亡由心肺并發癥引起。計算從手術當天（包括術中）到術后第 2 d 的累積液體平衡作為一個新變量，分析結果表明術后死亡患者的累積液體平衡是無術后發病率和死亡患者組的 2 倍（P<0.014），術后有并發癥的患者的累積液體平衡也比無并發癥的患者大，這一結論與 Glatz 等[12]的研究結果類似，即術后液體平衡與并發癥的嚴重程度相關，將包括院內死亡和術后并發癥定義為不良手術結局，多元線性回歸分析發現手術當天（包括術中）到術后第 2 d 的累積液體平衡是手術不良結局（包括院內死亡和術后并發癥諸如肺部并發癥和心臟并發癥）的獨立危險因素［OR=1.000，95%CI（1.000，1.001），P<0.014］。ROC 曲線分析結果提示累積液體平衡的臨界值為 1 890.3 mL，敏感性為 0.82，特異性為 0.59，液體的累積平衡與吻合口瘺、肺栓塞、膿胸、傷口感染、急性胃擴張和喉返神經麻痹沒有相關性，值得注意的是不良手術結局與術后第 1 d 和第 2 d 較大的液體平衡以及從術中到術后第 2 d 的累積液體平衡有關。然而，在多變量 logistic 回歸分析中，模型中只保留了從術中到術后第 2 d 的累積液體平衡，并被確定為與不良手術結果相關的獨立變量。其原因可能是手術應激和炎癥反應與術后不良結局有關，是一個從術中到術后早期的連續過程。病理生理過程反映的是體液的累積平衡，而不是單一時期的體液平衡。因此，從術中到術后第 2 d 過度的累積液體平衡可能是食管癌手術或食管-胃交界癌手術后不良手術結果的重要預測因素。然而該研究納入的樣本量較少，同樣需要更多樣本的隨機對照試驗來證實這一結論。
與之類似，Xing 等[9]的研究納入了 100 例食管癌切除術后患者，其中術后肺部并發癥 39 例（39%）、死亡 3 例（3%），同樣統計了術前包括 COPD、高血壓、糖尿病等在內的合并疾病，年齡、性別、BMI、手術方式等一般情況，與其它研究不同的是所有患者的術后液體管理均在簡單的目標導向液體治療的引導下進行，考慮的指標包括血壓（blood pressure，BP）水平、CVP、尿量和皮膚循環，治療過程中使用利尿劑，補充液體或應用血管活性藥物將這 4 個變量保持在一定范圍內，BP 保持在正常水平，對于無高血壓病史患者保持 BP 在 100～110 mm Hg/60～70 mm Hg，對于有高血壓病史的患者保持 BP 在術前水平。將 CVP 水平保持在 8～12 cm H2O，這類似于 ARDS 臨床治療體系中的保守治療。根據皮膚是否有水腫調整體液量，同時將尿量保持在>0.5 mL/（kg·h），這一點相對于其它研究而言使液體的控制更加精準。術后肺部并發癥被定義為需要插管的呼吸功能不全、伴有發熱和白細胞計數升高的肺炎、需要抗生素治療的肺炎。經分析，術前合并癥包括高血壓病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病和 COPD 無顯著差異，術前肺功能檢查結果與術前血液檢查水平（包括血紅蛋白和白蛋白）無顯著差異，單變量分析可知發生術后肺部并發癥的患者在第 1 d 和第 2 d 有更多的累積液體平衡［（2 669±1 315）mL vs.（3 815±1 353）mL，P<0.001；（4 307±1 627）mL vs.（5 397±2 040）mL，P=0.014］。圍手術期肌酐水平、手術方式、手術時間、估計失血量、術中輸血量、硬膜外阻滯的使用、術后第 3 d 的累積液體平衡差異無統計學意義。多變量回歸分析表明，只有第 1 d 的累積液體平衡［OR=1.001，95%CI（1.000，1.002），P=0.008］是術后肺部并發癥的獨立危險因素，ROC 曲線分析術后第 1 d 的累積液體平衡的臨界值為 2 543 mL，敏感性為 0.77，特異性為 0.62。Wei 等[13]的研究證明從術中到術后第 2 d 的累積液體平衡術是食管癌術后患者手術結局良好預測指標，但未能區分液體平衡過度是術后并發癥的原因還是結果。 Xing 等[9]的研究排除了出現吻合口瘺等并發癥的患者，這些并發癥可能會因為發展為感染性休克而接受大量液體復蘇，因此更具可信度。相比 Casado 等[7]的研究，Xing 等[9]的研究發現術后并發癥大部分出現在術后 3 d 內，并證明了第 1 d 累積液體平衡是術后肺部并發癥的獨立危險因素，論證了早期發現和及時處理術后液體超負荷可以降低食管癌術后肺部并發癥的發生率。目前隨著微創食管切除術等外科技術、術中肺保護性通氣等麻醉技術的發展，食管切除術后需要呼吸機輔助通氣的患者越來越少，在這種情況下，液體管理變得越來越重要。
通過對上述相關研究結果的分析，可知術后補液尤其是術后早期的液體平衡和液體總輸入量對食管癌術后并發癥的影響尤為明顯，這可能是由于術后應激反應的影響出現在術后早期。據報道[14]液體轉移的峰值出現在術后 5 h，并持續 72 h，并隨著手術時間和部位的改變而改變，不僅液體轉移到脈管系統以外對患者有害，而且液體的重吸收會造成心臟超負荷，可能導致急性心力衰竭和肺水腫。這與我們收集到的研究結論相吻合。
1.2 補液種類的選擇
以上提到的關于食管癌術后補液對并發癥影響的研究均未能證明補液種類對術后并發癥有影響，因此食管癌術后補液的液體種類的選擇要根據近期其它的相關研究來決定。目前補液種類大致分為 3 種：晶體液、膠體液和高滲鹽或高滲鹽-膠體液，目前臨床上大多數研究不再支持用高滲鹽溶液或高滲鹽-膠體溶液進行液體復蘇。一般認為晶體液和膠體液的主要區別在于擴容的效果不同，膠體液多用于術中，而晶體液則多用于術前、術后。晶體液的優點是可快速恢復細胞外液容量、維持電解質平衡，但大量輸注晶體液可降低血漿膠體滲透壓，引起明顯的血液稀釋，甚至導致組織水腫，而且生理鹽水含氯高，大量輸注可引起高氯性代謝性酸中毒，平衡鹽溶液相對于生理鹽水更加接近生理水平，但過多輸注平衡鹽溶液會影響體內的乳酸水平。2012 年 Shaw 等[15]的研究表明，腹部大手術患者在術后第 1 d 應用平衡鹽溶液可降低病死率。膠體液具有很強的擴容效應，可有效升高血壓、增加心輸出量、提高組織氧張力并改善微循環灌注，然而輸注膠體液會對患者腎功能以及凝血功能產生影響。一些研究[16]認為，人工膠體可引起急性腎損傷、凝血功能障礙。也有一項前瞻性非隨機隊列研究[17]表明，在膿毒癥患者容量復蘇中，羥乙基淀粉、明膠和晶體導致患者急性腎損傷的發生率依次為 70%、68% 和 47%，另外明膠的使用劑量也是發生急性腎損傷的獨立危險因素；白蛋白作為一種天然的血漿蛋白質，是所有膠體中最安全的。相關研究表明對于患有低蛋白血癥的重癥患者而言，輸注白蛋白擴容可以減少復蘇液體用量，而且可以改善器官功能[18]，而在其他重癥患者中應用白蛋白擴容，其功效與生理鹽水無異[19]。因而推薦患有低蛋白血癥且需要擴容的患者使用白蛋白。有關于限制性補液方案的研究[10]指出晶體液只用于維持尿量≥0.5 mL/（kg·h），應用人工膠體溶液補充循環血量，減少向第 3 間隙的液體丟失，保持機體整體血流動力學穩定。補液方案中的“晶、膠之爭”已持續數十年，而液體種類的選擇需要建立在臨床醫師對液體的種類、有效性和安全性正確認識的基礎上，對于不同病情的患者應當進行個體化的液體治療，對于食管癌術后患者，針對患者不同需要聯合應用平衡鹽溶液和晶體液，避免使用單一液體補液。在需要擴容且患者腎臟功能和凝血功能允許的情況下應用膠體擴容，對于患有低蛋白血癥且需要擴容的患者則首選白蛋白輸注。
2 如何監測限制性補液過程
盡管現在大多數外科醫生認為限制性補液是有益的，但是限制性輸液并非單純的限制液體輸入，既要維持每日正常基礎生理需要量，也要補足術前因禁食水所致的液體缺失量，以維持組織灌注、保持內環境穩態；一旦液體輸入過少則可能會引發血容量過少導致的諸如血栓形成、組織器官灌注不足等不良事件。可以用來優化限制性補液方案的方法包括通過限制靜脈輸液，選擇性使用兒茶酚胺治療以及應用利尿劑等，另外一種就是通過目標導向補液方案來優化。Glatz 等[12]的研究結果支持目標導向作為優化限制性補液的指導方針。目標導向液體治療方案中的有創指標雖然更能直觀準確地反映患者狀態，但實施難度大、條件要求高，通常用于危重癥患者，因此轉入 ICU 的危重癥患者則首選目標導向液體治療來優化限制性補液方案；對于非危重癥患者而言，通常通過無創指標和實驗室檢測指標來進行血容量和組織灌注評估即可，無創指標主要有患者口渴感、舌的濕潤度、心率（心率加快通常是血容量低下的最早期指標）、BP（無高血壓病史的 BP 維持在 100～110 mm Hg/60～70 mm Hg，有高血壓病史的 BP 維持在術前水平）、尿量［保持術后尿量在 0.5 mL/（kg·h）］、血氧飽和度等；實驗室指標包括血紅蛋白和紅細胞比容、動脈血氣分析等，可根據檢驗結果來判斷患者是否存在血容量不足。另外在 Xing 等[9]的研究中，簡化的目標導向補液方案被應用在液體管理中，研究關注了患者 BP 水平、CVP、尿量和皮膚循環等 4 個指標，通過補液、利尿、應用血管活性藥物等方式實現對 4 個指標的控制，這一簡單的目標導向液體治療方案可靠有效。此外有報道[20]稱體重增加會導致組織水腫、阻礙組織愈合、降低心肺功能，在該研究中如果體重增加超過 1 kg 則用呋塞米處理，將體重納入優化限制性補液方案的指標，則可以使限制性補液方案更容易實施。
3 結語
綜上所述，限制性補液方案有利于降低食管癌患者術后并發癥尤其是肺部并發癥的發生風險，我們通過對相關研究的分析，提倡食管癌術后患者應用限制性補液方案。在限制性補液方案的實施上，我們推薦對于危重癥患者首選目標導向補液優化限制性補液方案，對于非危重癥患者則應用包括心率、BP、尿量等無創指標的簡化目標導向補液來優化，讓限制性補液的實施變得可行。目前關于食管癌術后限制性補液方案的研究仍然過少，仍需要更加具體和詳細的大樣本前瞻性研究來進一步證實和補充現有的結論。
利益沖突：無。
作者貢獻：杜彥霖負責論文設計、數據整理與分析、初稿撰寫、論文審閱與修改；崔永負責論文設計、審閱。