引用本文： 余琦瑤, 李斌, 馮海明, 藺軍平, 尹泚, 李政, 李璇, 孫移明, 毛文杰, 李杰, 肖翠. PD-1/PD-L1 在食管鱗狀細胞癌中的表達及其與腫瘤預后相關性的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(11): 1352-1359. doi: 10.7507/1007-4848.202008021 復制
食管癌是常見的消化道腫瘤，其發病率和總死亡率分別位居世界第 7 和第 6 位[1]。其中食管鱗狀細胞癌（鱗癌）占食管癌病例的 90% 以上。而在中國，食管癌是癌癥相關死亡的第4大原因[2]。食管癌的主要治療方法包括手術切除、化療和放療等。雖然近年來食管癌的新輔助治療、微創手術治療和精準放射治療等方面取得了進展，但其總體療效仍不夠理想，5 年生存率在 30% 左右[3-5]。因此，當務之急是確定食管鱗癌精確的生物標志物和潛在的治療靶點。
程序性死亡受體 1（PD-1）是一種陰性免疫檢查點分子，它有兩個配體，分別是程序性死亡配體 1（PD-L1）和程序性死亡配體 2（PD-L2）。PD-L2 主要表達于抗原遞呈細胞（APC），而 PD-L1 表達于多種組織，包括腫瘤細胞和免疫細胞。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞上的 PD-L1 與活化 T 細胞上的 PD-1 結合。從而向這些 T 細胞傳遞抑制信號，阻止它們殺死目標癌細胞[6]。PD-1/PD-L1/2 通路被認為可以保護細胞免受 T 細胞攻擊[7]。已有研究[8]證明，PD-1/PD-L1 與多種實體腫瘤的發生有關，并分析了其在腫瘤組織或腫瘤免疫浸潤細胞中的表達與生存預后的相關性，但研究間差異較大。越來越多證據表明，PD-1/PD-L1 通路是一個有前途的腫瘤免疫治療靶點。然而，PD-1/PD-L1 與食管鱗癌患者生存預后的關系尚不清楚。故本文通過對相關研究進行 Meta 分析，從而系統性評價 PD-1/PD-L1 在食管鱗癌中的表達與食管鱗癌預后的關系。
1 資料與方法
1.1 文獻納入標準
1.1.1 研究類型
單臂臨床試驗，中、英文文獻。
1.1.2 研究對象
所有納入標本均來自病理活檢后確診的食管鱗癌患者，且未接受抗 PD-1/PD-L1 單抗免疫治療。不限制性別、年齡、國家、腫瘤分期。
1.1.3 干預措施
試驗組為免疫組織化學法（IHC）檢測組織樣本為表達率陽性的標本，對照組為 IHC 檢測組織樣本為表達率陰性的標本。其中表達率陽性的判斷以納入文獻病理標本 PD-1/PD-L1 染色面積的百分比或者評分為參考。
1.1.4 結局指標
PD-1/PD-L1 在組織樣本中的陽性表達率；腫瘤組織中 PD-1/PD-L1 高表達與生存預后的關系；總體生存率（OS）；無病生存率（DFS）。
1.2 排除標準
（1）重復發表的臨床研究；（2）動物實驗、個案報道、文獻回顧、期刊社論、會議摘要及綜述性文獻；（3）資料不全、無法提取相關數據的研究。
1.3 文獻檢索
由 2 名研究員分別用計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網以及萬方數據庫，搜集 PD-1/PD-L1 在食管鱗癌中表達的相關文獻，檢索時限為各數據庫建庫至 2020 年 2 月 22 日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：esophageal squamous cell carcinoma、esophageal squamous cell cancer、esophageal neoplasms、esophageal neoplasm、esophageal cancer、PD-L1、CD274、B7-H1 antigen、PD-1、programmed cell death receptor 1、CD279。中文檢索詞包括：食管癌、食管鱗癌、食管鱗狀細胞癌、PD-L1、CD274、程序性死亡配體 1、PD-1、CD279、程序性死亡受體 1。
1.4 文獻篩選及文獻質量評價
由 2 名研究員獨立地篩選文獻、提取數據并交叉核對，若意見不統一，則征求第三方意見后討論解決。篩選文獻時，首先閱讀題目和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，則進一步閱讀全文，以確定最終是否納入該文獻。資料提取內容包括：（1）納入研究的基本信息，包括題目、第一作者、發表時間、國家等；（2）研究對象的基本特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別、食管鱗癌的分期、PD-1/PD-L1 的表達率及預后情況等；（3）評價文獻質量：由 2 名評價員按照非隨機對照試驗的方法學評價指標（MINORS） 評價文獻質量。
1.5 統計學分析
處理原始文獻數據，提取文獻中的 HR 和 95%CI，然后采用 RevMan 5.3 軟件行關于 PD-1/PD-L1 的表達與食管鱗癌預后相關性的 Meta 分析。如無原始數據或無法聯系作者，應用 Engauge Digitizer 4.1 軟件讀取納入文獻中生存曲線的 HR 及 95%CI。P≤0.05 為差異有統計學意義。檢驗評估各研究間的異質性：若各研究間無明顯異質性（I2≤50%），則采用固定效應模型；若各研究間存在明顯異質性（I2>50%），則采用隨機效應模型。Meta 分析結果主要以森林圖方式呈現，檢驗發表性偏倚采用 Egger's 檢驗和 Begg's 檢驗，并采用 Stata 15.1 軟件行敏感性分析，以檢測單個結果對整體影響過大的情況來評價研究的穩定性。
2 結果
2.1 文獻檢索結果、納入的基本特征及文獻質量評價
從電子數據庫初步檢索出相關文獻 317 篇，根據納入和排除標準，最終納入 16 篇文獻[9-24]，其中 Jiang 等[9]的文獻有 2 組研究均符合文獻納入和排除標準。MINORS 評分均為12分及以上。共計 3 378 例食管鱗癌患者。文獻檢索具體流程見圖 1，納入各項研究基本特征及文獻質量評價見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
各納入研究基本情況及質量評價（例）
2.2 Meta分析結果
2.2.1 PD-1/PD-L1 在組織中的陽性表達率
（1）PD-1 在腫瘤細胞中的陽性表達率為 37.8%（190/504）；（2）PD-L1 在腫瘤細胞中的陽性表達率為 41.7%（1 407/3 378）；（3）PD-L1 在腫瘤免疫浸潤細胞中的陽性表達率為 41.7%（412/987）。
2.2.2 腫瘤細胞 PD-L1 表達與食管鱗癌臨床病理特征的關系
腫瘤細胞 PD-L1 表達與食管鱗癌患者性別（P=0.14）、淋巴結轉移（P=0.18）、腫瘤分期（P=0.63）、新輔助治療（P=0.88）無相關性，而與遠處轉移有相關性［OR=1.62，95%CI（1.15，2.29），P=0.01］；見表 2。
表2
腫瘤細胞 PD-L1 表達與食管鱗癌臨床病理特征的關系
2.2.3 PD-1/PD-L1 高表達對 OS 影響
（1）腫瘤細胞 PD-1 高表達對 OS 的影響：共納入 2 項研究[10-11]，共計690例患者。結果顯示二者無相關性［HR=1.20，95%CI（0.60，2.40），P=0.60］；見圖 2；（2）腫瘤細胞 PD-L1 高表達對 OS 的影響：共納入 16 項研究[9-23]，共計3 100例患者。但異質性較明顯（I2=80%），故采用隨機效應模型；結果顯示二者有相關性［HR=1.30，95%CI（1.01，1.69），P=0.04］；見圖 3；（3）腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 高表達對 OS 的影響：共納入 3 項研究[14-15, 22]，共計609例患者。研究間無明顯異質性（I2=0%），則采用固定效應模型；結果顯示二者有相關性［HR=0.65，95%CI（0.53，0.80），P<0.0001］；見圖 4。
圖2
腫瘤細胞PD-1高表達與OS風險關系的森林圖
圖3
腫瘤細胞PD-L1高表達與OS風險關系的森林圖
圖4
腫瘤免疫浸潤細胞PD-L1高表達與OS風險關系的森林圖
2.2.4 PD-1/PD-L1 高表達對 DFS 的影響
（1）只有 1 項研究[10]提到腫瘤細胞 PD-1 高表達對 DFS 的影響，無法進行 Meta 分析；（2）腫瘤細胞 PD-L1 高表達對 DFS 的影響：共納入 8 項研究[9-10, 16, 19, 21-24]，共計2 134例患者。結果顯示二者無相關性［HR=1.06，95%CI（0.78，1.44），P=0.71］；見圖 5；（3）只有 1 項研究[22]提到腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 高表達對 DFS 的影響，無法進行 Meta 分析。
圖5
腫瘤細胞PD-L1高表達與DFS風險關系的森林圖
2.2.5 亞組及敏感性分析
剔除 Jesinghaus 等[16]的研究后，共計2 975例患者。發現亞洲人腫瘤細胞 PD-L1 高表達對 OS 有影響［HR=1.38，95%CI（1.07，1.78），P=0.01］；見圖 6。利用 Stata 15.1 軟件行敏感性分析表明，沒有單獨的研究發現腫瘤細胞 PD-L1 表達對 OS 有顯著影響，因此本 Meta 分析的結果是可信的；見圖 7。
圖6
亞洲人群腫瘤細胞PD-L1高表達與OS風險關系的森林圖
圖7
對OS風險比的敏感性分析
2.2.6 發表偏倚分析
采用 Stata 15.1 軟件行發表偏倚進行 Egger’s 檢驗和 Begg’s 檢驗并制作 Egger 圖和 Begg 圖，其結果顯示腫瘤細胞 PD-L1 高表達與預后 OS 風險關系中未發現發表偏倚；見圖 8、圖 9。
圖8
Egger 圖
圖9
Begg 圖
3 討論
近年來，中國批準了多個 PD-1/PD-L1 單抗免疫治療藥品上市，因其對治療腫瘤具有良好的安全性和有效性成為研究熱點。本研究發現 PD-1 在腫瘤細胞陽性表達率約為 37.8%、PD-L1 在腫瘤細胞和腫瘤免疫浸潤細胞的陽性表達率都約為 41.7%，表現出較高的陽性表達率。先前 Guo 等[25]的 Meta 分析表明了腫瘤細胞 PD-L1 高表達與食管鱗癌預后 OS 有關，也與遠處轉移有關，而與性別、腫瘤分級、TNM 分期、淋巴結轉移、新輔助治療和 DFS 無關。這與本研究有相似的結果：腫瘤細胞 PD-L1 高表達與食管鱗癌患者較差的 OS 有關［HR=1.30，95%CI（1.01，1.69），P=0.04］，且與 DFS 無關［HR=1.06，95%CI（0.78，1.44），P=0.71］。尤其是在在亞洲人群中更為明顯［HR=1.38，95%CI（1.07，1.78），P=0.01］。另外，本研究統計了腫瘤細胞 PD-1 和腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 高表達與食管鱗癌患者預后的關系。并發現腫瘤細胞 PD-1 與食管鱗癌預后無關，而腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 的高表達與食管鱗癌患者的高 OS 明顯相關［HR=0.65，95%CI（0.53，0.80），P<0.0001］。根據之前的研究可知，PD-1 受體與其特異性配體 PD-L1 結合，通過磷酸化使 T 細胞和 B 細胞參與的信號途徑的激活受到抑制，最終抑制細胞因子的產生和淋巴細胞的增殖，進而下調機體免疫應答。PD-1/PD-L1 在腫瘤微環境中的過度表達可使免疫負性調節異常強化，促使腫瘤細胞能夠逃逸淋巴細胞監視，形成免疫耐受，發生增殖甚至轉移[26]。這和腫瘤細胞 PD-L1 高表達與預后較差的關系相符合，而腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 高表達與腫瘤預后較好的關系似乎相悖。根據 Rong 等[19]的研究發現，腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 可能是宿主對腫瘤細胞的免疫反應的一個指標，因此提高了腫瘤患者的存活率。另外，腫瘤患者存活率的提高還與腫瘤免疫浸潤細胞數量的增加有關[27-30]。一項研究[31]表明，在切除非小細胞肺癌的患者中，強烈的腫瘤免疫浸潤細胞的存在是一個有利的預后標志。PD-L1 在腫瘤微環境中的上調不僅表現為免疫抑制，而且與內源性抗腫瘤免疫活性有關。因此，患者的預后既受免疫抑制的影響，也受免疫激活的影響。腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 高表達可能是食管鱗癌患者預后較好的生物標志物。
我們努力進行了全面的數據統計與 Meta 分析，但也有一些局限性。第一，主要納入的文獻是回顧性研究，使得納入的食管鱗癌患者雖然沒有采取免疫治療，但術前術后的放化療可能會導致預后結果不一致。第二，我們發現關于 PD-L1 表達的評估方法沒有標準化，這可能是造成研究之間異質性的原因。因此，未來需要在設計充分的大樣本前瞻性研究中采用統一的評估方法以對這些發現進行證實。
綜上，本研究表明食管鱗癌腫瘤細胞 PD-L1 的高表達與患者 OS 降低有關，食管鱗癌腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 的高表達明顯與患者 OS 提高有關。腫瘤細胞和腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 在食管鱗癌中具有較高的表達率，是食管鱗癌生存預后的重要因素。
利益沖突：無。
作者貢獻：余琦瑤負責論文設計、數據整理與分析、論文撰寫與修改；李斌、馮海明負責論文審閱與修改；藺軍平、李政、尹泚負責論文設計；李璇、孫移明負責論文納入文獻篩選；毛文杰、李杰、肖翠負責論文數據整理與分析。
食管癌是常見的消化道腫瘤，其發病率和總死亡率分別位居世界第 7 和第 6 位[1]。其中食管鱗狀細胞癌（鱗癌）占食管癌病例的 90% 以上。而在中國，食管癌是癌癥相關死亡的第4大原因[2]。食管癌的主要治療方法包括手術切除、化療和放療等。雖然近年來食管癌的新輔助治療、微創手術治療和精準放射治療等方面取得了進展，但其總體療效仍不夠理想，5 年生存率在 30% 左右[3-5]。因此，當務之急是確定食管鱗癌精確的生物標志物和潛在的治療靶點。
程序性死亡受體 1（PD-1）是一種陰性免疫檢查點分子，它有兩個配體，分別是程序性死亡配體 1（PD-L1）和程序性死亡配體 2（PD-L2）。PD-L2 主要表達于抗原遞呈細胞（APC），而 PD-L1 表達于多種組織，包括腫瘤細胞和免疫細胞。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞上的 PD-L1 與活化 T 細胞上的 PD-1 結合。從而向這些 T 細胞傳遞抑制信號，阻止它們殺死目標癌細胞[6]。PD-1/PD-L1/2 通路被認為可以保護細胞免受 T 細胞攻擊[7]。已有研究[8]證明，PD-1/PD-L1 與多種實體腫瘤的發生有關，并分析了其在腫瘤組織或腫瘤免疫浸潤細胞中的表達與生存預后的相關性，但研究間差異較大。越來越多證據表明，PD-1/PD-L1 通路是一個有前途的腫瘤免疫治療靶點。然而，PD-1/PD-L1 與食管鱗癌患者生存預后的關系尚不清楚。故本文通過對相關研究進行 Meta 分析，從而系統性評價 PD-1/PD-L1 在食管鱗癌中的表達與食管鱗癌預后的關系。
1 資料與方法
1.1 文獻納入標準
1.1.1 研究類型
單臂臨床試驗，中、英文文獻。
1.1.2 研究對象
所有納入標本均來自病理活檢后確診的食管鱗癌患者，且未接受抗 PD-1/PD-L1 單抗免疫治療。不限制性別、年齡、國家、腫瘤分期。
1.1.3 干預措施
試驗組為免疫組織化學法（IHC）檢測組織樣本為表達率陽性的標本，對照組為 IHC 檢測組織樣本為表達率陰性的標本。其中表達率陽性的判斷以納入文獻病理標本 PD-1/PD-L1 染色面積的百分比或者評分為參考。
1.1.4 結局指標
PD-1/PD-L1 在組織樣本中的陽性表達率；腫瘤組織中 PD-1/PD-L1 高表達與生存預后的關系；總體生存率（OS）；無病生存率（DFS）。
1.2 排除標準
（1）重復發表的臨床研究；（2）動物實驗、個案報道、文獻回顧、期刊社論、會議摘要及綜述性文獻；（3）資料不全、無法提取相關數據的研究。
1.3 文獻檢索
由 2 名研究員分別用計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網以及萬方數據庫，搜集 PD-1/PD-L1 在食管鱗癌中表達的相關文獻，檢索時限為各數據庫建庫至 2020 年 2 月 22 日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：esophageal squamous cell carcinoma、esophageal squamous cell cancer、esophageal neoplasms、esophageal neoplasm、esophageal cancer、PD-L1、CD274、B7-H1 antigen、PD-1、programmed cell death receptor 1、CD279。中文檢索詞包括：食管癌、食管鱗癌、食管鱗狀細胞癌、PD-L1、CD274、程序性死亡配體 1、PD-1、CD279、程序性死亡受體 1。
1.4 文獻篩選及文獻質量評價
由 2 名研究員獨立地篩選文獻、提取數據并交叉核對，若意見不統一，則征求第三方意見后討論解決。篩選文獻時，首先閱讀題目和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，則進一步閱讀全文，以確定最終是否納入該文獻。資料提取內容包括：（1）納入研究的基本信息，包括題目、第一作者、發表時間、國家等；（2）研究對象的基本特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別、食管鱗癌的分期、PD-1/PD-L1 的表達率及預后情況等；（3）評價文獻質量：由 2 名評價員按照非隨機對照試驗的方法學評價指標（MINORS） 評價文獻質量。
1.5 統計學分析
處理原始文獻數據，提取文獻中的 HR 和 95%CI，然后采用 RevMan 5.3 軟件行關于 PD-1/PD-L1 的表達與食管鱗癌預后相關性的 Meta 分析。如無原始數據或無法聯系作者，應用 Engauge Digitizer 4.1 軟件讀取納入文獻中生存曲線的 HR 及 95%CI。P≤0.05 為差異有統計學意義。檢驗評估各研究間的異質性：若各研究間無明顯異質性（I2≤50%），則采用固定效應模型；若各研究間存在明顯異質性（I2>50%），則采用隨機效應模型。Meta 分析結果主要以森林圖方式呈現，檢驗發表性偏倚采用 Egger's 檢驗和 Begg's 檢驗，并采用 Stata 15.1 軟件行敏感性分析，以檢測單個結果對整體影響過大的情況來評價研究的穩定性。
2 結果
2.1 文獻檢索結果、納入的基本特征及文獻質量評價
從電子數據庫初步檢索出相關文獻 317 篇，根據納入和排除標準，最終納入 16 篇文獻[9-24]，其中 Jiang 等[9]的文獻有 2 組研究均符合文獻納入和排除標準。MINORS 評分均為12分及以上。共計 3 378 例食管鱗癌患者。文獻檢索具體流程見圖 1，納入各項研究基本特征及文獻質量評價見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
各納入研究基本情況及質量評價（例）
2.2 Meta分析結果
2.2.1 PD-1/PD-L1 在組織中的陽性表達率
（1）PD-1 在腫瘤細胞中的陽性表達率為 37.8%（190/504）；（2）PD-L1 在腫瘤細胞中的陽性表達率為 41.7%（1 407/3 378）；（3）PD-L1 在腫瘤免疫浸潤細胞中的陽性表達率為 41.7%（412/987）。
2.2.2 腫瘤細胞 PD-L1 表達與食管鱗癌臨床病理特征的關系
腫瘤細胞 PD-L1 表達與食管鱗癌患者性別（P=0.14）、淋巴結轉移（P=0.18）、腫瘤分期（P=0.63）、新輔助治療（P=0.88）無相關性，而與遠處轉移有相關性［OR=1.62，95%CI（1.15，2.29），P=0.01］；見表 2。
表2
腫瘤細胞 PD-L1 表達與食管鱗癌臨床病理特征的關系
2.2.3 PD-1/PD-L1 高表達對 OS 影響
（1）腫瘤細胞 PD-1 高表達對 OS 的影響：共納入 2 項研究[10-11]，共計690例患者。結果顯示二者無相關性［HR=1.20，95%CI（0.60，2.40），P=0.60］；見圖 2；（2）腫瘤細胞 PD-L1 高表達對 OS 的影響：共納入 16 項研究[9-23]，共計3 100例患者。但異質性較明顯（I2=80%），故采用隨機效應模型；結果顯示二者有相關性［HR=1.30，95%CI（1.01，1.69），P=0.04］；見圖 3；（3）腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 高表達對 OS 的影響：共納入 3 項研究[14-15, 22]，共計609例患者。研究間無明顯異質性（I2=0%），則采用固定效應模型；結果顯示二者有相關性［HR=0.65，95%CI（0.53，0.80），P<0.0001］；見圖 4。
圖2
腫瘤細胞PD-1高表達與OS風險關系的森林圖
圖3
腫瘤細胞PD-L1高表達與OS風險關系的森林圖
圖4
腫瘤免疫浸潤細胞PD-L1高表達與OS風險關系的森林圖
2.2.4 PD-1/PD-L1 高表達對 DFS 的影響
（1）只有 1 項研究[10]提到腫瘤細胞 PD-1 高表達對 DFS 的影響，無法進行 Meta 分析；（2）腫瘤細胞 PD-L1 高表達對 DFS 的影響：共納入 8 項研究[9-10, 16, 19, 21-24]，共計2 134例患者。結果顯示二者無相關性［HR=1.06，95%CI（0.78，1.44），P=0.71］；見圖 5；（3）只有 1 項研究[22]提到腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 高表達對 DFS 的影響，無法進行 Meta 分析。
圖5
腫瘤細胞PD-L1高表達與DFS風險關系的森林圖
2.2.5 亞組及敏感性分析
剔除 Jesinghaus 等[16]的研究后，共計2 975例患者。發現亞洲人腫瘤細胞 PD-L1 高表達對 OS 有影響［HR=1.38，95%CI（1.07，1.78），P=0.01］；見圖 6。利用 Stata 15.1 軟件行敏感性分析表明，沒有單獨的研究發現腫瘤細胞 PD-L1 表達對 OS 有顯著影響，因此本 Meta 分析的結果是可信的；見圖 7。
圖6
亞洲人群腫瘤細胞PD-L1高表達與OS風險關系的森林圖
圖7
對OS風險比的敏感性分析
2.2.6 發表偏倚分析
采用 Stata 15.1 軟件行發表偏倚進行 Egger’s 檢驗和 Begg’s 檢驗并制作 Egger 圖和 Begg 圖，其結果顯示腫瘤細胞 PD-L1 高表達與預后 OS 風險關系中未發現發表偏倚；見圖 8、圖 9。
圖8
Egger 圖
圖9
Begg 圖
3 討論
近年來，中國批準了多個 PD-1/PD-L1 單抗免疫治療藥品上市，因其對治療腫瘤具有良好的安全性和有效性成為研究熱點。本研究發現 PD-1 在腫瘤細胞陽性表達率約為 37.8%、PD-L1 在腫瘤細胞和腫瘤免疫浸潤細胞的陽性表達率都約為 41.7%，表現出較高的陽性表達率。先前 Guo 等[25]的 Meta 分析表明了腫瘤細胞 PD-L1 高表達與食管鱗癌預后 OS 有關，也與遠處轉移有關，而與性別、腫瘤分級、TNM 分期、淋巴結轉移、新輔助治療和 DFS 無關。這與本研究有相似的結果：腫瘤細胞 PD-L1 高表達與食管鱗癌患者較差的 OS 有關［HR=1.30，95%CI（1.01，1.69），P=0.04］，且與 DFS 無關［HR=1.06，95%CI（0.78，1.44），P=0.71］。尤其是在在亞洲人群中更為明顯［HR=1.38，95%CI（1.07，1.78），P=0.01］。另外，本研究統計了腫瘤細胞 PD-1 和腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 高表達與食管鱗癌患者預后的關系。并發現腫瘤細胞 PD-1 與食管鱗癌預后無關，而腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 的高表達與食管鱗癌患者的高 OS 明顯相關［HR=0.65，95%CI（0.53，0.80），P<0.0001］。根據之前的研究可知，PD-1 受體與其特異性配體 PD-L1 結合，通過磷酸化使 T 細胞和 B 細胞參與的信號途徑的激活受到抑制，最終抑制細胞因子的產生和淋巴細胞的增殖，進而下調機體免疫應答。PD-1/PD-L1 在腫瘤微環境中的過度表達可使免疫負性調節異常強化，促使腫瘤細胞能夠逃逸淋巴細胞監視，形成免疫耐受，發生增殖甚至轉移[26]。這和腫瘤細胞 PD-L1 高表達與預后較差的關系相符合，而腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 高表達與腫瘤預后較好的關系似乎相悖。根據 Rong 等[19]的研究發現，腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 可能是宿主對腫瘤細胞的免疫反應的一個指標，因此提高了腫瘤患者的存活率。另外，腫瘤患者存活率的提高還與腫瘤免疫浸潤細胞數量的增加有關[27-30]。一項研究[31]表明，在切除非小細胞肺癌的患者中，強烈的腫瘤免疫浸潤細胞的存在是一個有利的預后標志。PD-L1 在腫瘤微環境中的上調不僅表現為免疫抑制，而且與內源性抗腫瘤免疫活性有關。因此，患者的預后既受免疫抑制的影響，也受免疫激活的影響。腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 高表達可能是食管鱗癌患者預后較好的生物標志物。
我們努力進行了全面的數據統計與 Meta 分析，但也有一些局限性。第一，主要納入的文獻是回顧性研究，使得納入的食管鱗癌患者雖然沒有采取免疫治療，但術前術后的放化療可能會導致預后結果不一致。第二，我們發現關于 PD-L1 表達的評估方法沒有標準化，這可能是造成研究之間異質性的原因。因此，未來需要在設計充分的大樣本前瞻性研究中采用統一的評估方法以對這些發現進行證實。
綜上，本研究表明食管鱗癌腫瘤細胞 PD-L1 的高表達與患者 OS 降低有關，食管鱗癌腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 的高表達明顯與患者 OS 提高有關。腫瘤細胞和腫瘤免疫浸潤細胞 PD-L1 在食管鱗癌中具有較高的表達率，是食管鱗癌生存預后的重要因素。
利益沖突：無。
作者貢獻：余琦瑤負責論文設計、數據整理與分析、論文撰寫與修改；李斌、馮海明負責論文審閱與修改；藺軍平、李政、尹泚負責論文設計；李璇、孫移明負責論文納入文獻篩選；毛文杰、李杰、肖翠負責論文數據整理與分析。
