血泵是人工心室輔助裝置的關鍵部件，血栓是血泵使用過程中最嚴重的并發癥之一。可通過對血泵材料進行表面改性，對血泵結構和工作參數進行優化等方法減少和控制血栓。本文對不同類型血泵出現血栓的典型癥狀及其危害、血栓形成機理和影響血泵內血栓形成的主要因素，以及血栓仿真預測模型等進行綜述。
引用本文： 龍東平, 薛建榮, 云忠. 心室輔助裝置血泵內血栓控制研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(10): 1235-1241. doi: 10.7507/1007-4848.201912017 復制
心室輔助裝置已成為心力衰竭的有效治療方式，可代替心臟完成血液循環。血泵是心室輔助裝置的核心部件，近幾十年內迅速發展[1]。從第一代搏動泵，第二代旋轉式軸流泵[2]，到第三代磁懸浮式離心泵[3]，結構不斷改進，體積不斷減小，工作位置由體外轉到體內，性能不斷提高，但血泵的血液相容性仍然是亟待解決的問題[4]。
1 血泵內血栓及其危害
隨著 HeartMateⅡ[5]、Jarvik 2000[6]和 DeBakey[2, 7]為代表的第二代血泵使用數量的增加，泵內血栓、溶血、機械故障及胃腸出血等并發癥越來越突出。這些并發癥不僅影響泵的工作性能，嚴重時會危及患者的生命[8]。資料顯示，2005～2008 年，接受 HeartMateⅡ左心室輔助裝置（HeartMateⅡ-LVAD）的患者中 6 個月沒有出現機械故障的約 95%，1 年沒出現故障的約 93%，而約 33% 因泵故障死亡是由泵內血栓引發的[9-10]。2008 年 4 月至 2012 年 12 月，有 6 910 例患者接受了 HeartMateⅡ-LVAD 進行輔助循環，561 例發生并發癥，其中 288 例患者因泵內血栓而需要更換血泵；泵功能失常致死的 98 例患者中有 45 例（約 46%）由泵內血栓導致[11]。臨床使用或實驗后血泵內血栓見圖1。
2 血栓形成機理與影響血泵內血栓的因素
2.1 血栓形成機理
血栓是通過凝血反應形成的，體內凝血分為內源性凝血和外源性凝血，血管內皮細胞受損或者血液接觸異物導致的凝血稱為內源性凝血；組織或血管受損釋放的組織因子進入血液所引起的凝血稱為外源性凝血。醫療器械及生物材料與血液接觸引發血液內部凝血反應屬于內源性凝血。
凝血系統激活通常有四條途徑，分別是凝血因子激活、血小板激活并引發粘附和聚集、補體系統激活、紅細胞粘附或者損傷[9, 14]。凝血因子激活會導致纖維蛋白原轉變成纖維蛋白凝膠，同時網絡血細胞形成血液凝塊[15]。通常，血小板呈圓盤狀，均以靜息狀態存在，在血栓激動劑誘導下，血小板膜受體（GPⅡb-Ⅲa）激活，使血小板粘附在材料表面，激活的血小板會伸出偽足，同時也會發生內信號轉導。血小板通過粘附、聚集，進一步釋放出凝血因子，使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，激活的血小板與吸附的纖維蛋白原結合，引起血小板在吸附球蛋白和纖維蛋白原材料表面粘附、聚集，進而導致凝血；見圖2。血小板粘附、聚集及釋放等在機體的止血反應、組織修復、炎癥反應、器官移植排斥、血栓形成等生理和病理過程中起著重要作用[16]。
圖2
凝血系統激活引起血小板聚集
補體系統是人體血漿中一組可激活的蛋白質，約有 30 多種可溶性蛋白與膜結合蛋白，是抗體發揮溶解細胞作用的重要條件。通常這些蛋白無活性，當血液與生物材料接觸時，這些蛋白分子就會裂解成為具有生物活性的蛋白和多肽。生物材料可沿兩種途徑激活補體系統，分別為經典途徑和旁路途徑。生物材料可直接或通過表面吸附的免疫球蛋白而引起經典途徑的補體激活，從而產生一系列的補體激活產物[16]。旁路途徑中，由于 C3 分子帶有含磺酸酯基團的活性位點，能與生物材料表面羥基或者氨基等親核基團發生鍵合反應，C3 在材料表面沉積而被激活。C3 分子被酶分解成低分子量的多肽片段 C3a 和 C3b 吸附于材料表面，C3 的激活使 C5 活化。生成的 C5a 進入血液，而 C5b 則吸附于材料表面引起白細胞激活和粘附，導致嗜中性粒細胞在材料表面粘附，進一步促進血小板激活因子的釋放和血小板聚集，引起血泵內血液凝塊增大出現血栓[16-17]。
紅細胞對血栓的形成也有一定影響。一方面由于材料對紅細胞的毒性作用，細胞膜脆性增大，紅細胞膜易破裂釋放出血紅蛋白。血紅蛋白中含有凝血促進因子和二磷酸腺苷，可引起血小板粘附、變形和聚集，導致凝血。另一方面流動中受到高剪切力作用的紅細胞加強對血小板的流動誘導，增加血小板趨壁粘附，導致血小板聚集引起血栓[16, 18]。
2.2 影響血泵內血栓形成的因素
血泵內血栓既與血泵材料、結構、工作狀態等有關[12-13, 16]，又與患者的生理特性、血液理化指標密切相關，還與臨床護理、抗凝方案密切相關[9-10]。材料表面是否符合醫用材料溶血要求和細胞毒性試驗要求[19]、表面粗糙度[20]、表面微觀形貌[21]、表面親/疏水性及有無生物涂層等因素都會影響到血泵的血液相容性[22]。從血泵結構來講，泵內滯流區及回流區是易形成血栓區域，如旋轉泵的軸承和密封處，以及由于離心泵的進口和出口方向成直角而形成的泵內流動死區處[23]；軸流泵內雖然血流的進口和出口方向相同，但泵旋轉速度快，血液與葉輪的接觸面積大，容易形成渦流和紊流，容易造成血細胞損傷，在葉輪邊緣上易形成血栓[24]。從血泵工作狀態講，超出細胞生理承受能力的剪切應力，容易激活血小板，引發凝血；易損傷紅細胞造成溶血并導致凝血，無論是血小板激活還是紅細胞損傷引起的凝血都可導致血栓，如血泵的進口、出口處[25-26]。泵內血栓還與血液流變特性有關，血小板聚集性能、血細胞的比積、纖維蛋白原的濃度、凝血因子的反應效率、溫度、血液內的細菌、內毒素、炎癥等因素都會影響血栓形成[26]；見圖3。
圖3
血泵內血栓形成圖
3 血栓模型
3.1 血管內血栓
為了從理論上揭示血栓形成機理，研究影響血栓形成的因素和條件，并預測血栓形成過程及發現易形成血栓的位置，學者從不同角度建立血栓形成理論模型。首先是生理條件下血液在血管內形成血栓的模型，可用血栓彈力圖描述動態凝血過程中切應力大小隨時間變化過程。Scott-Blair 等早在 60 年代就提出過多參數血栓彈力圖，陶祖萊等對血栓彈力圖提出過參數模型。Bouchnita 等[26]建立了與血小板和纖維蛋白相關的血栓生長多尺度模型。該模型將常規的血液凝固中產生的纖維蛋白網絡用偏微分方程描述，通過 N-S 方程描述血液流動條件下動脈血栓和靜脈血栓的形成機理。Yazdani 等[27]提出基于莫爾電勢的血小板運動、剪切激活、粘附模型，該模型可以模擬血小板在血管受損部位的粘附及血小板之間的粘附。采用歐拉-拉格朗日方程預測血栓的形成和生長，可用于模擬靜脈和動脈內的血栓形成。Leiderman 等[28]系統介紹了流動條件下血栓形成的數學模型，分析了凝血系統的成分對凝血的影響，分析了血液凝聚的動力學因素，血小板沉積與凝血動力學間的相互作用等。
3.2 流動剪切導致血栓模型
超出血細胞生理承受能力的剪切力是血液損傷的重要原因，Giersiepen 等[29]發現流動剪切導致血細胞受損，并提出了血液損傷的冪律定律。流動剪切受損的紅細胞會釋放出血紅蛋白，測量血液中血紅蛋白的含量可以算出紅細胞破損率，紅細胞破損率與剪切力大小、受剪切時間呈冪指數關系；見式 1。
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HI 稱為溶血指數，是指流經流場后紅細胞被破壞的特征指標，Hb 為血紅蛋白濃度，△Hb 為血漿中游離血紅蛋白的增量，
為紅細胞所受剪切力，t 為紅細胞暴露在剪切力下的時間，C、α、β 為常數。
血小板在受到流動剪切力作用一段時間后也會破碎，釋放出乳酸脫氫酶（LDH）。Boreda 等[30]以紅細胞溶血模型為基礎，建立了血小板損傷激活模型，通過測量血液中 LDH 的含量，得到血小板受剪切破碎溶解率；見式 2。
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DI 為血小板損傷指數，C、α、β 為模型常數，實驗得出 α=1，β=0.452。
Mehrabadi 等[18]研究了剪切率和紅細胞比積對血小板激活的影響及其對血栓形成概率的影響，建立了在高剪切流動中紅細胞對血小板擴散及粘附影響的連續性方程，分析了紅細胞比積對血小板趨壁（貼近血管壁）的影響，并進一步提出了與剪切率和時間相關的血栓形成概率模型。
Faghih 等[31]提出了可適用于復雜流動的溶血模型，該模型將原來的冪律模型進行擴展，用 von Mise 應力代替純剪切應力，將原來應用于層流的溶血模型推廣到復雜的流動中。Sheriff 等[32]對血小板模型進行評估，發現現有模型只適合常應力情況，不適合變應力情況，便提出了溶血損傷累積模型，實驗證實改進后模型與實驗結果吻合。Hosseinzadegan 等[33]對血小板的活化、粘附和流動剪切條件等影響血栓形成的因素、血栓形成和生長的計算模型及其相關現象等進行了綜述，總結了預測血栓形成和生長的有效策略。
3.3 血小板沉積模型
血泵內血栓與血小板在生物材料表面的粘附沉積等相關。Sorensen 等[34-35]研究血液在生物材料表面形成血栓時，建立了血小板沉積和激活模型，通過一系列對流擴散方程模擬血小板與生物材料表面之間的粘附反應，以及血液在生物材料表面的復雜流動。Taylor 等[36]針對現有的血栓模型中不涉及到設備的具體情況結合血小板的粘附及運動方程提出了新的血栓計算模型，該模型考慮了血液與生物材料的互相作用。Jamiolkowski 等[37]研究了 6 種材料表面血小板沉積情況，發現在流動緩流區，適當提高剪切率會使血小板沉積現象減弱。Wu 等[38]將血液看作流體和固體混合物，用對流-反應-擴散方程模擬血栓形成過程，建立了血栓形成和生長過程的數學模型，并模擬了血栓的形成和生長過程。Lee 等[39]提出一種基于粘彈性方程的血栓預測模型，該模型采用了兩種不同的時間尺度，對偏微分方程進行擴展使其適用于套管和血泵內血栓形成計算。Topper 等[40]針對剪切激活血小板導致血栓模型中的剪切力恒定，而血泵流場中剪切力是隨時間變化的實際情況，提出了可變剪切應力模型，并對比計算流體力學（CFD）仿真結果和實驗數據提出了修正模型。
4 控制泵內血栓方法策略
血泵內血栓受諸多因素影響，現從血泵材料的表面改性、血泵結構的優化、血泵使用過程中抗凝劑的應用等方面來介紹控制泵內血栓的方法。
4.1 血泵材料表面改性
與血泵連接的導線、導管、套管等是非金屬材料，泵體為鈦合金、鋁合金等金屬材料。血泵相關的材料表面改性主要有以下幾類。
第一類是在材料表面制備惰性膜，如 Ti-O 薄膜、Ti-N 薄膜、類金剛石薄膜 DLC 等[41]。Religa Heart ROT 離心血泵表面制備多層 Ti-N 微/納米復合薄膜，表現出良好的血液相容性和耐磨性[42]，Jarvik 2000 泵表面制備了類金剛石薄膜，表現出良好的血液相容性[43]，HeartMateⅡ泵體外面覆蓋著燒結的鈦合金微粒涂層，可以減少血液粘附，增強抗血栓能力，改善血液相容性[5, 11]。
第二類是在血泵材料表面制備生物分子膜或從微/納米尺度控制材料表面形貌。生物材料能否激活凝血系統，與其表面所吸附的蛋白有關，吸附的蛋白可作為受體或配體與血細胞相互作用的誘導介質。Berlin Heart INCOR[44-45]、HeartMateⅡ[45]血泵表面修飾有肝素，實現抗凝和抑制血栓，但肝素涂層在體內會自然降解，血泵抗血栓性能會受到肝素活性影響。材料表面微觀結構有利于阻止血小板和紅細胞粘附，具有良好的血液相容性。在材料表面制備微/納米圖案（或微織構化）有利于防止血栓。Chen 等[46]以血管內壁微/納米復合結構為原型，在高分子材料表面制備了微/納米復合結構，發現血小板粘附減少，血液相容性得到改善。Xiang 等[47]在鈦合金表面制備二氧化鈦薄膜，通過調控其親水性，獲得了親/疏水間隔的微區，改善了表面血液相容性。Jokinen 等[22]總結了近年來通過改變表面疏水性控制血細胞粘附的方法。
第三類改性方法是仿造或者創建血管組織環境，即制備生物活性表面。天然血管內皮細胞具有良好的抗血栓屬性，因此在醫療器械表面仿制和培養內皮細胞成為研究熱點。直接在器械材料表面種植內皮細胞不僅不易繁殖成活，而且細胞還易從基底上脫落，需要先在材料表面固定生物分子或者細胞生長因子、細胞外基質等，如蛋白質或多肽等，其中固定蛋白質序列 RGD 是一種較好選擇。Karaman 等[48]采用常壓冷等離子體技術將 RGD 固定鈦表面，觀察發現，細胞在修飾后的表面的粘附性加強，增殖效果明顯。Li 等[49]將 RGD 涂覆到鈦表面，并修飾了肝素和 Fn 蛋白，使鈦合金表面具備了抗凝和促進內皮細胞增長的復合功能。內皮細胞培養已應用在人工血管支架和人工心臟瓣膜上，有人建議在血泵表面培養內皮細胞以改善其血液相容性，但現在還處于探索初期。
4.2 血泵結構改進和優化
利用 CFD 分析血泵性能，改進泵結構，優化泵性能，可以減少流動滯流區，減少流動對血液的損傷，進一步控制血栓生成。Wu 等[38]用 CFD 方法對 HeartMateⅡ泵內流場進行分析，所預測血栓出現區域與臨床實際相符，參照預測結果提出優化血泵建議。Thamsen 等[50]針對所設計的兩級轉子旋轉泵，用 CFD 方法仿真分析泵的性能和流場分布情況，提出通過控制泵的工作速度減少對血細胞損傷方案。周冰晶等[51]對不同軸流血泵在相同工況下工作數值進行分析，對比了溶血程度及血小板活化程度，發現設計不足，并提出改進建議。陳彬彬等[52]用 CFD 技術對血泵內部流場進行模擬，分析血泵流場容易出現溶血和形成血栓的區域，并對血泵結構進行改進，改進后的血泵流量提高，溶血概率降低，形成血栓的區域減小。李馳培等[24]采用 CFD 技術對具有兩片尾導葉血泵進行仿真，分析了血泵流場內可能出現溶血的區域，改進尾部葉片結構，使之對血液損傷更小且更符合血流動力學要求。
4.3 抗凝劑和溶栓劑的使用
在臨床使用中為了減少血泵內的血栓，需要使用抗凝藥物，主要包括 3 類：抗凝血類藥物、抗血小板聚集藥物、溶栓類藥物[7, 9-10]。
臨床上抗凝血類藥物主要有 4 種：肝素、直接凝血酶抑制劑（DTI）、凝血因子 Xa 抑制劑、維生素 K 抑制劑。肝素可以改變凝血酶Ⅲ的構形，使凝血酶因子喪失活力，從而起到抗凝的作用[10]。DTI 主要有比伐盧定、阿加曲班、水蛭素及其衍生物等，這類藥物不需要輔助因子可以直接降低凝血酶活性，對血液中的產凝血酶和結合纖維蛋白酶都有作用。維生素 K 抑制劑可以防止維生素 K 重復使用，使凝血因子處于非活性狀態，進而影響凝血[9]。
抗血小板類藥物主要有阿斯匹林，主要是阻礙 ADP 與受體的結合，從而阻礙血小板的聚集。其它常用藥物有氯吡格雷、雙嘧達莫混合劑、普拉格雷及替格瑞洛等。臨床使用過程中血泵內出現疑似血栓的情況還可以采用溶栓藥物如 GlycoproteinⅡb/Ⅲa 抑制劑來溶解纖維蛋白。如果已出現血栓，最基本方法是直接采用凝血酶抑制劑，常見的凝血酶抑制劑主要包括比伐拉定、阿加曲班和達比加群酯[9, 11]。出現血栓時推薦藥物及其推薦使用劑量應參照相關標準執行。臨床中采用口服或注射藥物是防止血泵內血栓的有效方法。采用藥物抗凝雖然直接有效，但過度抗凝同時也會產生非常嚴重的并發癥—出血，因此，必須合理使用抗凝藥物。
5 小結與展望
血栓是血泵使用過程中棘手的并發癥之一，是影響血泵性能、危及患者生命的難題。綜合現有文獻發現泵內血栓是普遍存在的問題，且其危害大。要改善血泵性能，控制和減少血栓，需要醫護人員和科研人員合作完成。本文總結了血栓形成機理，分析了影響血栓形成的因素，總結了現有血栓計算模型，為初學者系統了解血泵內血栓的形成機理提供幫助，為研究血栓對血泵性能的影響提供了參考，同時本文也為發現血栓計算模型的局限性，建立更加準確的血栓預測模型提供了理論參考。
為了提高血泵的性能，減少泵內血栓并發癥的發生，讓患者受益更多，未來血泵內血栓問題尚需要更深入的研究：
（1）提升理論研究，從理論上建立綜合考慮材料屬性、血液特征、血液流動、血小板激活及血液凝聚相關的數學模型，并將其應用于不同的血泵，還需要有更先進的技術和設備來監測血栓形成和生長過程。
（2）開發新材料和改進材料表面性能，提高血液相容性。未來血泵材料表面改性技術絕不是一項單一技術，它將會突破傳統的宏觀尺度的限制，將表面形貌結構和生物功能相結合，智能仿生材料、生物活性材料都有可能應用于血泵表面。
（3）優化血泵結構，改進其工作參數，提升血泵性能。未來血泵在設計結構和工作參數方面，仍會不斷優化，結構可適應性增強，工作參數可以人性化設置，對血液的損傷小，這是患者的需求也是血泵優化的方向。隨著材料性能不斷改進，新材料的不斷開發，當技術突破非生物材料的限制時，制造方法和制造技術的改進也會帶來新的解決問題的方法。
（4）從臨床治療和護理角度來講，血泵應用時需要使用抗凝及溶栓藥物。一般情況下，醫生會參照國際抗凝藥物的使用標準，也會針對患者的生理和病理狀況采用合適的抗凝藥物及合理的劑量。同時，為患者建立相應的治療和護理檔案，以便大數據背景下相關專家會診以及為后續患者的診治提供參考經驗。相信在未來，血泵在抗凝和溶栓中會更加精準和有效。
利益沖突：無。
作者貢獻：龍東平負責選題、文獻資料整理、文稿撰寫和修改；薛建榮負責血小板沉積模型部分資料整理和文稿校對；云忠負責文稿結構設計及文獻資料整理。
心室輔助裝置已成為心力衰竭的有效治療方式，可代替心臟完成血液循環。血泵是心室輔助裝置的核心部件，近幾十年內迅速發展[1]。從第一代搏動泵，第二代旋轉式軸流泵[2]，到第三代磁懸浮式離心泵[3]，結構不斷改進，體積不斷減小，工作位置由體外轉到體內，性能不斷提高，但血泵的血液相容性仍然是亟待解決的問題[4]。
1 血泵內血栓及其危害
隨著 HeartMateⅡ[5]、Jarvik 2000[6]和 DeBakey[2, 7]為代表的第二代血泵使用數量的增加，泵內血栓、溶血、機械故障及胃腸出血等并發癥越來越突出。這些并發癥不僅影響泵的工作性能，嚴重時會危及患者的生命[8]。資料顯示，2005～2008 年，接受 HeartMateⅡ左心室輔助裝置（HeartMateⅡ-LVAD）的患者中 6 個月沒有出現機械故障的約 95%，1 年沒出現故障的約 93%，而約 33% 因泵故障死亡是由泵內血栓引發的[9-10]。2008 年 4 月至 2012 年 12 月，有 6 910 例患者接受了 HeartMateⅡ-LVAD 進行輔助循環，561 例發生并發癥，其中 288 例患者因泵內血栓而需要更換血泵；泵功能失常致死的 98 例患者中有 45 例（約 46%）由泵內血栓導致[11]。臨床使用或實驗后血泵內血栓見圖1。
2 血栓形成機理與影響血泵內血栓的因素
2.1 血栓形成機理
血栓是通過凝血反應形成的，體內凝血分為內源性凝血和外源性凝血，血管內皮細胞受損或者血液接觸異物導致的凝血稱為內源性凝血；組織或血管受損釋放的組織因子進入血液所引起的凝血稱為外源性凝血。醫療器械及生物材料與血液接觸引發血液內部凝血反應屬于內源性凝血。
凝血系統激活通常有四條途徑，分別是凝血因子激活、血小板激活并引發粘附和聚集、補體系統激活、紅細胞粘附或者損傷[9, 14]。凝血因子激活會導致纖維蛋白原轉變成纖維蛋白凝膠，同時網絡血細胞形成血液凝塊[15]。通常，血小板呈圓盤狀，均以靜息狀態存在，在血栓激動劑誘導下，血小板膜受體（GPⅡb-Ⅲa）激活，使血小板粘附在材料表面，激活的血小板會伸出偽足，同時也會發生內信號轉導。血小板通過粘附、聚集，進一步釋放出凝血因子，使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，激活的血小板與吸附的纖維蛋白原結合，引起血小板在吸附球蛋白和纖維蛋白原材料表面粘附、聚集，進而導致凝血；見圖2。血小板粘附、聚集及釋放等在機體的止血反應、組織修復、炎癥反應、器官移植排斥、血栓形成等生理和病理過程中起著重要作用[16]。
圖2
凝血系統激活引起血小板聚集
補體系統是人體血漿中一組可激活的蛋白質，約有 30 多種可溶性蛋白與膜結合蛋白，是抗體發揮溶解細胞作用的重要條件。通常這些蛋白無活性，當血液與生物材料接觸時，這些蛋白分子就會裂解成為具有生物活性的蛋白和多肽。生物材料可沿兩種途徑激活補體系統，分別為經典途徑和旁路途徑。生物材料可直接或通過表面吸附的免疫球蛋白而引起經典途徑的補體激活，從而產生一系列的補體激活產物[16]。旁路途徑中，由于 C3 分子帶有含磺酸酯基團的活性位點，能與生物材料表面羥基或者氨基等親核基團發生鍵合反應，C3 在材料表面沉積而被激活。C3 分子被酶分解成低分子量的多肽片段 C3a 和 C3b 吸附于材料表面，C3 的激活使 C5 活化。生成的 C5a 進入血液，而 C5b 則吸附于材料表面引起白細胞激活和粘附，導致嗜中性粒細胞在材料表面粘附，進一步促進血小板激活因子的釋放和血小板聚集，引起血泵內血液凝塊增大出現血栓[16-17]。
紅細胞對血栓的形成也有一定影響。一方面由于材料對紅細胞的毒性作用，細胞膜脆性增大，紅細胞膜易破裂釋放出血紅蛋白。血紅蛋白中含有凝血促進因子和二磷酸腺苷，可引起血小板粘附、變形和聚集，導致凝血。另一方面流動中受到高剪切力作用的紅細胞加強對血小板的流動誘導，增加血小板趨壁粘附，導致血小板聚集引起血栓[16, 18]。
2.2 影響血泵內血栓形成的因素
血泵內血栓既與血泵材料、結構、工作狀態等有關[12-13, 16]，又與患者的生理特性、血液理化指標密切相關，還與臨床護理、抗凝方案密切相關[9-10]。材料表面是否符合醫用材料溶血要求和細胞毒性試驗要求[19]、表面粗糙度[20]、表面微觀形貌[21]、表面親/疏水性及有無生物涂層等因素都會影響到血泵的血液相容性[22]。從血泵結構來講，泵內滯流區及回流區是易形成血栓區域，如旋轉泵的軸承和密封處，以及由于離心泵的進口和出口方向成直角而形成的泵內流動死區處[23]；軸流泵內雖然血流的進口和出口方向相同，但泵旋轉速度快，血液與葉輪的接觸面積大，容易形成渦流和紊流，容易造成血細胞損傷，在葉輪邊緣上易形成血栓[24]。從血泵工作狀態講，超出細胞生理承受能力的剪切應力，容易激活血小板，引發凝血；易損傷紅細胞造成溶血并導致凝血，無論是血小板激活還是紅細胞損傷引起的凝血都可導致血栓，如血泵的進口、出口處[25-26]。泵內血栓還與血液流變特性有關，血小板聚集性能、血細胞的比積、纖維蛋白原的濃度、凝血因子的反應效率、溫度、血液內的細菌、內毒素、炎癥等因素都會影響血栓形成[26]；見圖3。
圖3
血泵內血栓形成圖
3 血栓模型
3.1 血管內血栓
為了從理論上揭示血栓形成機理，研究影響血栓形成的因素和條件，并預測血栓形成過程及發現易形成血栓的位置，學者從不同角度建立血栓形成理論模型。首先是生理條件下血液在血管內形成血栓的模型，可用血栓彈力圖描述動態凝血過程中切應力大小隨時間變化過程。Scott-Blair 等早在 60 年代就提出過多參數血栓彈力圖，陶祖萊等對血栓彈力圖提出過參數模型。Bouchnita 等[26]建立了與血小板和纖維蛋白相關的血栓生長多尺度模型。該模型將常規的血液凝固中產生的纖維蛋白網絡用偏微分方程描述，通過 N-S 方程描述血液流動條件下動脈血栓和靜脈血栓的形成機理。Yazdani 等[27]提出基于莫爾電勢的血小板運動、剪切激活、粘附模型，該模型可以模擬血小板在血管受損部位的粘附及血小板之間的粘附。采用歐拉-拉格朗日方程預測血栓的形成和生長，可用于模擬靜脈和動脈內的血栓形成。Leiderman 等[28]系統介紹了流動條件下血栓形成的數學模型，分析了凝血系統的成分對凝血的影響，分析了血液凝聚的動力學因素，血小板沉積與凝血動力學間的相互作用等。
3.2 流動剪切導致血栓模型
超出血細胞生理承受能力的剪切力是血液損傷的重要原因，Giersiepen 等[29]發現流動剪切導致血細胞受損，并提出了血液損傷的冪律定律。流動剪切受損的紅細胞會釋放出血紅蛋白，測量血液中血紅蛋白的含量可以算出紅細胞破損率，紅細胞破損率與剪切力大小、受剪切時間呈冪指數關系；見式 1。
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HI 稱為溶血指數，是指流經流場后紅細胞被破壞的特征指標，Hb 為血紅蛋白濃度，△Hb 為血漿中游離血紅蛋白的增量，為紅細胞所受剪切力，t 為紅細胞暴露在剪切力下的時間，C、α、β 為常數。
血小板在受到流動剪切力作用一段時間后也會破碎，釋放出乳酸脫氫酶（LDH）。Boreda 等[30]以紅細胞溶血模型為基礎，建立了血小板損傷激活模型，通過測量血液中 LDH 的含量，得到血小板受剪切破碎溶解率；見式 2。
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DI 為血小板損傷指數，C、α、β 為模型常數，實驗得出 α=1，β=0.452。
Mehrabadi 等[18]研究了剪切率和紅細胞比積對血小板激活的影響及其對血栓形成概率的影響，建立了在高剪切流動中紅細胞對血小板擴散及粘附影響的連續性方程，分析了紅細胞比積對血小板趨壁（貼近血管壁）的影響，并進一步提出了與剪切率和時間相關的血栓形成概率模型。
Faghih 等[31]提出了可適用于復雜流動的溶血模型，該模型將原來的冪律模型進行擴展，用 von Mise 應力代替純剪切應力，將原來應用于層流的溶血模型推廣到復雜的流動中。Sheriff 等[32]對血小板模型進行評估，發現現有模型只適合常應力情況，不適合變應力情況，便提出了溶血損傷累積模型，實驗證實改進后模型與實驗結果吻合。Hosseinzadegan 等[33]對血小板的活化、粘附和流動剪切條件等影響血栓形成的因素、血栓形成和生長的計算模型及其相關現象等進行了綜述，總結了預測血栓形成和生長的有效策略。
3.3 血小板沉積模型
血泵內血栓與血小板在生物材料表面的粘附沉積等相關。Sorensen 等[34-35]研究血液在生物材料表面形成血栓時，建立了血小板沉積和激活模型，通過一系列對流擴散方程模擬血小板與生物材料表面之間的粘附反應，以及血液在生物材料表面的復雜流動。Taylor 等[36]針對現有的血栓模型中不涉及到設備的具體情況結合血小板的粘附及運動方程提出了新的血栓計算模型，該模型考慮了血液與生物材料的互相作用。Jamiolkowski 等[37]研究了 6 種材料表面血小板沉積情況，發現在流動緩流區，適當提高剪切率會使血小板沉積現象減弱。Wu 等[38]將血液看作流體和固體混合物，用對流-反應-擴散方程模擬血栓形成過程，建立了血栓形成和生長過程的數學模型，并模擬了血栓的形成和生長過程。Lee 等[39]提出一種基于粘彈性方程的血栓預測模型，該模型采用了兩種不同的時間尺度，對偏微分方程進行擴展使其適用于套管和血泵內血栓形成計算。Topper 等[40]針對剪切激活血小板導致血栓模型中的剪切力恒定，而血泵流場中剪切力是隨時間變化的實際情況，提出了可變剪切應力模型，并對比計算流體力學（CFD）仿真結果和實驗數據提出了修正模型。
4 控制泵內血栓方法策略
血泵內血栓受諸多因素影響，現從血泵材料的表面改性、血泵結構的優化、血泵使用過程中抗凝劑的應用等方面來介紹控制泵內血栓的方法。
4.1 血泵材料表面改性
與血泵連接的導線、導管、套管等是非金屬材料，泵體為鈦合金、鋁合金等金屬材料。血泵相關的材料表面改性主要有以下幾類。
第一類是在材料表面制備惰性膜，如 Ti-O 薄膜、Ti-N 薄膜、類金剛石薄膜 DLC 等[41]。Religa Heart ROT 離心血泵表面制備多層 Ti-N 微/納米復合薄膜，表現出良好的血液相容性和耐磨性[42]，Jarvik 2000 泵表面制備了類金剛石薄膜，表現出良好的血液相容性[43]，HeartMateⅡ泵體外面覆蓋著燒結的鈦合金微粒涂層，可以減少血液粘附，增強抗血栓能力，改善血液相容性[5, 11]。
第二類是在血泵材料表面制備生物分子膜或從微/納米尺度控制材料表面形貌。生物材料能否激活凝血系統，與其表面所吸附的蛋白有關，吸附的蛋白可作為受體或配體與血細胞相互作用的誘導介質。Berlin Heart INCOR[44-45]、HeartMateⅡ[45]血泵表面修飾有肝素，實現抗凝和抑制血栓，但肝素涂層在體內會自然降解，血泵抗血栓性能會受到肝素活性影響。材料表面微觀結構有利于阻止血小板和紅細胞粘附，具有良好的血液相容性。在材料表面制備微/納米圖案（或微織構化）有利于防止血栓。Chen 等[46]以血管內壁微/納米復合結構為原型，在高分子材料表面制備了微/納米復合結構，發現血小板粘附減少，血液相容性得到改善。Xiang 等[47]在鈦合金表面制備二氧化鈦薄膜，通過調控其親水性，獲得了親/疏水間隔的微區，改善了表面血液相容性。Jokinen 等[22]總結了近年來通過改變表面疏水性控制血細胞粘附的方法。
第三類改性方法是仿造或者創建血管組織環境，即制備生物活性表面。天然血管內皮細胞具有良好的抗血栓屬性，因此在醫療器械表面仿制和培養內皮細胞成為研究熱點。直接在器械材料表面種植內皮細胞不僅不易繁殖成活，而且細胞還易從基底上脫落，需要先在材料表面固定生物分子或者細胞生長因子、細胞外基質等，如蛋白質或多肽等，其中固定蛋白質序列 RGD 是一種較好選擇。Karaman 等[48]采用常壓冷等離子體技術將 RGD 固定鈦表面，觀察發現，細胞在修飾后的表面的粘附性加強，增殖效果明顯。Li 等[49]將 RGD 涂覆到鈦表面，并修飾了肝素和 Fn 蛋白，使鈦合金表面具備了抗凝和促進內皮細胞增長的復合功能。內皮細胞培養已應用在人工血管支架和人工心臟瓣膜上，有人建議在血泵表面培養內皮細胞以改善其血液相容性，但現在還處于探索初期。
4.2 血泵結構改進和優化
利用 CFD 分析血泵性能，改進泵結構，優化泵性能，可以減少流動滯流區，減少流動對血液的損傷，進一步控制血栓生成。Wu 等[38]用 CFD 方法對 HeartMateⅡ泵內流場進行分析，所預測血栓出現區域與臨床實際相符，參照預測結果提出優化血泵建議。Thamsen 等[50]針對所設計的兩級轉子旋轉泵，用 CFD 方法仿真分析泵的性能和流場分布情況，提出通過控制泵的工作速度減少對血細胞損傷方案。周冰晶等[51]對不同軸流血泵在相同工況下工作數值進行分析，對比了溶血程度及血小板活化程度，發現設計不足，并提出改進建議。陳彬彬等[52]用 CFD 技術對血泵內部流場進行模擬，分析血泵流場容易出現溶血和形成血栓的區域，并對血泵結構進行改進，改進后的血泵流量提高，溶血概率降低，形成血栓的區域減小。李馳培等[24]采用 CFD 技術對具有兩片尾導葉血泵進行仿真，分析了血泵流場內可能出現溶血的區域，改進尾部葉片結構，使之對血液損傷更小且更符合血流動力學要求。
4.3 抗凝劑和溶栓劑的使用
在臨床使用中為了減少血泵內的血栓，需要使用抗凝藥物，主要包括 3 類：抗凝血類藥物、抗血小板聚集藥物、溶栓類藥物[7, 9-10]。
臨床上抗凝血類藥物主要有 4 種：肝素、直接凝血酶抑制劑（DTI）、凝血因子 Xa 抑制劑、維生素 K 抑制劑。肝素可以改變凝血酶Ⅲ的構形，使凝血酶因子喪失活力，從而起到抗凝的作用[10]。DTI 主要有比伐盧定、阿加曲班、水蛭素及其衍生物等，這類藥物不需要輔助因子可以直接降低凝血酶活性，對血液中的產凝血酶和結合纖維蛋白酶都有作用。維生素 K 抑制劑可以防止維生素 K 重復使用，使凝血因子處于非活性狀態，進而影響凝血[9]。
抗血小板類藥物主要有阿斯匹林，主要是阻礙 ADP 與受體的結合，從而阻礙血小板的聚集。其它常用藥物有氯吡格雷、雙嘧達莫混合劑、普拉格雷及替格瑞洛等。臨床使用過程中血泵內出現疑似血栓的情況還可以采用溶栓藥物如 GlycoproteinⅡb/Ⅲa 抑制劑來溶解纖維蛋白。如果已出現血栓，最基本方法是直接采用凝血酶抑制劑，常見的凝血酶抑制劑主要包括比伐拉定、阿加曲班和達比加群酯[9, 11]。出現血栓時推薦藥物及其推薦使用劑量應參照相關標準執行。臨床中采用口服或注射藥物是防止血泵內血栓的有效方法。采用藥物抗凝雖然直接有效，但過度抗凝同時也會產生非常嚴重的并發癥—出血，因此，必須合理使用抗凝藥物。
5 小結與展望
血栓是血泵使用過程中棘手的并發癥之一，是影響血泵性能、危及患者生命的難題。綜合現有文獻發現泵內血栓是普遍存在的問題，且其危害大。要改善血泵性能，控制和減少血栓，需要醫護人員和科研人員合作完成。本文總結了血栓形成機理，分析了影響血栓形成的因素，總結了現有血栓計算模型，為初學者系統了解血泵內血栓的形成機理提供幫助，為研究血栓對血泵性能的影響提供了參考，同時本文也為發現血栓計算模型的局限性，建立更加準確的血栓預測模型提供了理論參考。
為了提高血泵的性能，減少泵內血栓并發癥的發生，讓患者受益更多，未來血泵內血栓問題尚需要更深入的研究：
（1）提升理論研究，從理論上建立綜合考慮材料屬性、血液特征、血液流動、血小板激活及血液凝聚相關的數學模型，并將其應用于不同的血泵，還需要有更先進的技術和設備來監測血栓形成和生長過程。
（2）開發新材料和改進材料表面性能，提高血液相容性。未來血泵材料表面改性技術絕不是一項單一技術，它將會突破傳統的宏觀尺度的限制，將表面形貌結構和生物功能相結合，智能仿生材料、生物活性材料都有可能應用于血泵表面。
（3）優化血泵結構，改進其工作參數，提升血泵性能。未來血泵在設計結構和工作參數方面，仍會不斷優化，結構可適應性增強，工作參數可以人性化設置，對血液的損傷小，這是患者的需求也是血泵優化的方向。隨著材料性能不斷改進，新材料的不斷開發，當技術突破非生物材料的限制時，制造方法和制造技術的改進也會帶來新的解決問題的方法。
（4）從臨床治療和護理角度來講，血泵應用時需要使用抗凝及溶栓藥物。一般情況下，醫生會參照國際抗凝藥物的使用標準，也會針對患者的生理和病理狀況采用合適的抗凝藥物及合理的劑量。同時，為患者建立相應的治療和護理檔案，以便大數據背景下相關專家會診以及為后續患者的診治提供參考經驗。相信在未來，血泵在抗凝和溶栓中會更加精準和有效。
利益沖突：無。
作者貢獻：龍東平負責選題、文獻資料整理、文稿撰寫和修改；薛建榮負責血小板沉積模型部分資料整理和文稿校對；云忠負責文稿結構設計及文獻資料整理。
