引用本文： 劉常宇, 蔡奕欣, 郝志鵬, 高軼, 曾志林, 張霓, 付向寧. 表現為磨玻璃影的新型冠狀病毒肺炎和早期肺腫瘤的 CT 影像學對比研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(4): 376-380. doi: 10.7507/1007-4848.202002069 復制
自 2019 年 12 月以來湖北武漢發現的新型冠狀病毒（2019-nCoV，SARS-CoV-2）肺炎（COVID-19）感染已蔓延全國及世界多地[1]。截至 2020 年 2 月 15 日，中國有超過 5 萬例確診病例，其它國家有 596 例確診病例[2]。隨著大量疑似和確診患者在方艙醫院和相應定點醫院得到積極治療，治愈出院者越來越多，死亡率約 2%[2]，死亡病例主要為老年人和有慢性基礎疾病者。
CT 尤其是高分辨率 CT（high resolution CT，HRCT）是國家衛生健康委員會《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中的主要診斷手段，其中“臨床診斷”病例更是將 CT 表現作為重要診斷依據[3]。目前關于 COVID-19 的影像學特征已初步報道，HRCT 下最常見表現為磨玻璃影（ground glass opacity，GGO），約占 55%～86%[4-5]。GGO 作為影像學概念，表現為密度輕度增加，呈云霧狀密度陰影，但其內支氣管及血管紋理仍可顯示[6]。除感染外，早期肺腫瘤也是 GGO 病因的重要組成部分，隨著近年 CT 篩查的完善，以 GGO 為表現的早期肺腫瘤的數量和比例逐年遞增，成為近年來肺癌研究的重要組成部分[7]。鑒于以 GGO 為表現的 COVID-19 與早期肺腫瘤在 CT 表現上的相似性，有必要對兩者進行對比總結。因此，我們回顧性分析了以 GGO 為表現的 COVID-19 與早期肺腫瘤的 CT 影像學特點，以提高廣大醫師對這類疾病影像學判斷的認識，指導未來的抗疫防治工作。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院發熱病房、同濟醫院中法院區發熱病房 2020 年 1 月 17 日至 2 月 13 日收治的 CT 考慮 COVID-19 患者 133 例，再次閱片復核 CT 病灶表現主要為 GGO 改變者 71 例，排除 Kanne[4]提出的 COVID-19 其他 CT 表現如結節狀陰影、實變影和條索狀影者，作為 COVID-19 組。 COVID-19 診斷標準依據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》湖北省“臨床診斷病例”[3]：有流行病學史中的任何一條或無流行病學史，且同時符合臨床表現中兩條，具有肺炎影像學特征者。納入華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胸外科 2017 年 9 月至 2019 年 5 月收治的 CT 考慮為 GGO 病變并接受手術切除、術后病理證實為不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IA）的患者 80 例作為早期肺腫瘤組，進行對比；多發病灶病理類型計入手術切除者或分化較差者。本研究為回顧性分析。
1.2 評價指標
統計臨床特征包括性別、年齡、就診癥狀（發熱、咳嗽、乏力、肌痛、呼吸困難）[8]、流行病學史（與疑似或確診患者密切接觸）、SARS-CoV-2 核酸檢測（咽拭子）、肺腫瘤術后病理結果。我們統計的 CT 影像特征包括病灶個數、病灶位置、最大直徑。
1.3 統計學分析
統計學分析采用 SPSS 20.0 軟件進行。計量資料用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用 t 檢驗；計數資料用百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院醫學倫理委員會審查，批準號：TJ-IRB20200307。
2 結果
2.1 一般特征
COVID-19 組平均年齡（49.42±16.49）歲，早期肺腫瘤組（52.84±10.61）歲，兩組差異有統計學意義（P=0.013），而性別比例差異無統計學意義（P=0.856）。COVID-19 組患者就診時多伴有發熱（61 例，85.92%）、咳嗽（29 例，40.85%）、呼吸困難（6 例，8.45%）、乏力（11 例，15.49%）、肌痛（5 例，7.04%）等癥狀，發熱是最常見的癥狀；而早期肺腫瘤組多為無癥狀患者，只有少數因干咳（9 例，11.25%）、乏力（4 例，5.00%）等非特異性癥狀就診發現。COVID-19 組與疑似或確診患者密切接觸者 34 例（47.89%），納入病例病毒核酸檢測陽性者 30 例（42.25%），部分患者在病程早期因試劑盒供給不足未行核酸檢測。早期肺腫瘤組術后病理為 AAH 21 例（26.25%），AIS 30 例（37.50%），MIA 15 例（18.75%），IA 14 例（17.50%）；見表 1。
表1
兩組患者臨床資料比較（例/
）
2.2 高分辨率 CT 特征
COVID-19 與早期肺腫瘤在 HRCT 影像上相似點較多，主要特征是 GGO 樣細網格影，可表現為淺淡的氣腔結節。兩者在形態上并不具有特異性差別，如 MIA、IA（圖 1a～b），與病程初期的 COVID-19 有明顯的相似性，早期肺腫瘤有多發性病例，COVID-19 也有單發病灶，但隨著病程進展，COVID-19 可能從單處片狀 GGO 進展為大片實變（圖 1c～d），或從多處片狀 GGO 進展融合為大片 GGO 伴實變（圖 1e～f），2 例患者均為發現病灶后 6 d 復查 CT。表現為 GGO 的 COVID-19 與早期肺腫瘤可在同一病例上共存。
圖1
表現為磨玻璃影的 COVID-19 與早期肺腫瘤的高分辨率 CT 對比
a：紅色箭頭示微浸潤性腺癌 pT1aN0M0R0 IA1 期；b：紅色箭頭示浸潤性腺癌（中分化，腺泡為主）pT1aN0M0R0 IA1 期；c：紅色箭頭示單處片狀磨玻璃影；d：6 d 后進展為大片實變；e： 紅色箭頭示多處片狀磨玻璃影；f：紅色箭頭示 6 d 后進展融合為大片磨玻璃影伴實變
基于量化原則，研究選取了病灶數量、病灶位置和最大直徑進一步統計。COVID-19 組 2 個以上病灶者占 85.92%（61 例）遠多于單發病灶為主的早期肺腫瘤組 81.25%（65 例，P<0.001）。COVID-19 組的 GGO 病灶主要分布在雙肺的外周 1/2 帶（69 例，97.18%），病程初期內 1/2 帶絕少出現，而早期肺腫瘤的病灶在肺的外周 1/2 帶（50 例，62.50%）和內 1/2 帶（30 例，37.50%）均有分布，兩者差異有統計學意義（P<0.001）。同時，COVID-19 組的 GGO 病灶范圍通常較大，多為片狀，最大徑>1 cm 比例（65 例，91.55%）高于早期肺腫瘤組（59 例，73.75%；P<0.001）；見表 2。
表2
兩組患者高分辨率 CT 特征比較（例）
3 討論
部分 COVID-19 HRCT 表現上以 GGO 樣改變為主，但和早期肺腫瘤本質截然不同，早期識別對于準確診斷、隔離、治療 COVID-19 患者至關重要，對于避免出現上述癥狀的早期肺腫瘤患者誤診造成交叉感染也具有現實意義。我們發現 GGO 樣改變的 COVID-19 病灶在 HRCT 上主要分布在雙肺的后部或外周，早期病灶雖局限，但多為較大斑片，以多發病灶為主，通常在病灶發現的 7 d 左右即出現明顯進展。除 GGO 外，COVID-19 在 CT 上還可表現為“鋪路石”征、雙肺斑片狀 GGO 伴節段性肺實變、雙肺彌漫性 GGO 伴支氣管充氣征、雙肺大面積實變影伴小葉間質增厚。以上影像特征則與患者的病程密切相關：早期時病灶呈斑片狀、亞段或節段 GGO 表現，可伴有小葉間隔增厚，但較為局限；病灶進入進展期后，病灶迅速增多，范圍擴大甚至蔓延多個肺葉，部分合并實變或條索樣改變，“鋪路石”征是典型征象；隨著雙肺彌漫性病變進展，病程進入重癥期，可表現為 HRCT 上廣泛實變和磨玻璃影的“白肺”樣改變；隨著病情恢復，病灶逐漸吸收，出現條索樣改變，而 COVID-19 長期后遺癥的影像學尚不清楚[9]。大多數 COVID-19 肺炎在短期動態復查 HRCT 的過程中可觀察到典型的病程變化，因此不論鑒別診斷還是療效觀察均應予以重視。
GGO 樣改變的早期肺腫瘤則是隨著 CT 篩查的普及逐漸得到重視，在 COVID-19 出現前，GGO 樣早期肺腫瘤主要與其他肺滲出性炎癥、肺泡出血等鑒別[7]。我們發現 GGO 樣早期肺腫瘤的病灶分布和范圍通常沒有 COVID-19 顯著的影像特征，其它研究發現病灶實性成分、病灶邊緣形態如分葉征、牽拉征、胸膜凹陷征通常提示了早期肺腫瘤的可能性，同時 HRCT 上支氣管截斷征、小氣泡、血管集束征也預示著病灶惡性的可能性更大[10]。GGO 樣改變的早期肺腫瘤通常進展緩慢，CT 監測下的形態改變通常需要數年甚至更長[11]，因此本研究提到的 COVID-19 與早期肺腫瘤共存的病例，經治醫師在 COVID-19 臨床治愈后應對懷疑早期肺腫瘤的 GGO 病灶提供隨訪建議。
臨床鑒別 GGO 樣 COVID-19 與早期肺腫瘤除了以上提到的 HRCT 表現外，要充分結合患者癥狀、流行病史、血液檢測和核酸檢測結果綜合分析。COVID-19 患者多伴有發熱、咳嗽、乏力、肌痛、呼吸困難等臨床表現，GGO 樣改變患者多為早期，但可迅速進展出現嚴重呼吸困難甚至 ARDS，GGO 樣早期肺腫瘤則多無癥狀。COVID-19 患者病史上多有武漢市及周邊地區旅行或居住史，或與 COVID-19 感染者有接觸史，查血可見外周血白細胞總數正常或減少，淋巴細胞計數減少[12]。病毒核酸檢測和病理診斷分別是 GGO 樣 COVID-19 與早期肺腫瘤診斷金標準，但早期單發病灶的 COVID-19 輕癥患者可能與早期肺腫瘤難以鑒別，甚至出現為兩者共存。鑒于 COVID-19 在病程初期核酸檢測即可陽性，在診斷和療效檢測上需重視其潛在的傳染性。在疫情特殊時期，我們建議對無特殊癥狀的 HRCT 表現為單發 GGO 患者細致追溯病史，結合血液和核酸檢測，短期內（4～7 d）復查 HRCT 觀察影像學進展對于病毒核酸檢測陰性患者具有極大價值。
總體而言，GGO 樣 COVID-19 與早期肺腫瘤在 CT 影像上有相似性，又有相應的特點。對于疫情期間 CT 表現為 GGO 患者，充分結合臨床表現、流行病學史、查血甚至核酸檢測結果，短期內復查 CT 監測病灶變化至關重要。目前疫情的擴散尚未完全控制，充分掌握 COVID-19 的影像學表現和鑒別診斷，有利于臨床診斷并及時隔離患者，阻斷疫情傳播，指導治療并評價療效。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉常宇負責研究的設計與實施、收集數據、撰寫論文；蔡亦欣負責收集數據、數據分析與解釋；郝志鵬負責研究的實施、統計分析；髙軼負責研究的實施、統計分析；曾志林負責研究的實施、收集數據；張霓負責研究的選題與設計、數據分析與解釋；付向寧負責研究的選題與設計、數據分析與解釋、修改論文。
自 2019 年 12 月以來湖北武漢發現的新型冠狀病毒（2019-nCoV，SARS-CoV-2）肺炎（COVID-19）感染已蔓延全國及世界多地[1]。截至 2020 年 2 月 15 日，中國有超過 5 萬例確診病例，其它國家有 596 例確診病例[2]。隨著大量疑似和確診患者在方艙醫院和相應定點醫院得到積極治療，治愈出院者越來越多，死亡率約 2%[2]，死亡病例主要為老年人和有慢性基礎疾病者。
CT 尤其是高分辨率 CT（high resolution CT，HRCT）是國家衛生健康委員會《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中的主要診斷手段，其中“臨床診斷”病例更是將 CT 表現作為重要診斷依據[3]。目前關于 COVID-19 的影像學特征已初步報道，HRCT 下最常見表現為磨玻璃影（ground glass opacity，GGO），約占 55%～86%[4-5]。GGO 作為影像學概念，表現為密度輕度增加，呈云霧狀密度陰影，但其內支氣管及血管紋理仍可顯示[6]。除感染外，早期肺腫瘤也是 GGO 病因的重要組成部分，隨著近年 CT 篩查的完善，以 GGO 為表現的早期肺腫瘤的數量和比例逐年遞增，成為近年來肺癌研究的重要組成部分[7]。鑒于以 GGO 為表現的 COVID-19 與早期肺腫瘤在 CT 表現上的相似性，有必要對兩者進行對比總結。因此，我們回顧性分析了以 GGO 為表現的 COVID-19 與早期肺腫瘤的 CT 影像學特點，以提高廣大醫師對這類疾病影像學判斷的認識，指導未來的抗疫防治工作。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院發熱病房、同濟醫院中法院區發熱病房 2020 年 1 月 17 日至 2 月 13 日收治的 CT 考慮 COVID-19 患者 133 例，再次閱片復核 CT 病灶表現主要為 GGO 改變者 71 例，排除 Kanne[4]提出的 COVID-19 其他 CT 表現如結節狀陰影、實變影和條索狀影者，作為 COVID-19 組。 COVID-19 診斷標準依據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》湖北省“臨床診斷病例”[3]：有流行病學史中的任何一條或無流行病學史，且同時符合臨床表現中兩條，具有肺炎影像學特征者。納入華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胸外科 2017 年 9 月至 2019 年 5 月收治的 CT 考慮為 GGO 病變并接受手術切除、術后病理證實為不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IA）的患者 80 例作為早期肺腫瘤組，進行對比；多發病灶病理類型計入手術切除者或分化較差者。本研究為回顧性分析。
1.2 評價指標
統計臨床特征包括性別、年齡、就診癥狀（發熱、咳嗽、乏力、肌痛、呼吸困難）[8]、流行病學史（與疑似或確診患者密切接觸）、SARS-CoV-2 核酸檢測（咽拭子）、肺腫瘤術后病理結果。我們統計的 CT 影像特征包括病灶個數、病灶位置、最大直徑。
1.3 統計學分析
統計學分析采用 SPSS 20.0 軟件進行。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用 t 檢驗；計數資料用百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院醫學倫理委員會審查，批準號：TJ-IRB20200307。
2 結果
2.1 一般特征
COVID-19 組平均年齡（49.42±16.49）歲，早期肺腫瘤組（52.84±10.61）歲，兩組差異有統計學意義（P=0.013），而性別比例差異無統計學意義（P=0.856）。COVID-19 組患者就診時多伴有發熱（61 例，85.92%）、咳嗽（29 例，40.85%）、呼吸困難（6 例，8.45%）、乏力（11 例，15.49%）、肌痛（5 例，7.04%）等癥狀，發熱是最常見的癥狀；而早期肺腫瘤組多為無癥狀患者，只有少數因干咳（9 例，11.25%）、乏力（4 例，5.00%）等非特異性癥狀就診發現。COVID-19 組與疑似或確診患者密切接觸者 34 例（47.89%），納入病例病毒核酸檢測陽性者 30 例（42.25%），部分患者在病程早期因試劑盒供給不足未行核酸檢測。早期肺腫瘤組術后病理為 AAH 21 例（26.25%），AIS 30 例（37.50%），MIA 15 例（18.75%），IA 14 例（17.50%）；見表 1。
表1
兩組患者臨床資料比較（例/）
2.2 高分辨率 CT 特征
COVID-19 與早期肺腫瘤在 HRCT 影像上相似點較多，主要特征是 GGO 樣細網格影，可表現為淺淡的氣腔結節。兩者在形態上并不具有特異性差別，如 MIA、IA（圖 1a～b），與病程初期的 COVID-19 有明顯的相似性，早期肺腫瘤有多發性病例，COVID-19 也有單發病灶，但隨著病程進展，COVID-19 可能從單處片狀 GGO 進展為大片實變（圖 1c～d），或從多處片狀 GGO 進展融合為大片 GGO 伴實變（圖 1e～f），2 例患者均為發現病灶后 6 d 復查 CT。表現為 GGO 的 COVID-19 與早期肺腫瘤可在同一病例上共存。
圖1
表現為磨玻璃影的 COVID-19 與早期肺腫瘤的高分辨率 CT 對比
a：紅色箭頭示微浸潤性腺癌 pT1aN0M0R0 IA1 期；b：紅色箭頭示浸潤性腺癌（中分化，腺泡為主）pT1aN0M0R0 IA1 期；c：紅色箭頭示單處片狀磨玻璃影；d：6 d 后進展為大片實變；e： 紅色箭頭示多處片狀磨玻璃影；f：紅色箭頭示 6 d 后進展融合為大片磨玻璃影伴實變
基于量化原則，研究選取了病灶數量、病灶位置和最大直徑進一步統計。COVID-19 組 2 個以上病灶者占 85.92%（61 例）遠多于單發病灶為主的早期肺腫瘤組 81.25%（65 例，P<0.001）。COVID-19 組的 GGO 病灶主要分布在雙肺的外周 1/2 帶（69 例，97.18%），病程初期內 1/2 帶絕少出現，而早期肺腫瘤的病灶在肺的外周 1/2 帶（50 例，62.50%）和內 1/2 帶（30 例，37.50%）均有分布，兩者差異有統計學意義（P<0.001）。同時，COVID-19 組的 GGO 病灶范圍通常較大，多為片狀，最大徑>1 cm 比例（65 例，91.55%）高于早期肺腫瘤組（59 例，73.75%；P<0.001）；見表 2。
表2
兩組患者高分辨率 CT 特征比較（例）
3 討論
部分 COVID-19 HRCT 表現上以 GGO 樣改變為主，但和早期肺腫瘤本質截然不同，早期識別對于準確診斷、隔離、治療 COVID-19 患者至關重要，對于避免出現上述癥狀的早期肺腫瘤患者誤診造成交叉感染也具有現實意義。我們發現 GGO 樣改變的 COVID-19 病灶在 HRCT 上主要分布在雙肺的后部或外周，早期病灶雖局限，但多為較大斑片，以多發病灶為主，通常在病灶發現的 7 d 左右即出現明顯進展。除 GGO 外，COVID-19 在 CT 上還可表現為“鋪路石”征、雙肺斑片狀 GGO 伴節段性肺實變、雙肺彌漫性 GGO 伴支氣管充氣征、雙肺大面積實變影伴小葉間質增厚。以上影像特征則與患者的病程密切相關：早期時病灶呈斑片狀、亞段或節段 GGO 表現，可伴有小葉間隔增厚，但較為局限；病灶進入進展期后，病灶迅速增多，范圍擴大甚至蔓延多個肺葉，部分合并實變或條索樣改變，“鋪路石”征是典型征象；隨著雙肺彌漫性病變進展，病程進入重癥期，可表現為 HRCT 上廣泛實變和磨玻璃影的“白肺”樣改變；隨著病情恢復，病灶逐漸吸收，出現條索樣改變，而 COVID-19 長期后遺癥的影像學尚不清楚[9]。大多數 COVID-19 肺炎在短期動態復查 HRCT 的過程中可觀察到典型的病程變化，因此不論鑒別診斷還是療效觀察均應予以重視。
GGO 樣改變的早期肺腫瘤則是隨著 CT 篩查的普及逐漸得到重視，在 COVID-19 出現前，GGO 樣早期肺腫瘤主要與其他肺滲出性炎癥、肺泡出血等鑒別[7]。我們發現 GGO 樣早期肺腫瘤的病灶分布和范圍通常沒有 COVID-19 顯著的影像特征，其它研究發現病灶實性成分、病灶邊緣形態如分葉征、牽拉征、胸膜凹陷征通常提示了早期肺腫瘤的可能性，同時 HRCT 上支氣管截斷征、小氣泡、血管集束征也預示著病灶惡性的可能性更大[10]。GGO 樣改變的早期肺腫瘤通常進展緩慢，CT 監測下的形態改變通常需要數年甚至更長[11]，因此本研究提到的 COVID-19 與早期肺腫瘤共存的病例，經治醫師在 COVID-19 臨床治愈后應對懷疑早期肺腫瘤的 GGO 病灶提供隨訪建議。
臨床鑒別 GGO 樣 COVID-19 與早期肺腫瘤除了以上提到的 HRCT 表現外，要充分結合患者癥狀、流行病史、血液檢測和核酸檢測結果綜合分析。COVID-19 患者多伴有發熱、咳嗽、乏力、肌痛、呼吸困難等臨床表現，GGO 樣改變患者多為早期，但可迅速進展出現嚴重呼吸困難甚至 ARDS，GGO 樣早期肺腫瘤則多無癥狀。COVID-19 患者病史上多有武漢市及周邊地區旅行或居住史，或與 COVID-19 感染者有接觸史，查血可見外周血白細胞總數正常或減少，淋巴細胞計數減少[12]。病毒核酸檢測和病理診斷分別是 GGO 樣 COVID-19 與早期肺腫瘤診斷金標準，但早期單發病灶的 COVID-19 輕癥患者可能與早期肺腫瘤難以鑒別，甚至出現為兩者共存。鑒于 COVID-19 在病程初期核酸檢測即可陽性，在診斷和療效檢測上需重視其潛在的傳染性。在疫情特殊時期，我們建議對無特殊癥狀的 HRCT 表現為單發 GGO 患者細致追溯病史，結合血液和核酸檢測，短期內（4～7 d）復查 HRCT 觀察影像學進展對于病毒核酸檢測陰性患者具有極大價值。
總體而言，GGO 樣 COVID-19 與早期肺腫瘤在 CT 影像上有相似性，又有相應的特點。對于疫情期間 CT 表現為 GGO 患者，充分結合臨床表現、流行病學史、查血甚至核酸檢測結果，短期內復查 CT 監測病灶變化至關重要。目前疫情的擴散尚未完全控制，充分掌握 COVID-19 的影像學表現和鑒別診斷，有利于臨床診斷并及時隔離患者，阻斷疫情傳播，指導治療并評價療效。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉常宇負責研究的設計與實施、收集數據、撰寫論文；蔡亦欣負責收集數據、數據分析與解釋；郝志鵬負責研究的實施、統計分析；髙軼負責研究的實施、統計分析；曾志林負責研究的實施、收集數據；張霓負責研究的選題與設計、數據分析與解釋；付向寧負責研究的選題與設計、數據分析與解釋、修改論文。
