肺癌是世界上最常見的癌癥，也是癌癥相關性死亡的最常見原因[1]。據統計每年約有 160 萬人死于肺癌，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占全部病例的 80%[2-3]。目前，外科手術仍然是早中期 NSCLC 最有效的治療方法[4]。在臨床上，手術患者在圍手術期輸血是很常見的，尤其是惡性腫瘤患者。我們知道，輸血不僅有增加患者感染、發生溶血反應的風險[5-6]，而且會產生嚴重的免疫抑制，也稱為輸血相關免疫抑制（transfusion related immune suppression，TRIM）[7]。早在上個世紀，Opelz 等[8]就提出了異體輸血能提高受血者腎移植存活率的理論，這一理論在他們后來的研究[9]中也得到了進一步的證實，這意味著異體輸血能導致宿主對移植器官免疫反應的下調。近年來，許多研究者也發現，TRIM 有助于腫瘤微小殘留病灶的復發轉移，特別是腫瘤術后未接受輔助治療的患者[10-12]，因此我們推測 TRIM 也會影響接受異體輸血患者，導致術后患者生存率的降低和復發率的增加。
國內外已經發表了大量關于 NSCLC 患者圍手術期異體輸血的研究，一些研究[13-22]認為異體輸血和患者術后的不良預后有關，另外一些研究[23-27]則沒有相關報道。針對這一矛盾的結論，我們進行了一項 Meta 分析，希望通過收集現有的證據，總結和分析 NSCLC 圍手術期異體輸血對患者預后的影響，以便為臨床腫瘤患者輸血提供更加可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索
通過計算機檢索和手工檢索的方式檢索文獻。計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、Wanfang Data、VIP 和 CBM 數據庫，搜索圍手術期異體輸血與否對 NSCLC 患者預后影響的相關文獻，檢索時限為建庫至 2020 年 5 月。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式，并手工檢索已發表的 Meta 分析和系統評價的參考文獻和有關 NSCLC 圍手術期輸血的文獻。英文檢索詞：lung cancer、surgical resection、pneumonectomy、lobectomy、limited resection、segmentectomy sleeve resection、blood transfusion、blood product、prognosis、NSCLC、SCLC；中文檢索詞：非小細胞肺癌、外科切除、肺切除、肺葉切除、亞肺葉切除、袖狀肺葉切除、輸血、濃縮紅細胞、血液制品、預后。
1.2 納入和排除標準
1.2.1 納入標準
（1）研究對象均為經組織學或細胞學活檢確診為 NSCLC 的患者；（2）所有患者均被評估適合做肺切除術；（3）試驗組為接受同種異體輸血的患者，對照組為不接受輸血的患者；（4）所有腫瘤分期和輸血成分都包含在內；（5）結局指標包括總生存率（overall survival，OS）、無病生存率（disease-free survival，DFS）和復發率。
1.2.2 排除標準
（1）試驗組為自體輸血；（2）重復發表的文獻；（3）數據缺失或數據無法提取；（4）Newcastle-Ottawa Scale（NOS）評分 5 分及以下。
1.3 文獻篩選和數據提取
兩位作者獨立進行篩選文獻和數據提取，并進行交叉核對，意見有分歧時協商解決。提取的數據包括：（1）研究的基本特征：第一作者、發表年份、樣本量等；（2）研究對象的基本特征：年齡、腫瘤分期、腫瘤類型、病理分型、手術方式、切除范圍、輸血成分、輔助治療和隨訪時間；（3）納入研究的質量評價得分；（4）各結局指標的具體數值。對于在文中沒有直接報道生存數據但提供了 Kaplan-Meier 生存曲線的研究中，我們使用 Engauge Digitizer 軟件[28]提取了相關生存數據。
1.4 偏倚風險評估
對于隊列研究，我們采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）評估納入研究的偏倚風險，由兩位評價員獨立進行評估，出現爭論時討論解決。NOS 質量評價量表包括三項內容，即研究的選擇性、組間可比性和結果測量，滿分為 9 分，5 分及以下歸為低質量研究。
1.5 統計學分析
從納入的研究中提取相關數據并將其合并，使用 Review Manager V5.3（Cochrane Collaboration，Oxford，UK）軟件進行數據分析。二分類變量采用比值比（OR）以及 95% 置信區間（CI）來合并結果數據，本研究的檢驗水準為 α=0.05。異質性檢驗采用 I2 檢驗，若 I2<50% 則認為異質性可以接受，若 I2>50% 則認為異質性較大。對于異質性較小的結果，采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型。本研究的發表偏移采用漏斗圖評估。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過檢索數據庫、參考文獻和手工檢索共獲得 599 篇文獻，剔除重復后獲得 536 篇文獻。通過閱讀題目和摘要后剔除 504 篇文獻，保留 32 篇文獻進行全文閱讀。最終篩選出 15 篇[13-27]符合本研究納入、排除標準的文獻，文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*：PubMed（
2.2 研究特征和風險評估
本研究共納入 15 篇文獻，包括 5 897 例患者，其中試驗組為 1 649 例，對照組為 4 248 例。納入研究的所有患者均確診為 NSCLC；有 6 篇研究[13-14, 18-19, 23, 26]納入患者的腫瘤分期為Ⅰ期；有 5 篇研究[18, 20, 22, 25, 27]納入的患者接受了輔助治療。研究特征及偏倚風險評估結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta 分析的結果
2.3.1 OS
共有 10 項研究[15-20, 23, 25-27]比較了 NSCLC 圍手術期輸血與不輸血對患者 OS 的影響，其中 7 項研究[15-17, 20, 25-27]報道了 1 年 OS，8 項研究[15-18, 20, 25-27]報道了 3 年 OS，所有研究均報道了 5 年 OS。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，對照組的 OS 明顯高于試驗組［OR=0.58，95%CI（0.47，0.70），P<0.000 01］，這與納入的部分研究的陽性結果是一致的；見圖 2。
圖2
輸血與不輸血患者總生存率（OS）比較的森林圖
2.3.2 DFS
共有 7 項研究[13-15, 17-19, 22]比較了 NSCLC 圍手術期輸血與不輸血對患者 DFS 的影響，其中 4 項研究[13, 15, 17, 22]報道了 1 年 DFS，5 項研究[13, 15, 17, 18, 22]報道了 3 年 DFS，所有研究均報道了 5 年 DFS。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，對照組的 DFS 明顯高于試驗組［OR=0.43，95%CI（0.36，0.52），P<0.000 01］；見圖 3。
圖3
輸血與不輸血患者無病生存率（DFS）比較的森林圖
2.3.3 復發率
共有 10 項研究[13-15, 17-19, 21-24]比較了 NSCLC 圍手術期輸血與不輸血對患者復發率的影響，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，對照組的復發率較試驗組明顯偏低［OR=1.85，95%CI（1.34，2.55），P=000 2］；見圖 4。
圖4
輸血與不輸血患者復發率比較的森林圖
2.4 亞組分析
我們對腫瘤Ⅰ期患者的 5 年 OS、DFS 及復發率分別進行了亞組分析。共有 7 項研究[13-15, 18-19, 23, 26]納入了腫瘤Ⅰ期患者，Meta 分析結果顯示對照組的 5 年 OS 顯著高于試驗組［OR=0.38，95%CI（0.28，0.51），P<0.01］；對照組的 5 年 DFS 明顯高于試驗組［OR=0.43，95%CI（0.29，0.64），P<0.01］；對照組的復發率明顯低于試驗組［OR=2.12，95%CI（1.24，3.62），P<0.01］；見表 2。
表2
腫瘤Ⅰ期患者的 5 年 OS、DFS 及復發率的亞組分析結果
2.5 發表偏倚和敏感性分析
通過繪制結局指標總生存率的漏斗圖，發現所有納入的研究均勻分布于漏斗兩側，說明本研究的發表偏倚較小；見圖 5。我們對異質性較大的結局指標復發率進行敏感性分析，逐一排除發表年份在 2000 年以前的研究后結果無明顯改變，采用固定效應模型后結果仍然無明顯改變，說明 Meta 分析結果比較穩定；見表 3 和圖 5。
圖5
總生存率（OS）的漏斗圖
表3
復發率的敏感性分析結果
3 討論
本研究的目的是比較和分析圍手術期異體輸血與否對 NSCLC 患者術后復發和生存的影響。早在上世紀末，輸血對腫瘤患者預后的不利影響就在大腸腫瘤和軟組織肉瘤中被發現[29-30]，后來的一些研究[31-32]進一步證實了圍手術期異體輸血是胃腸道惡性腫瘤患者不良預后的獨立危險因素。近年來，肺癌發病率急劇上升并呈持續增長態勢，因肺癌而手術的患者數量也呈快速上升趨勢。現有的研究[13-14, 21, 23-24]報道了 NSCLC 患者圍手術期輸血率為 36%～55%。一些研究者發現 NSCLC 圍手術期異體輸血對患者預后有不良影響，而另外一些研究者尚未發現。我們假設 NSCLC 切除術后的不良預后與圍手術期異體輸血有關，那么如何解釋這種關系呢？TRIM 被認為是一種合理的解釋[18]。另外，實驗研究發現輸注的血制品中的白細胞介導了免疫系統的損傷[33]，進而影響患者的預后，這一理論已經在有關結直腸癌的報道中得到證實[34]。但是 Ng 等[19]的研究報道稱，輸注去白紅細胞的患者預后更差，這也提示我們可能還存在其它的機制。
OS 是癌癥患者最關注的結局指標，本研究的分析結果顯示對照組的 OS 明顯高于試驗組（P<0.000 01），這表明 NSCLC 圍手術期異體輸血對患者的 OS 有不良影響，這與部分研究[17-18]的結果是一致的。對于 DFS，本研究結果顯示，試驗組和對照組差異有統計學意義，且對照組的 DFS 明顯更高（P<0.000 01），大部分研究[35]也得出了相同的結論，提示輸血可能會促進腫瘤生長。但 Cata 等[17]卻得出了相反的結果，我們推測可能是由于該研究完成匹配后樣本量明顯減少造成了結果的偏差。腫瘤分期被認為是影響癌癥患者預后非常重要的因素[26]，如果被忽略將會掩蓋結果的真實性，因此我們把病理Ⅰ期患者的 5 年 OS 和 DFS 進行了亞組分析，結果顯示對照組的 5 年 OS 和 DFS 明顯高于試驗組（P<0.01），這表明 NSCLC 圍手術期異體輸血的對Ⅰ期 NSCLC 患者的生存影響更加顯著，Panagopoulos 等[16]也得出了相同的結論；有趣的是，Ng 等[19]的研究指出輸血對晚期 NSCLC 患者的影響不明顯，是因為這類患者的預后本身就很差。在臨床實踐中，我們發現手術切除范圍也是影響患者預后的重要因素，為了最大限度地減少異質性和混雜因素的干擾，Nosotti 等[15]和 Ng 等[19]的研究中只納入 NSCLC 病理Ⅰ期且只接受肺葉切除的患者，兩項研究的結果共同表明接受圍手術期異體輸血的患者與未接受輸血的患者相比，OS 和 DFS 明顯更差。此外，Ghosh 等[34]的研究發現了腫瘤組織學類型影響 NSCLC 患者的預后，與鱗癌相比，腺癌的 OS 相對較低，本研究并未得出與之相同的結論。隨著手術技術的進步，腔鏡技術已經占據主導地位，本研究中患者的手術方式包括開胸和腔鏡，在臨床實踐中，我們發現開胸會增加手術患者的失血量，他們更可能接受圍手術期輸血。由于原始缺乏相關信息，因此本研究并未進行不同手術方式下患者生存率的分析。
在臨床上，對癌癥患者是否治愈的評價標準是 5 年生存率。本研究的分析結果顯示，與試驗組相比，對照組的 5 年生存率更高（P<0.01）。Tomita 等[36]的研究發現術前貧血患者的 5 年生存率明顯低于不貧血患者，我們假設貧血可以作為癌癥患者圍手術期輸血的適應證，間接導致了癌癥患者的不良預后。事實上，部分術前貧血癌癥患者盡管接受了輸血，貧血還是難以糾正，提示術前貧血可能是癌癥患者預后的獨立危險因素[19]。Tartter 等[13]的研究首次提出了圍手術期異體輸血會增加 NSCLC 患者復發的風險，我們的 Meta 分析結果提示試驗組的患者比對照組更容易復發（P<0.01），雖然異質性大，但敏感性分析提示結果很穩定。在我們納入的研究中，手術切除范圍包括楔形和肺段切除、單側或雙側肺葉切除以及全肺切除，臨床研究發現與解剖性肺切除相比，楔形和肺段切除有更高的復發率[37]，而根據現有的研究資料，我們無法實現亞組分析，這在一定程度上影響了我們的研究結果。根據我們的臨床經驗，圍手術期接受輸血的患者往往腫瘤分期更晚，這也會導致癌癥患者的高復發率，而掩蓋了輸血的影響。根據納入研究的報道情況，目前我們無法平衡這些因素，因此我們只把病理Ⅰ期患者的 5 年生存率和復發率分別做了亞組分析。亞組分析結果提示兩項結局指標均具有統計學意義，均表現出對照組明顯優于試驗組（P<0.01），且敏感性分析結果穩定。Latif 等[38]觀察到圍手術期輸注 1 個單位紅細胞對 NSCLC 解剖性肺切除術后患者的 OS、DFS 和復發率無不良影響，而對于≥2 個單位的輸血，它們之間呈現劑量反應關系，而另一些研究[24, 39]持有相反的觀點。鑒于現有研究的局限性，本研究的分析結果無法證實輸血劑量和患者預后之間的關系。
本研究有一定的局限性：第一，納入的研究大多數都屬回顧性隊列研究，一些混雜因素如術前血紅蛋白水平、手術方式、輔助治療以及合并癥等無法平衡，導致結果的異質性較大；第二，納入的研究是近 30 年內進行的，手術和麻醉技術的改進以及圍手術期的治療和護理與肺癌患者的預后密切相關，這也會影響我們的研究結果；第三，輸血的適應證和輸血的時機很難統一，造成了研究結果的偏差。
綜上所述，本研究證實了圍手術期異體輸血對患者的復發和生存有不良影響，尤其在病理Ⅰ期的患者中，未接受圍手術期輸血的患者在長期生存率和復發率方面有明顯優勢，因此我們想通過本文號召臨床醫生們嚴格把握輸血適應證和輸血時機，減少手術過程中的失血量，必要時實施自體回收式輸血，盡量避免異體輸血。
利益沖突：無
作者貢獻：吳鵬負責論文設計、實施研究、數據整理與分析、論文撰寫與修改；龐瑤、王文昊負責論文審閱與修改；楊毅負責實施研究；王澤權、王奎負責數據整理與分析；朱自江負責論文設計。
肺癌是世界上最常見的癌癥，也是癌癥相關性死亡的最常見原因[1]。據統計每年約有 160 萬人死于肺癌，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占全部病例的 80%[2-3]。目前，外科手術仍然是早中期 NSCLC 最有效的治療方法[4]。在臨床上，手術患者在圍手術期輸血是很常見的，尤其是惡性腫瘤患者。我們知道，輸血不僅有增加患者感染、發生溶血反應的風險[5-6]，而且會產生嚴重的免疫抑制，也稱為輸血相關免疫抑制（transfusion related immune suppression，TRIM）[7]。早在上個世紀，Opelz 等[8]就提出了異體輸血能提高受血者腎移植存活率的理論，這一理論在他們后來的研究[9]中也得到了進一步的證實，這意味著異體輸血能導致宿主對移植器官免疫反應的下調。近年來，許多研究者也發現，TRIM 有助于腫瘤微小殘留病灶的復發轉移，特別是腫瘤術后未接受輔助治療的患者[10-12]，因此我們推測 TRIM 也會影響接受異體輸血患者，導致術后患者生存率的降低和復發率的增加。
國內外已經發表了大量關于 NSCLC 患者圍手術期異體輸血的研究，一些研究[13-22]認為異體輸血和患者術后的不良預后有關，另外一些研究[23-27]則沒有相關報道。針對這一矛盾的結論，我們進行了一項 Meta 分析，希望通過收集現有的證據，總結和分析 NSCLC 圍手術期異體輸血對患者預后的影響，以便為臨床腫瘤患者輸血提供更加可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索
通過計算機檢索和手工檢索的方式檢索文獻。計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、Wanfang Data、VIP 和 CBM 數據庫，搜索圍手術期異體輸血與否對 NSCLC 患者預后影響的相關文獻，檢索時限為建庫至 2020 年 5 月。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式，并手工檢索已發表的 Meta 分析和系統評價的參考文獻和有關 NSCLC 圍手術期輸血的文獻。英文檢索詞：lung cancer、surgical resection、pneumonectomy、lobectomy、limited resection、segmentectomy sleeve resection、blood transfusion、blood product、prognosis、NSCLC、SCLC；中文檢索詞：非小細胞肺癌、外科切除、肺切除、肺葉切除、亞肺葉切除、袖狀肺葉切除、輸血、濃縮紅細胞、血液制品、預后。
1.2 納入和排除標準
1.2.1 納入標準
（1）研究對象均為經組織學或細胞學活檢確診為 NSCLC 的患者；（2）所有患者均被評估適合做肺切除術；（3）試驗組為接受同種異體輸血的患者，對照組為不接受輸血的患者；（4）所有腫瘤分期和輸血成分都包含在內；（5）結局指標包括總生存率（overall survival，OS）、無病生存率（disease-free survival，DFS）和復發率。
1.2.2 排除標準
（1）試驗組為自體輸血；（2）重復發表的文獻；（3）數據缺失或數據無法提取；（4）Newcastle-Ottawa Scale（NOS）評分 5 分及以下。
1.3 文獻篩選和數據提取
兩位作者獨立進行篩選文獻和數據提取，并進行交叉核對，意見有分歧時協商解決。提取的數據包括：（1）研究的基本特征：第一作者、發表年份、樣本量等；（2）研究對象的基本特征：年齡、腫瘤分期、腫瘤類型、病理分型、手術方式、切除范圍、輸血成分、輔助治療和隨訪時間；（3）納入研究的質量評價得分；（4）各結局指標的具體數值。對于在文中沒有直接報道生存數據但提供了 Kaplan-Meier 生存曲線的研究中，我們使用 Engauge Digitizer 軟件[28]提取了相關生存數據。
1.4 偏倚風險評估
對于隊列研究，我們采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）評估納入研究的偏倚風險，由兩位評價員獨立進行評估，出現爭論時討論解決。NOS 質量評價量表包括三項內容，即研究的選擇性、組間可比性和結果測量，滿分為 9 分，5 分及以下歸為低質量研究。
1.5 統計學分析
從納入的研究中提取相關數據并將其合并，使用 Review Manager V5.3（Cochrane Collaboration，Oxford，UK）軟件進行數據分析。二分類變量采用比值比（OR）以及 95% 置信區間（CI）來合并結果數據，本研究的檢驗水準為 α=0.05。異質性檢驗采用 I2 檢驗，若 I2<50% 則認為異質性可以接受，若 I2>50% 則認為異質性較大。對于異質性較小的結果，采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型。本研究的發表偏移采用漏斗圖評估。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過檢索數據庫、參考文獻和手工檢索共獲得 599 篇文獻，剔除重復后獲得 536 篇文獻。通過閱讀題目和摘要后剔除 504 篇文獻，保留 32 篇文獻進行全文閱讀。最終篩選出 15 篇[13-27]符合本研究納入、排除標準的文獻，文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*：PubMed（
2.2 研究特征和風險評估
本研究共納入 15 篇文獻，包括 5 897 例患者，其中試驗組為 1 649 例，對照組為 4 248 例。納入研究的所有患者均確診為 NSCLC；有 6 篇研究[13-14, 18-19, 23, 26]納入患者的腫瘤分期為Ⅰ期；有 5 篇研究[18, 20, 22, 25, 27]納入的患者接受了輔助治療。研究特征及偏倚風險評估結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta 分析的結果
2.3.1 OS
共有 10 項研究[15-20, 23, 25-27]比較了 NSCLC 圍手術期輸血與不輸血對患者 OS 的影響，其中 7 項研究[15-17, 20, 25-27]報道了 1 年 OS，8 項研究[15-18, 20, 25-27]報道了 3 年 OS，所有研究均報道了 5 年 OS。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，對照組的 OS 明顯高于試驗組［OR=0.58，95%CI（0.47，0.70），P<0.000 01］，這與納入的部分研究的陽性結果是一致的；見圖 2。
圖2
輸血與不輸血患者總生存率（OS）比較的森林圖
2.3.2 DFS
共有 7 項研究[13-15, 17-19, 22]比較了 NSCLC 圍手術期輸血與不輸血對患者 DFS 的影響，其中 4 項研究[13, 15, 17, 22]報道了 1 年 DFS，5 項研究[13, 15, 17, 18, 22]報道了 3 年 DFS，所有研究均報道了 5 年 DFS。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，對照組的 DFS 明顯高于試驗組［OR=0.43，95%CI（0.36，0.52），P<0.000 01］；見圖 3。
圖3
輸血與不輸血患者無病生存率（DFS）比較的森林圖
2.3.3 復發率
共有 10 項研究[13-15, 17-19, 21-24]比較了 NSCLC 圍手術期輸血與不輸血對患者復發率的影響，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，對照組的復發率較試驗組明顯偏低［OR=1.85，95%CI（1.34，2.55），P=000 2］；見圖 4。
圖4
輸血與不輸血患者復發率比較的森林圖
2.4 亞組分析
我們對腫瘤Ⅰ期患者的 5 年 OS、DFS 及復發率分別進行了亞組分析。共有 7 項研究[13-15, 18-19, 23, 26]納入了腫瘤Ⅰ期患者，Meta 分析結果顯示對照組的 5 年 OS 顯著高于試驗組［OR=0.38，95%CI（0.28，0.51），P<0.01］；對照組的 5 年 DFS 明顯高于試驗組［OR=0.43，95%CI（0.29，0.64），P<0.01］；對照組的復發率明顯低于試驗組［OR=2.12，95%CI（1.24，3.62），P<0.01］；見表 2。
表2
腫瘤Ⅰ期患者的 5 年 OS、DFS 及復發率的亞組分析結果
2.5 發表偏倚和敏感性分析
通過繪制結局指標總生存率的漏斗圖，發現所有納入的研究均勻分布于漏斗兩側，說明本研究的發表偏倚較小；見圖 5。我們對異質性較大的結局指標復發率進行敏感性分析，逐一排除發表年份在 2000 年以前的研究后結果無明顯改變，采用固定效應模型后結果仍然無明顯改變，說明 Meta 分析結果比較穩定；見表 3 和圖 5。
圖5
總生存率（OS）的漏斗圖
表3
復發率的敏感性分析結果
3 討論
本研究的目的是比較和分析圍手術期異體輸血與否對 NSCLC 患者術后復發和生存的影響。早在上世紀末，輸血對腫瘤患者預后的不利影響就在大腸腫瘤和軟組織肉瘤中被發現[29-30]，后來的一些研究[31-32]進一步證實了圍手術期異體輸血是胃腸道惡性腫瘤患者不良預后的獨立危險因素。近年來，肺癌發病率急劇上升并呈持續增長態勢，因肺癌而手術的患者數量也呈快速上升趨勢。現有的研究[13-14, 21, 23-24]報道了 NSCLC 患者圍手術期輸血率為 36%～55%。一些研究者發現 NSCLC 圍手術期異體輸血對患者預后有不良影響，而另外一些研究者尚未發現。我們假設 NSCLC 切除術后的不良預后與圍手術期異體輸血有關，那么如何解釋這種關系呢？TRIM 被認為是一種合理的解釋[18]。另外，實驗研究發現輸注的血制品中的白細胞介導了免疫系統的損傷[33]，進而影響患者的預后，這一理論已經在有關結直腸癌的報道中得到證實[34]。但是 Ng 等[19]的研究報道稱，輸注去白紅細胞的患者預后更差，這也提示我們可能還存在其它的機制。
OS 是癌癥患者最關注的結局指標，本研究的分析結果顯示對照組的 OS 明顯高于試驗組（P<0.000 01），這表明 NSCLC 圍手術期異體輸血對患者的 OS 有不良影響，這與部分研究[17-18]的結果是一致的。對于 DFS，本研究結果顯示，試驗組和對照組差異有統計學意義，且對照組的 DFS 明顯更高（P<0.000 01），大部分研究[35]也得出了相同的結論，提示輸血可能會促進腫瘤生長。但 Cata 等[17]卻得出了相反的結果，我們推測可能是由于該研究完成匹配后樣本量明顯減少造成了結果的偏差。腫瘤分期被認為是影響癌癥患者預后非常重要的因素[26]，如果被忽略將會掩蓋結果的真實性，因此我們把病理Ⅰ期患者的 5 年 OS 和 DFS 進行了亞組分析，結果顯示對照組的 5 年 OS 和 DFS 明顯高于試驗組（P<0.01），這表明 NSCLC 圍手術期異體輸血的對Ⅰ期 NSCLC 患者的生存影響更加顯著，Panagopoulos 等[16]也得出了相同的結論；有趣的是，Ng 等[19]的研究指出輸血對晚期 NSCLC 患者的影響不明顯，是因為這類患者的預后本身就很差。在臨床實踐中，我們發現手術切除范圍也是影響患者預后的重要因素，為了最大限度地減少異質性和混雜因素的干擾，Nosotti 等[15]和 Ng 等[19]的研究中只納入 NSCLC 病理Ⅰ期且只接受肺葉切除的患者，兩項研究的結果共同表明接受圍手術期異體輸血的患者與未接受輸血的患者相比，OS 和 DFS 明顯更差。此外，Ghosh 等[34]的研究發現了腫瘤組織學類型影響 NSCLC 患者的預后，與鱗癌相比，腺癌的 OS 相對較低，本研究并未得出與之相同的結論。隨著手術技術的進步，腔鏡技術已經占據主導地位，本研究中患者的手術方式包括開胸和腔鏡，在臨床實踐中，我們發現開胸會增加手術患者的失血量，他們更可能接受圍手術期輸血。由于原始缺乏相關信息，因此本研究并未進行不同手術方式下患者生存率的分析。
在臨床上，對癌癥患者是否治愈的評價標準是 5 年生存率。本研究的分析結果顯示，與試驗組相比，對照組的 5 年生存率更高（P<0.01）。Tomita 等[36]的研究發現術前貧血患者的 5 年生存率明顯低于不貧血患者，我們假設貧血可以作為癌癥患者圍手術期輸血的適應證，間接導致了癌癥患者的不良預后。事實上，部分術前貧血癌癥患者盡管接受了輸血，貧血還是難以糾正，提示術前貧血可能是癌癥患者預后的獨立危險因素[19]。Tartter 等[13]的研究首次提出了圍手術期異體輸血會增加 NSCLC 患者復發的風險，我們的 Meta 分析結果提示試驗組的患者比對照組更容易復發（P<0.01），雖然異質性大，但敏感性分析提示結果很穩定。在我們納入的研究中，手術切除范圍包括楔形和肺段切除、單側或雙側肺葉切除以及全肺切除，臨床研究發現與解剖性肺切除相比，楔形和肺段切除有更高的復發率[37]，而根據現有的研究資料，我們無法實現亞組分析，這在一定程度上影響了我們的研究結果。根據我們的臨床經驗，圍手術期接受輸血的患者往往腫瘤分期更晚，這也會導致癌癥患者的高復發率，而掩蓋了輸血的影響。根據納入研究的報道情況，目前我們無法平衡這些因素，因此我們只把病理Ⅰ期患者的 5 年生存率和復發率分別做了亞組分析。亞組分析結果提示兩項結局指標均具有統計學意義，均表現出對照組明顯優于試驗組（P<0.01），且敏感性分析結果穩定。Latif 等[38]觀察到圍手術期輸注 1 個單位紅細胞對 NSCLC 解剖性肺切除術后患者的 OS、DFS 和復發率無不良影響，而對于≥2 個單位的輸血，它們之間呈現劑量反應關系，而另一些研究[24, 39]持有相反的觀點。鑒于現有研究的局限性，本研究的分析結果無法證實輸血劑量和患者預后之間的關系。
本研究有一定的局限性：第一，納入的研究大多數都屬回顧性隊列研究，一些混雜因素如術前血紅蛋白水平、手術方式、輔助治療以及合并癥等無法平衡，導致結果的異質性較大；第二，納入的研究是近 30 年內進行的，手術和麻醉技術的改進以及圍手術期的治療和護理與肺癌患者的預后密切相關，這也會影響我們的研究結果；第三，輸血的適應證和輸血的時機很難統一，造成了研究結果的偏差。
綜上所述，本研究證實了圍手術期異體輸血對患者的復發和生存有不良影響，尤其在病理Ⅰ期的患者中，未接受圍手術期輸血的患者在長期生存率和復發率方面有明顯優勢，因此我們想通過本文號召臨床醫生們嚴格把握輸血適應證和輸血時機，減少手術過程中的失血量，必要時實施自體回收式輸血，盡量避免異體輸血。
利益沖突：無
作者貢獻：吳鵬負責論文設計、實施研究、數據整理與分析、論文撰寫與修改；龐瑤、王文昊負責論文審閱與修改；楊毅負責實施研究；王澤權、王奎負責數據整理與分析；朱自江負責論文設計。
