引用本文： 馬超, 王輝山, 韓勁松, 尹宗濤, 張錫祾. 瓣膜性心房顫動冷凍消融迷宮Ⅳ術后心房收縮功能恢復規律分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(9): 1045-1054. doi: 10.7507/1007-4848.202001011 復制
心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床最常見的心律失常，患病率隨年齡增長而增加（>60 歲為 4%，>80 歲為 9%），是導致腦卒中、心力衰竭、周圍血管栓塞的主要原因[1-2]。心臟瓣膜病（valvular heart disease，VHD）患者由于心房擴張和心房肌纖維化，常會存在更高的 AF 風險[3-4]。在接受二尖瓣手術患者中 AF 發生率可高達 50%～80%[5-7]。由于 AF 具有其獨特的治療抵抗力，通常在被藥物干預抑制后會再次復發，使其成為一個復雜的臨床問題。
迷宮Ⅲ手術是 AF 外科治療的金標準[8-9]，但其操作的復雜性和高技術難度，阻止了進一步推廣。迷宮Ⅳ手術于 2002 年推出，射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）與冷凍消融取代了原先的切開縫合手術，使得迷宮術受歡迎程度明顯增加。盡管在接受 VHD 手術同時進行迷宮術可能會延長手術時間、體外循環時間，增加術后出血量以及永久起搏器植入風險[10-11]。但是，恢復竇性心律（sinus rhythm，SR）和心房收縮力（atrial contractility，AC）的實質性好處保證了收益遠高于潛在的風險[11]。
恢復 SR 一直是迷宮術最重要的目標，但 SR 恢復并不總能伴隨 AC 的恢復[12-13]。術后恢復 AC 的重要性是雙重的：首先，AC 恢復有助于增加每搏輸出量，改善心臟血流動力學性能，特別是在心率較快的情況下[14]；其次，AC 缺乏使心房內的血液瘀滯持續存在，從而維持不變的血栓栓塞風險，使得中斷抗凝治療變得不安全[15-16]。盡管 AC 在綜合判斷迷宮術成功方面起著至關重要的作用，但冷凍消融迷宮Ⅳ術后 AC 恢復的影響因素及其臨床重要性尚未被深入研究。在本研究中，我們對瓣膜性 AF 伴隨冷凍消融迷宮Ⅳ患者 1 年內各時間點 SR 與 AC 恢復情況進行了隨訪，重點關注 SR 和 AC 恢復的時間規律和共同預測因子；同時分析 SR 與 AC 的相互作用，評估 AC 恢復對手術療效的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2016 年 3 月至 2018 年 4 月我院 103 例二尖瓣病變伴隨持續性或長期持續性 AF 接受冷凍消融迷宮Ⅳ治療患者的臨床資料，其中男 42 例、女 61 例，平均年齡（58.5±9.1）歲。全組患者術前均行超聲心動圖、12 導聯心電圖、24 h Holter 監測以明確 VHD 及 AF 診斷，部分患者行冠狀動脈（冠脈）CT 血管造影（CTA）和/或冠脈造影以明確冠脈狹窄情況。AF 診斷標準[17]為：（1）心電圖/24 h Holter 上不規則的 RR 間期；（2）心電圖上無 P 波；（3）可變心房周期長度<200 ms。陣發性 AF 定義為持續時間≤7 d；持續性 AF 定義為持續時間>7 d；長期持續性 AF 定義為持續時間≥1 年。各類 VHD 的診斷標準以及干預指征在以往文獻中已詳細描述[18]。術前患者特征見表1。
表1
103 例患者基線特征［
/例（%）］
1.2 方法
1.2.1 納入及排除標準
納入標準：（1）二尖瓣為主要器質性疾病，包括風濕性心臟病、退行性二尖瓣脫垂合并功能不全，同時行冷凍消融迷宮Ⅳ術；（2）伴有或不伴有主動脈瓣疾病、三尖瓣疾病或冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）；（3）無開胸手術病史，年齡、性別不限；（4）持續性和長期持續性 AF。排除標準：（1）心功能Ⅳ級或左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）<30%；（2）重度肺動脈高壓（肺動脈收縮壓≥70 mm Hg）；（3）嚴重缺血性心肌病；（4）感染性心內膜炎。
1.2.2 手術方法
所有手術均采用氣管插管靜脈復合麻醉，手術細節在之前文獻[19]中已詳細描述。簡而言之，冷凍消融手術在并行循環下先行右側消融線路，橫行切開右心房體部，在上、下腔靜脈口平行房間隔嵴以–70℃ 冷凍 90 s，再于三尖瓣環 3 點位置冷凍 90 s，切除右心耳后，在右房體部及三尖瓣環 10 點位置冷凍 90 s。阻斷升主動脈，灌注停搏液，心臟停搏后，行左側消融線路，在終嵴下 1 cm 平行終嵴切開左房，切開房間隔，上至左房頂下至左房體部環繞肺靜脈行左房隔離。分別在左房后壁靠近下肺靜脈處及左房隔離區域下緣至二尖瓣瓣環中點處冷凍 90 s。迷宮術完成后，根據患者瓣膜病變類型行相應手術。
1.2.3 術后處理
術后在住院期間持續監測心率，并根據需要行心房和/或心室起搏。在住院期間至術后 3 個月所有患者均持續口服胺碘酮，并根據需要使用電復律。對于接受機械瓣膜置換的患者，持續使用華法林，而對于接受生物瓣膜置換和瓣環成形的患者，如果獲得穩定的 SR，則給予華法林治療 6 個月；如果 AF 或心房撲動持續存在，則華法林持續使用超過 6 個月。國際標準化比值（international normalized ratio，INR）的目標范圍為 2.0～2.5。
1.2.4 術后隨訪
在出院時，術后 1 個月、3 個月、6 個月和 12 個月分別對患者進行門診隨訪。隨訪內容包括體格檢查、12 導聯心電圖、24 h Holter 監測和超聲心動圖。超聲心動圖隨訪均使用飛利浦超聲系統（IE33，Philips，荷蘭）進行經胸二維和多普勒超聲心動圖檢查，探頭為 1～5 mHz。根據美國超聲心動圖學會推薦的指南測量心腔直徑，并用脈沖波多普勒采集二尖瓣和三尖瓣舒張早期峰值流速（Em，Et）和舒張晚期峰值流速（Am，At）。
SR 定義為心電圖上的 SR 轉換。復發被認為隨訪 3 個月后，任何持續時間超過 30 s 的 AF/房性快速性心律失常發作，出現癥狀和/或心電圖/24 h Holter 記錄檢測到[17, 20]。左心房收縮力（left atrial contractility，LAC）恢復定義為 Am>0.1 m/s，右心房收縮力（right atrial contractility，RAC）恢復定義為 At>0.1 m/s，雙側 AC 恢復定義為 Am、At 均>0.1 m/s。術后早期隨訪定義為隨訪時間≤術后 3 個月，中長期隨訪定義為隨訪時間>術后 3 個月。
1.3 統計學分析
計量資料以均數±標準差（
）表示，組間比較采用 Student’s t 檢驗。計數資料用例和百分率（%）表示，組間比較采用 χ2 檢驗。采用 Kappa 檢驗評估 LAC 與 RAC 以及 SR 與雙側 AC 恢復的一致性。使用 Cox 生存回歸模型確定中晚期 AF 復發以及 LAC、AC 恢復的預測因素，將單變量分析 P<0.05 的因素納入多變量分析中，計算危險比（hazard ratio，HR）和 95%置信區間（confidence intervals，CI）。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算其曲線下面積，根據約登指數（靈敏度+特異性–1），找出術前 AF 持續時間、術前左心房內徑（left atrial diameter，LAD）的最佳臨界值，以預測中晚期雙側 AC 的恢復。所有數據均在 SPSS 24.0（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）中進行分析。以雙側 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者圍術期資料
103 例患者圍術期均未發生死亡或腦卒中。2 例（1.9%）患者因出血接受二次開胸手術，其病因與迷宮術損傷無關。有 49 例（47.6%）患者在術后 2 周內需要臨時起搏，但出院時不需要永久起搏器。納入患者圍術期情況見表2。
表2
103 例患者圍術期資料［
/例（%）］
2.2 心房收縮力及竇性心律隨訪結果
術后 103 例患者均獲得 1 年臨床隨訪。在對 AC 的隨訪中，術后 LAC 與 RAC 恢復率隨時間推移逐步升高，雙側 AC 共存一致性逐步增加。自出院至術后 1 個月，雙側 AC 共存的一致性較差（Kappa 系數<0.40，Kappa 檢驗 P<0.05），表明此階段大多數 RAC 不能伴隨相應的 LAC。術后 3 個月至術后 1 年，雙側 AC 共存的一致性尚可（0.75>Kappa 系數≥0.40，Kappa 檢驗 P<0.05）。術后 1 年時，80.2% 的 RAC 可伴隨相應的 LAC，雙側 AC 恢復率上升至 66.0%；見圖1、表3。
圖1
左、右心房收縮力恢復情況
表3
103 例患者左、右心房收縮力以及竇性心律與心房收縮力的共存情況［例（%）］
在 103 例隨訪患者中，1 例（0.97%）患者因竇性心動過緩需要永久性起搏器。79 例（75.7%）患者出院時獲得 SR，術后 3 個月至術后 1 年 5 例（4.9%）患者經歷了術后復發，復發后多數患者（3/5，60.0%）對藥物或電復律有持續性心律失常抵抗，其他患者對藥物治療或直流電復律有反應。出院至術后 6 個月，SR 與雙側 AC 共存的一致性較差（Kappa 系數<0.40，Kappa 檢驗 P<0.05），表明此階段大多數 SR 不能伴隨相應的雙側 AC。術后 1 年時 SR 與 AC 共存的一致性尚可（0.75>Kappa 系數≥0.40，Kappa 檢驗 P<0.05），此時多數 SR 已可伴隨相應的雙側 AC。術后 1 年，76.4% 的 SR 可伴隨相應的雙側 AC；見圖2、表3。在不同時間的隨訪檢查中，無相應 AC 的 SR 患者沒有其它常見的臨床或手術特征。
圖2
竇性心律、雙心房收縮力恢復情況
2.3 AF 中晚期復發的危險因素分析
在 Cox 單因素回歸分析中發現，較長術前 AF 時間、較大術前 LAD 以及術后 3 個月雙側 AC 缺失，是中晚期 AF 復發的重要危險因素（P 均<0.05）。將它們納入多元 Cox 回歸模型后，發現較長術前 AF 時間（P=0.040）、較大術前 LAD（P=0.003）和術后 3 個月雙側 AC 缺失（P=0.037）作為 AF 復發的危險因素仍具有統計學意義；見表4。也就是說術前較短的 AF 持續時間、較小術前 LAD、術后 3 個月雙側 AC 恢復更加有利于冷凍消融術后中晚期 SR 的維持。
表4
AF 中晚期復發危險因素的 Cox 回歸分析
2.4 心房收縮力中晚期恢復的預測因素分析
2.4.1 左心房收縮力中晚期恢復的預測因素
在對 LAC 中晚期恢復預測因素的 Cox 單變量回歸分析中，發現術前較短的 AF 持續時間、較小術前 LAD 以及術后 3 個月 SR 存在是其重要預測因子（P 均<0.05）。在多變量 Cox 模型中，再次確認了較長術前 AF 持續時間（P=0.002）、較大術前 LAD（P=0.039）對于 LAC 中晚期恢復所起的預測作用；見表5。
表5
LAC 中晚期恢復預測因素的 Cox 回歸分析
2.4.2 雙側心房收縮力中晚期恢復的預測因素
在對雙側 AC 中晚期恢復預測因素的 Cox 單變量回歸分析中，發現術前較短的 AF 持續時間、較小術前 LAD 以及術后 3 個月 SR 存在是其重要預測因子（P 均<0.05）。在多變量 Cox 模型中，較長術前 AF 持續時間（P=0.042）、較大術前 LAD（P=0.001）仍對雙側 AC 中晚期恢復存在正性預測作用；見表6。
表6
雙側 AC 中晚期恢復預測因素的 Cox 回歸分析
結合 Cox 回歸結果繪制中晚期雙側 AC 維持 ROC 曲線；見圖3。術前 AF 持續時間、術前 LAD 曲線下面積均>0.7（分別為 0.914，95%CI 0.850～0.978，P<0.001 和 0.890，95%CI 0.810～0.970，P<0.001）。根據約登指數（靈敏度+特異性–1）得出術前 AF 持續時間與術前 LAD 的最佳臨界值分別為 37 個月（敏感度 99.6%，特異性 76.3%），60.5 mm（敏感度 98.5%，特異性 78.9%）。結合回歸分析結果，也就是說術前 AF 持續時間<37 個月、術前 LAD<60.5 mm 對冷凍消融術后中晚期雙側 AC 維持具有重要的預測價值。
圖3
術前左心房內徑以及術前心房顫動持續時間的 ROC 曲線圖
3 討論
在接受二尖瓣手術的患者中 AF 發生率高達 50%～80%[5-7]，若 VHD 伴隨的 AF 未能得到有效治療，會明顯增加患者術后晚期的死亡風險[21]。因此，同時有效處理 VHD 以及伴隨的 AF 十分必要。目前，治療 AF 的方法主要是迷宮術，可分為迷宮Ⅲ和迷宮Ⅳ，前者采取切開縫合技術，后者通過能源替代的方式，目前最常用替代能源的是 RFA 與冷凍消融[3]。與 RFA 相比冷凍消融具有更高的 AC 恢復率和更好的術后左心室功能表現[22]。迷宮術設計有三個特定的目標[23-24]：永久 AF 免除、房室同步性的建立、保留 AC 功能。達到前兩個目標的有效性是眾所周知的，但 SR 的恢復并不總是伴隨著相應的 AC 的恢復，這可能是由于手術過程中產生的疤痕和電隔離區域造成的[25]。如果除去 AF 免除作為代表該手術最重要的目標，迷宮術甚至可以說是專門為允許整個心房心肌被激活而保留術后 AC 功能而設計的。基于這些考慮，本研究將關注點集中在了二尖瓣疾病合并 AF 患者的 SR 以及 AC 功能的恢復。
本研究發現：（1）術后 1 年 SR 恢復率為 86.4%，與其它文獻[26-33]報道冷凍消融迷宮Ⅳ術后 59%～95%的 SR 中長期恢復率相仿。而術后 AC 的恢復是一個動態提高的過程，出院至術后 1 年，AC 恢復率從 45.6% 上升至 66.0%，其它文獻[26-30]報道的冷凍消融迷宮術后 AC 恢復率約為 37.3%～66%，與本研究結果相仿；（2）在對 LAC 和 RAC 恢復進程以及與 SR 共存情況的分析中，術后 AC 恢復率逐步升高，手術 6 個月后大多數 RAC 才可伴有相應 LAC。而直到術后 1 年 SR 與雙側 AC 的一致性才較好。由于兩個心房之間病理生理學差異以及連接器官性質不同，與 RAC 相比 LAC 缺失后更容易導致血栓形成，并導致更嚴重的臨床后果。目前關注 VHD 以及迷宮術后 AC 的報道也多以 LAC 恢復為主。L?nnerholm 等[34]認為迷宮術后 LAC 的恢復對降低血栓栓塞并發癥的風險具有重要意義。在 Wang 等[35]的研究中報道，LAC 喪失在一般人群以及 VHD 患者中是心源性死亡率增加的獨立預測因子。Firmansyah 等[12]的研究結果也表明，在通過迷宮 Ⅳ 手術轉換為 SR 后 LAC 未恢復的患者中，血栓栓塞風險存在增加趨勢。雖然 LAC 缺失造成的后果更加嚴重，但 RAC 恢復并非毫無益處。在 Loardi 等[36]的研究中，迷宮術后 RAC 的恢復似乎有利于改善左心室收縮功能以及減少心臟容積。Tsao 等[37]的報道中指出，RAC 功能障礙與非永久性 AF 患者腦卒中的發生風險獨立相關。Kim 等[38]的研究表明瓣膜性 AF 迷宮術后 RAC 的缺失為三尖瓣反流加重的獨立危險因素。故對于迷宮術患者，SR 以及雙側 AC 恢復的才能作為手術成功的標志，也就意味著在本研究中，術后 1 年一定數量 SR 恢復患者的手術才算成功。這一發現也許可以轉化為堅持在迷宮術后至少 1 年以上通過超聲心動圖進行連續監測 AC 功能的實際建議，在這段時間即使存在檢測到的穩定 SR，若無明確超聲 LAC 恢復證據，也不應根據經驗過早中斷抗凝治療。
在對于 SR 以及 AC 恢復共同預測因子的分析中發現，術前較短的 AF 持續時間、較小的 LAD，不但有利于術后中晚期 SR 的維持，也更有利于 LAC 和雙側 AC 的恢復。在其它許多文獻中，也廣泛地討論了迷宮術后 SR 以及 AC 恢復預測因素的問題。Kim 等[39]報道了對 435 例行二尖瓣聯合迷宮術患者的長期隨訪，發現手術時年齡>60 歲、較小的 F 波振幅、術前 LAD>60 mm 是迷宮術后 SR 轉換失敗的預測因素。Gillinov 等[40]對 263 例患者行二尖瓣手術聯合迷宮術后 AF 復發的預測因子研究中，術前 AF 持續時間較長、LAD 較大、高齡、左心室高質量指數是迷宮術后 AF 復發的預測因子。在一些特別關注迷宮術后 AC 恢復的研究[36, 41]中發現，術前較長 AF 持續時間、LAD 增大、高血壓病史、風濕性疾病以及人工瓣膜功能不全是術后 AC 恢復的顯著性負性預測因子。在 Bauer 等[42]的研究中也報道術前 LAD 越小、LVEF 越高是 AC 恢復的獨立預測因素。文獻中的這些特征與本文研究結果基本一致。其實，無論是術前較長 AF 持續時間、LAD 增大還是高血壓病史、風濕性疾病等，所有這些特征都反映了心律失常的“慢性狀態”對迷宮術成功的負面影響，也有文獻[36]指出，當這些“慢性狀態”持續時間過長同時伴有肺動脈壓增高時，AF 患者不太可能從迷宮術中獲益。也就是說對于瓣膜性 AF 患者早期干預可能更有利于術后 SR 以及 AC 功能的改善。其次，本研究中還發現早期 AC 功能的恢復與未來穩定的 SR 密切相關，而在其它的研究[36]中也有作者發現了這一關聯。
本次研究還發現，術前 AF 持續時間、術前 LAD 對術后 AC 恢復具有重要的預測價值。（1）AF 病程：術前 AF 持續時間<37 個月對迷宮術后 AC 恢復具有重要的預測價值。長時間的持續 AF 會導致心房肌纖維化，這是成纖維細胞活化和隨后結締組織沉積的結果。有研究[43]發現，AF 發病后 6 周即可出現心房肌纖維化以及心房收縮功能受損，而后可導致嚴重并發癥的發生。纖維化重塑導致了心房傳導電解離，創造有利于折返傳導和心律失常發展的條件，最終導致手術效果的降低[44]。在其它相關研究中，Loardi 等[36]報道了迷宮術后 SR 和 AC 恢復的唯一共同的預測因素是術前 AF 持續時間在 36 個月內，與本文研究結果基本一致；（2）術前 LAD 大小：術前 LAD<60.5 mm 對迷宮術后 LAC 恢復具有重要的預測價值。對于 LAD 增大的二尖瓣疾病患者，擴張的 LAD 導致心房壁變薄、細胞間質纖維化和脂肪浸潤、心房組織的變性以及擴張心房游離壁導致的電異常與 AF 的長期維持密切相關，也可以導致手術效果的降低。在其它相關研究中，Sunderland 等[45]報道了 LAD>60 mm 是迷宮術失敗的重要預測因子（敏感性 100%）。與本文研究結果基本一致。
然而，本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究的回顧性設計存在固有局限。其次，納入樣本均來自單中心，樣本量相對較小，1 年的隨訪不足以評估長期的 AF 免除和 AC 恢復。最后，本研究也沒有采用心房應變測量、心房核磁等較常規心房功能參數更敏感的 AC 評估模式[46-47]。因此，進一步大規模的前瞻性隊列研究是必要的，以確認 AC 對迷宮術成功的價值。
綜上所述，瓣膜性 AF 冷凍消融迷宮Ⅳ術后 AC 功能的恢復是一個動態提高的過程。SR 與 AC 是迷宮術兩個密切相關的目標，早期 AC 功能恢復有利于將來穩定地維持 SR。術前 AF 持續時間延長、LAD 增大這些與心律失常“慢性狀態”相關的因素對手術的成功存在不利影響。
利益沖突：無。
作者貢獻：馬超負責論文設計和撰寫、資料收集；王輝山、韓勁松、尹宗濤負責研究實施；張錫祾負責資料收集；韓勁松負責論文審校。
心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床最常見的心律失常，患病率隨年齡增長而增加（>60 歲為 4%，>80 歲為 9%），是導致腦卒中、心力衰竭、周圍血管栓塞的主要原因[1-2]。心臟瓣膜病（valvular heart disease，VHD）患者由于心房擴張和心房肌纖維化，常會存在更高的 AF 風險[3-4]。在接受二尖瓣手術患者中 AF 發生率可高達 50%～80%[5-7]。由于 AF 具有其獨特的治療抵抗力，通常在被藥物干預抑制后會再次復發，使其成為一個復雜的臨床問題。
迷宮Ⅲ手術是 AF 外科治療的金標準[8-9]，但其操作的復雜性和高技術難度，阻止了進一步推廣。迷宮Ⅳ手術于 2002 年推出，射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）與冷凍消融取代了原先的切開縫合手術，使得迷宮術受歡迎程度明顯增加。盡管在接受 VHD 手術同時進行迷宮術可能會延長手術時間、體外循環時間，增加術后出血量以及永久起搏器植入風險[10-11]。但是，恢復竇性心律（sinus rhythm，SR）和心房收縮力（atrial contractility，AC）的實質性好處保證了收益遠高于潛在的風險[11]。
恢復 SR 一直是迷宮術最重要的目標，但 SR 恢復并不總能伴隨 AC 的恢復[12-13]。術后恢復 AC 的重要性是雙重的：首先，AC 恢復有助于增加每搏輸出量，改善心臟血流動力學性能，特別是在心率較快的情況下[14]；其次，AC 缺乏使心房內的血液瘀滯持續存在，從而維持不變的血栓栓塞風險，使得中斷抗凝治療變得不安全[15-16]。盡管 AC 在綜合判斷迷宮術成功方面起著至關重要的作用，但冷凍消融迷宮Ⅳ術后 AC 恢復的影響因素及其臨床重要性尚未被深入研究。在本研究中，我們對瓣膜性 AF 伴隨冷凍消融迷宮Ⅳ患者 1 年內各時間點 SR 與 AC 恢復情況進行了隨訪，重點關注 SR 和 AC 恢復的時間規律和共同預測因子；同時分析 SR 與 AC 的相互作用，評估 AC 恢復對手術療效的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2016 年 3 月至 2018 年 4 月我院 103 例二尖瓣病變伴隨持續性或長期持續性 AF 接受冷凍消融迷宮Ⅳ治療患者的臨床資料，其中男 42 例、女 61 例，平均年齡（58.5±9.1）歲。全組患者術前均行超聲心動圖、12 導聯心電圖、24 h Holter 監測以明確 VHD 及 AF 診斷，部分患者行冠狀動脈（冠脈）CT 血管造影（CTA）和/或冠脈造影以明確冠脈狹窄情況。AF 診斷標準[17]為：（1）心電圖/24 h Holter 上不規則的 RR 間期；（2）心電圖上無 P 波；（3）可變心房周期長度<200 ms。陣發性 AF 定義為持續時間≤7 d；持續性 AF 定義為持續時間>7 d；長期持續性 AF 定義為持續時間≥1 年。各類 VHD 的診斷標準以及干預指征在以往文獻中已詳細描述[18]。術前患者特征見表1。
表1
103 例患者基線特征［/例（%）］
1.2 方法
1.2.1 納入及排除標準
納入標準：（1）二尖瓣為主要器質性疾病，包括風濕性心臟病、退行性二尖瓣脫垂合并功能不全，同時行冷凍消融迷宮Ⅳ術；（2）伴有或不伴有主動脈瓣疾病、三尖瓣疾病或冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）；（3）無開胸手術病史，年齡、性別不限；（4）持續性和長期持續性 AF。排除標準：（1）心功能Ⅳ級或左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）<30%；（2）重度肺動脈高壓（肺動脈收縮壓≥70 mm Hg）；（3）嚴重缺血性心肌病；（4）感染性心內膜炎。
1.2.2 手術方法
所有手術均采用氣管插管靜脈復合麻醉，手術細節在之前文獻[19]中已詳細描述。簡而言之，冷凍消融手術在并行循環下先行右側消融線路，橫行切開右心房體部，在上、下腔靜脈口平行房間隔嵴以–70℃ 冷凍 90 s，再于三尖瓣環 3 點位置冷凍 90 s，切除右心耳后，在右房體部及三尖瓣環 10 點位置冷凍 90 s。阻斷升主動脈，灌注停搏液，心臟停搏后，行左側消融線路，在終嵴下 1 cm 平行終嵴切開左房，切開房間隔，上至左房頂下至左房體部環繞肺靜脈行左房隔離。分別在左房后壁靠近下肺靜脈處及左房隔離區域下緣至二尖瓣瓣環中點處冷凍 90 s。迷宮術完成后，根據患者瓣膜病變類型行相應手術。
1.2.3 術后處理
術后在住院期間持續監測心率，并根據需要行心房和/或心室起搏。在住院期間至術后 3 個月所有患者均持續口服胺碘酮，并根據需要使用電復律。對于接受機械瓣膜置換的患者，持續使用華法林，而對于接受生物瓣膜置換和瓣環成形的患者，如果獲得穩定的 SR，則給予華法林治療 6 個月；如果 AF 或心房撲動持續存在，則華法林持續使用超過 6 個月。國際標準化比值（international normalized ratio，INR）的目標范圍為 2.0～2.5。
1.2.4 術后隨訪
在出院時，術后 1 個月、3 個月、6 個月和 12 個月分別對患者進行門診隨訪。隨訪內容包括體格檢查、12 導聯心電圖、24 h Holter 監測和超聲心動圖。超聲心動圖隨訪均使用飛利浦超聲系統（IE33，Philips，荷蘭）進行經胸二維和多普勒超聲心動圖檢查，探頭為 1～5 mHz。根據美國超聲心動圖學會推薦的指南測量心腔直徑，并用脈沖波多普勒采集二尖瓣和三尖瓣舒張早期峰值流速（Em，Et）和舒張晚期峰值流速（Am，At）。
SR 定義為心電圖上的 SR 轉換。復發被認為隨訪 3 個月后，任何持續時間超過 30 s 的 AF/房性快速性心律失常發作，出現癥狀和/或心電圖/24 h Holter 記錄檢測到[17, 20]。左心房收縮力（left atrial contractility，LAC）恢復定義為 Am>0.1 m/s，右心房收縮力（right atrial contractility，RAC）恢復定義為 At>0.1 m/s，雙側 AC 恢復定義為 Am、At 均>0.1 m/s。術后早期隨訪定義為隨訪時間≤術后 3 個月，中長期隨訪定義為隨訪時間>術后 3 個月。
1.3 統計學分析
計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用 Student’s t 檢驗。計數資料用例和百分率（%）表示，組間比較采用 χ2 檢驗。采用 Kappa 檢驗評估 LAC 與 RAC 以及 SR 與雙側 AC 恢復的一致性。使用 Cox 生存回歸模型確定中晚期 AF 復發以及 LAC、AC 恢復的預測因素，將單變量分析 P<0.05 的因素納入多變量分析中，計算危險比（hazard ratio，HR）和 95%置信區間（confidence intervals，CI）。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算其曲線下面積，根據約登指數（靈敏度+特異性–1），找出術前 AF 持續時間、術前左心房內徑（left atrial diameter，LAD）的最佳臨界值，以預測中晚期雙側 AC 的恢復。所有數據均在 SPSS 24.0（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）中進行分析。以雙側 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者圍術期資料
103 例患者圍術期均未發生死亡或腦卒中。2 例（1.9%）患者因出血接受二次開胸手術，其病因與迷宮術損傷無關。有 49 例（47.6%）患者在術后 2 周內需要臨時起搏，但出院時不需要永久起搏器。納入患者圍術期情況見表2。
表2
103 例患者圍術期資料［/例（%）］
2.2 心房收縮力及竇性心律隨訪結果
術后 103 例患者均獲得 1 年臨床隨訪。在對 AC 的隨訪中，術后 LAC 與 RAC 恢復率隨時間推移逐步升高，雙側 AC 共存一致性逐步增加。自出院至術后 1 個月，雙側 AC 共存的一致性較差（Kappa 系數<0.40，Kappa 檢驗 P<0.05），表明此階段大多數 RAC 不能伴隨相應的 LAC。術后 3 個月至術后 1 年，雙側 AC 共存的一致性尚可（0.75>Kappa 系數≥0.40，Kappa 檢驗 P<0.05）。術后 1 年時，80.2% 的 RAC 可伴隨相應的 LAC，雙側 AC 恢復率上升至 66.0%；見圖1、表3。
圖1
左、右心房收縮力恢復情況
表3
103 例患者左、右心房收縮力以及竇性心律與心房收縮力的共存情況［例（%）］
在 103 例隨訪患者中，1 例（0.97%）患者因竇性心動過緩需要永久性起搏器。79 例（75.7%）患者出院時獲得 SR，術后 3 個月至術后 1 年 5 例（4.9%）患者經歷了術后復發，復發后多數患者（3/5，60.0%）對藥物或電復律有持續性心律失常抵抗，其他患者對藥物治療或直流電復律有反應。出院至術后 6 個月，SR 與雙側 AC 共存的一致性較差（Kappa 系數<0.40，Kappa 檢驗 P<0.05），表明此階段大多數 SR 不能伴隨相應的雙側 AC。術后 1 年時 SR 與 AC 共存的一致性尚可（0.75>Kappa 系數≥0.40，Kappa 檢驗 P<0.05），此時多數 SR 已可伴隨相應的雙側 AC。術后 1 年，76.4% 的 SR 可伴隨相應的雙側 AC；見圖2、表3。在不同時間的隨訪檢查中，無相應 AC 的 SR 患者沒有其它常見的臨床或手術特征。
圖2
竇性心律、雙心房收縮力恢復情況
2.3 AF 中晚期復發的危險因素分析
在 Cox 單因素回歸分析中發現，較長術前 AF 時間、較大術前 LAD 以及術后 3 個月雙側 AC 缺失，是中晚期 AF 復發的重要危險因素（P 均<0.05）。將它們納入多元 Cox 回歸模型后，發現較長術前 AF 時間（P=0.040）、較大術前 LAD（P=0.003）和術后 3 個月雙側 AC 缺失（P=0.037）作為 AF 復發的危險因素仍具有統計學意義；見表4。也就是說術前較短的 AF 持續時間、較小術前 LAD、術后 3 個月雙側 AC 恢復更加有利于冷凍消融術后中晚期 SR 的維持。
表4
AF 中晚期復發危險因素的 Cox 回歸分析
2.4 心房收縮力中晚期恢復的預測因素分析
2.4.1 左心房收縮力中晚期恢復的預測因素
在對 LAC 中晚期恢復預測因素的 Cox 單變量回歸分析中，發現術前較短的 AF 持續時間、較小術前 LAD 以及術后 3 個月 SR 存在是其重要預測因子（P 均<0.05）。在多變量 Cox 模型中，再次確認了較長術前 AF 持續時間（P=0.002）、較大術前 LAD（P=0.039）對于 LAC 中晚期恢復所起的預測作用；見表5。
表5
LAC 中晚期恢復預測因素的 Cox 回歸分析
2.4.2 雙側心房收縮力中晚期恢復的預測因素
在對雙側 AC 中晚期恢復預測因素的 Cox 單變量回歸分析中，發現術前較短的 AF 持續時間、較小術前 LAD 以及術后 3 個月 SR 存在是其重要預測因子（P 均<0.05）。在多變量 Cox 模型中，較長術前 AF 持續時間（P=0.042）、較大術前 LAD（P=0.001）仍對雙側 AC 中晚期恢復存在正性預測作用；見表6。
表6
雙側 AC 中晚期恢復預測因素的 Cox 回歸分析
結合 Cox 回歸結果繪制中晚期雙側 AC 維持 ROC 曲線；見圖3。術前 AF 持續時間、術前 LAD 曲線下面積均>0.7（分別為 0.914，95%CI 0.850～0.978，P<0.001 和 0.890，95%CI 0.810～0.970，P<0.001）。根據約登指數（靈敏度+特異性–1）得出術前 AF 持續時間與術前 LAD 的最佳臨界值分別為 37 個月（敏感度 99.6%，特異性 76.3%），60.5 mm（敏感度 98.5%，特異性 78.9%）。結合回歸分析結果，也就是說術前 AF 持續時間<37 個月、術前 LAD<60.5 mm 對冷凍消融術后中晚期雙側 AC 維持具有重要的預測價值。
圖3
術前左心房內徑以及術前心房顫動持續時間的 ROC 曲線圖
3 討論
在接受二尖瓣手術的患者中 AF 發生率高達 50%～80%[5-7]，若 VHD 伴隨的 AF 未能得到有效治療，會明顯增加患者術后晚期的死亡風險[21]。因此，同時有效處理 VHD 以及伴隨的 AF 十分必要。目前，治療 AF 的方法主要是迷宮術，可分為迷宮Ⅲ和迷宮Ⅳ，前者采取切開縫合技術，后者通過能源替代的方式，目前最常用替代能源的是 RFA 與冷凍消融[3]。與 RFA 相比冷凍消融具有更高的 AC 恢復率和更好的術后左心室功能表現[22]。迷宮術設計有三個特定的目標[23-24]：永久 AF 免除、房室同步性的建立、保留 AC 功能。達到前兩個目標的有效性是眾所周知的，但 SR 的恢復并不總是伴隨著相應的 AC 的恢復，這可能是由于手術過程中產生的疤痕和電隔離區域造成的[25]。如果除去 AF 免除作為代表該手術最重要的目標，迷宮術甚至可以說是專門為允許整個心房心肌被激活而保留術后 AC 功能而設計的。基于這些考慮，本研究將關注點集中在了二尖瓣疾病合并 AF 患者的 SR 以及 AC 功能的恢復。
本研究發現：（1）術后 1 年 SR 恢復率為 86.4%，與其它文獻[26-33]報道冷凍消融迷宮Ⅳ術后 59%～95%的 SR 中長期恢復率相仿。而術后 AC 的恢復是一個動態提高的過程，出院至術后 1 年，AC 恢復率從 45.6% 上升至 66.0%，其它文獻[26-30]報道的冷凍消融迷宮術后 AC 恢復率約為 37.3%～66%，與本研究結果相仿；（2）在對 LAC 和 RAC 恢復進程以及與 SR 共存情況的分析中，術后 AC 恢復率逐步升高，手術 6 個月后大多數 RAC 才可伴有相應 LAC。而直到術后 1 年 SR 與雙側 AC 的一致性才較好。由于兩個心房之間病理生理學差異以及連接器官性質不同，與 RAC 相比 LAC 缺失后更容易導致血栓形成，并導致更嚴重的臨床后果。目前關注 VHD 以及迷宮術后 AC 的報道也多以 LAC 恢復為主。L?nnerholm 等[34]認為迷宮術后 LAC 的恢復對降低血栓栓塞并發癥的風險具有重要意義。在 Wang 等[35]的研究中報道，LAC 喪失在一般人群以及 VHD 患者中是心源性死亡率增加的獨立預測因子。Firmansyah 等[12]的研究結果也表明，在通過迷宮 Ⅳ 手術轉換為 SR 后 LAC 未恢復的患者中，血栓栓塞風險存在增加趨勢。雖然 LAC 缺失造成的后果更加嚴重，但 RAC 恢復并非毫無益處。在 Loardi 等[36]的研究中，迷宮術后 RAC 的恢復似乎有利于改善左心室收縮功能以及減少心臟容積。Tsao 等[37]的報道中指出，RAC 功能障礙與非永久性 AF 患者腦卒中的發生風險獨立相關。Kim 等[38]的研究表明瓣膜性 AF 迷宮術后 RAC 的缺失為三尖瓣反流加重的獨立危險因素。故對于迷宮術患者，SR 以及雙側 AC 恢復的才能作為手術成功的標志，也就意味著在本研究中，術后 1 年一定數量 SR 恢復患者的手術才算成功。這一發現也許可以轉化為堅持在迷宮術后至少 1 年以上通過超聲心動圖進行連續監測 AC 功能的實際建議，在這段時間即使存在檢測到的穩定 SR，若無明確超聲 LAC 恢復證據，也不應根據經驗過早中斷抗凝治療。
在對于 SR 以及 AC 恢復共同預測因子的分析中發現，術前較短的 AF 持續時間、較小的 LAD，不但有利于術后中晚期 SR 的維持，也更有利于 LAC 和雙側 AC 的恢復。在其它許多文獻中，也廣泛地討論了迷宮術后 SR 以及 AC 恢復預測因素的問題。Kim 等[39]報道了對 435 例行二尖瓣聯合迷宮術患者的長期隨訪，發現手術時年齡>60 歲、較小的 F 波振幅、術前 LAD>60 mm 是迷宮術后 SR 轉換失敗的預測因素。Gillinov 等[40]對 263 例患者行二尖瓣手術聯合迷宮術后 AF 復發的預測因子研究中，術前 AF 持續時間較長、LAD 較大、高齡、左心室高質量指數是迷宮術后 AF 復發的預測因子。在一些特別關注迷宮術后 AC 恢復的研究[36, 41]中發現，術前較長 AF 持續時間、LAD 增大、高血壓病史、風濕性疾病以及人工瓣膜功能不全是術后 AC 恢復的顯著性負性預測因子。在 Bauer 等[42]的研究中也報道術前 LAD 越小、LVEF 越高是 AC 恢復的獨立預測因素。文獻中的這些特征與本文研究結果基本一致。其實，無論是術前較長 AF 持續時間、LAD 增大還是高血壓病史、風濕性疾病等，所有這些特征都反映了心律失常的“慢性狀態”對迷宮術成功的負面影響，也有文獻[36]指出，當這些“慢性狀態”持續時間過長同時伴有肺動脈壓增高時，AF 患者不太可能從迷宮術中獲益。也就是說對于瓣膜性 AF 患者早期干預可能更有利于術后 SR 以及 AC 功能的改善。其次，本研究中還發現早期 AC 功能的恢復與未來穩定的 SR 密切相關，而在其它的研究[36]中也有作者發現了這一關聯。
本次研究還發現，術前 AF 持續時間、術前 LAD 對術后 AC 恢復具有重要的預測價值。（1）AF 病程：術前 AF 持續時間<37 個月對迷宮術后 AC 恢復具有重要的預測價值。長時間的持續 AF 會導致心房肌纖維化，這是成纖維細胞活化和隨后結締組織沉積的結果。有研究[43]發現，AF 發病后 6 周即可出現心房肌纖維化以及心房收縮功能受損，而后可導致嚴重并發癥的發生。纖維化重塑導致了心房傳導電解離，創造有利于折返傳導和心律失常發展的條件，最終導致手術效果的降低[44]。在其它相關研究中，Loardi 等[36]報道了迷宮術后 SR 和 AC 恢復的唯一共同的預測因素是術前 AF 持續時間在 36 個月內，與本文研究結果基本一致；（2）術前 LAD 大小：術前 LAD<60.5 mm 對迷宮術后 LAC 恢復具有重要的預測價值。對于 LAD 增大的二尖瓣疾病患者，擴張的 LAD 導致心房壁變薄、細胞間質纖維化和脂肪浸潤、心房組織的變性以及擴張心房游離壁導致的電異常與 AF 的長期維持密切相關，也可以導致手術效果的降低。在其它相關研究中，Sunderland 等[45]報道了 LAD>60 mm 是迷宮術失敗的重要預測因子（敏感性 100%）。與本文研究結果基本一致。
然而，本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究的回顧性設計存在固有局限。其次，納入樣本均來自單中心，樣本量相對較小，1 年的隨訪不足以評估長期的 AF 免除和 AC 恢復。最后，本研究也沒有采用心房應變測量、心房核磁等較常規心房功能參數更敏感的 AC 評估模式[46-47]。因此，進一步大規模的前瞻性隊列研究是必要的，以確認 AC 對迷宮術成功的價值。
綜上所述，瓣膜性 AF 冷凍消融迷宮Ⅳ術后 AC 功能的恢復是一個動態提高的過程。SR 與 AC 是迷宮術兩個密切相關的目標，早期 AC 功能恢復有利于將來穩定地維持 SR。術前 AF 持續時間延長、LAD 增大這些與心律失常“慢性狀態”相關的因素對手術的成功存在不利影響。
利益沖突：無。
作者貢獻：馬超負責論文設計和撰寫、資料收集；王輝山、韓勁松、尹宗濤負責研究實施；張錫祾負責資料收集；韓勁松負責論文審校。
