T1 期肺癌是指腫瘤最大直徑≤3 cm，周圍由肺或臟層胸膜包繞，支氣管鏡下未超出葉支氣管。一般預后較好，不過其中有一部分侵襲性較高，還需更“激進”的治療方案方能達到最佳預后。本文就哪些 T1 期肺癌容易發生轉移及其危險因素展開綜述，期望此類患者能得到相關學者的重視，當臨床遇到此類患者時，采取更“激進”的處理方式，盡可能延長其生存期。
引用本文： 史文松, 胡玉綴, 常國濤, 曾艷潔, 楊玉倫, 趙曉剛. 哪些 T1 期肺癌需要我們“激進治療”？. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(8): 965-971. doi: 10.7507/1007-4848.201911039 復制
目前我國肺癌患者的 5 年生存率低于 10%，原因之一為“早篩早診早治”觀念的缺乏，確診時大多數患者都已處于中晚期，所以我國在肺癌早診早治方面任重道遠。早在 2011 年，美國國家肺癌篩查試驗[1]已經證明，經低劑量 CT 篩查后肺癌高危人群相關病死率下降 20%。低劑量薄層 CT 也逐漸被廣泛應用于體檢，臨床隨之發現了越來越多的肺結節患者，但篩查出的肺結節患者中約 96.4% 是良性的，所以從篩查出的肺結節患者中發現早期肺癌才是最重要的。這些早期肺癌中，侵襲性高低直接影響到患者的預后，而其侵襲性高低最直接的表現為腫瘤的轉移。TNM 分期是目前用于評估肺癌預后的最廣泛指標，本文旨在剖析 T1 期肺癌中哪些容易發生轉移及其特點，為臨床合理的檢查、切除時機、切除方式及淋巴結處理奠定基礎，使這些患者盡可能達到最佳預后。
1 T1 期肺癌病理及分子生物學特征
1.1 病理學
近些年，肺腺癌的發病率明顯上升，已經取代肺鱗癌成為發病率最高的病理類型。2015 年世界衛生組織（WHO）更新了部分肺癌的病理類型分類并將早期肺腺癌分為浸潤前階段［非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）］，微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA），浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）及其它類型腺癌（胚胎型腺癌、膠樣腺癌、胎兒型腺癌、腸型腺癌等）。AAH 是肺內小的（<0.5 cm）、局限性、輕～中度異型性的 Ⅱ 型肺泡細胞和（或）Clara 細胞增生性病變。AIS 為局限的、小的（≤3 cm）腺癌，癌細胞呈貼壁生長，無間質、脈管或胸膜浸潤，無乳頭或微乳頭結構，肺泡腔內亦無癌細胞聚集。MIA 指一類小的（≤3 cm）、局限性腺癌，癌細胞以貼壁生長方式為主，任一視野下間質浸潤的最大徑≤5 mm。IAC 是指浸潤成分即腫瘤細胞除沿著肺泡壁生長外，還有腺癌的其它組織學亞型成分，或腫瘤細胞浸潤到肌纖維母細胞間質中的范圍>5 mm，或腫瘤侵犯淋巴管、血管或胸膜，以及出現腫瘤性壞死。
1.2 分子生物學
近些年，靶向藥物的興起為患者提供了更多的治療手段，對于無法手術或者無法耐受手術的驅動基因陽性的患者，靶向藥物治療已成為一線治療首選。對于 T1 期肺癌患者來說，如果發現有轉移，指南也推薦后續治療中口服靶向藥物。常見的驅動基因包括表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、K-RAS、BRAF、人表皮生長因子受體-2（HER-2）、細胞間質上皮轉換因子（c-MET）、C-ROS癌基因-1（ROS-1）等。Kobayashi 等[2]研究了 96 例患者的 104 個磨玻璃結節（ground-grass nodules，GGN），包括 3 個 AAH，19 個 AIS，27 個 MIA 和 55 個 IAC。75%（78/104）的 GGN 中發現了突變或重排，其中 64% 的 GGN 中存在 EGFR 突變，4% 的 K-RAS 突變，3% 的 ALK 突變和 4% 的 HER-2 突變。隨訪期間發現 GGN 患者中 EGFR 基因突變陽性多見，而四陰性腫瘤（EGFR/K-RAS/ALK/HER-2 均無突變）與 GGN 的惰性生長相關。Izar 等[3]通過對 377 例 Ⅰ 期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者（62 例 EGFR 突變和 245 例野生型）研究發現：EGFR 突變患者的腫瘤復發率顯著降低，具有顯著的生存優勢，EGFR 基因的突變是 Ⅰ 期 NSCLC 完全切除后的陽性預后標志物。Xia 等[4]通過對 172 例早期（T1～T2N0M0 期）NSCLC 患者 HER-2 研究發現其可能與發病機制有關，并且可能是預后不良的預測因素。也就是說，T1 期 EGFR 較多且突變的肺癌雖更易生長，但預后一般較好；而 HER-2 突變可能代表預后不良。
2 T1 期肺癌淋巴結轉移及其危險因素
淋巴結轉移是肺癌最常見的轉移途徑，2009 年發布的第 7 版美國癌癥聯合委員會 （American Joint Committee on Cancer，AJCC）縱隔淋巴結分組將肺癌區域淋巴結分為鎖骨上區（1 組）、上縱隔區（2、3、4 組）、主動脈肺動脈區（5、6 組）、下縱隔區（7、8、9 組）、肺門/葉間區（10、11 組）和周圍區（12、13、14 組）。詳細描述了各組淋巴結的范圍和區分邊界，更大限度地降低了淋巴結分組時的不確定性和隨意性，對臨床起到很大指導作用。肺的生理性淋巴結回流遵循一定的規律，Liang 等[5]對 4 511 例 NSCLC 患者進行了回顧性分析，發現除容易引流至相近的肺內及肺門淋巴結外，右肺上葉淋巴液容易引流至 4R 區，右肺中葉易引流至 7 組，右肺下葉易引流至 7 組，左肺上葉易引流至 5 組，左肺下葉易引流至 7 組。雖肺癌可發生跳躍式轉移，但整體來講，上肺葉肺癌主要轉移至上縱隔淋巴結，中下肺葉肺癌則傾向于下縱隔淋巴結。
術后病理是確定淋巴結轉移與否的金標準，我們有什么手段術前評估淋巴結轉移呢？目前多把胸部增強 CT 上淋巴結短徑≥1 cm 作為淋巴結轉移的標準，但其敏感性和特異性較低；而正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）可通過組織的代謝活躍程度區分腫瘤性病變與正常組織，敏感性和特異性高于普通 CT，但因較高的費用并沒有普遍應用；超聲支氣管鏡引導下穿刺已經廣泛應用于臨床，尤其對于 7 組淋巴結有較高的敏感性，但由于支氣管鏡的鏡頭較粗，對于更外周的肺內淋巴結通常無法獲取；電磁導航支氣管鏡近些年的發展填補了這一空缺，眾多研究[6-8]表明其敏感性、特異性、安全性均較高，且其較高的確診率與肺及淋巴結病變的大小及位置無明顯相關性。另有一些學者也對無創而敏感性和特異性較高的方法進行了探索。Yang 等[9]在使用光譜 CT 成像的定量評估中，基于轉移性淋巴結術前診斷的大小，定量參數（標準化碘濃度、水濃度、光譜 Hounsfield 單位曲線斜率等）顯示出比常規 CT 定性評估更高的準確性。Shimada 等[10]發現 CT 定量直方圖也有助于 Ⅰa 期 NSCLC 患者淋巴結轉移的預測。相信隨著科技的發展必然出現更多的無創方法，將更加方便快捷地應用于 T1 期 NSCLC 的術前評估中。
肺癌轉移目前研究最多的是淋巴結轉移，淋巴結通常也是最常見的轉移部位，T1 期淋巴結轉移相比其它分期有什么特點？T1 期淋巴結轉移的危險因素有哪些？下面從幾個方面來分析。
2.1 性別、年齡、吸煙（男性、65 歲、吸煙）
肺癌在男性中是發病率和死亡率均位于首位的腫瘤，在女性中次于乳腺癌。肺癌的病理類型也有一定的年齡差異。國家癌癥中心[11]發布的數據表明男性 2000～2011 年的發病率穩定，女性的癌癥發病率呈逐年升高的狀態。那么性別的差異對肺癌轉移有影響嗎？Cerfolio 等[12]的前瞻性隊列研究發現，女性更容易患有腺癌，患有相對早期的腫瘤，對新輔助化療的效果更好，并且更年輕，且 Ⅰ～Ⅲ 期 NSCLC 患者的 5 年生存率均高于男性。Radkiewicz 等[13]通過對 33 790 例患者的回顧性分析也發現女性肺癌患者通常較年輕，EGFR 基因突變多見，并且對化療和免疫治療的耐受度更好，預后通常較男性好。
國家癌癥中心[11]同時指出患者年齡<45 歲，無論性別，肺癌的發病率均<20%，死亡率均<10%，而 45 歲以后，肺癌的發病率和死亡率逐漸升高。故 45 歲以后也是高危人群篩查的重點年齡階段，那么年齡的差異對肺癌轉移有影響嗎？有一種說法是肺癌患者越年輕，其惡性程度越高。Koike 等[14]通過對 894 例 Ⅰa 期患者研究發現，年齡≤67 歲是淋巴結轉移的危險因素；Chen 等[15]通過對 10 885 例 Ⅰ 期患者研究也發現年齡在 65 歲前后縱隔淋巴結轉移差異有統計學意義。眾多研究[16-17]表明年輕的 NCSLC 患者通常惡性程度較高，疾病生物學更具侵略性，淋巴結轉移可能性大。雖然年輕人的體質較老年患者好，但老年 NSCLC 患者的 EGFR 突變多見，在一定程度上改善了老年患者的預后，并且即使有 EGFR 突變，年輕的肺癌患者預后也較差。故年齡的差異對肺癌轉移有一定影響，以 65 歲左右分界，越年輕越容易發生轉移。
眾所周知，吸煙與肺癌發病率有著密切的關系，那么吸煙對肺癌轉移是否有影響，戒煙是否可以改善吸煙肺癌患者的預后？Maeda 等[18]對 218 例 T1 期 NSCLC 患者研究發現，與無吸煙相關的慢性阻塞性肺疾病患者相比，吸煙相關的慢性阻塞性肺疾病患者腫瘤具有更多侵襲性，包括實性成分、分化程度、瘤內血管侵犯和淋巴結轉移，在腺癌患者中更多見。Guo 等[19]發現在肺癌進展中，吸煙與臨床分期、患者年齡和腫瘤分化之間存在顯著的相互作用。且吸煙強度（吸煙超過 61 包/年）也與患者肺癌轉移和復發相關。Chen 等[20]研究了5 111 例肺癌患者，其中 4 687 例（91.7%）吸煙，1 859 例（39.7%）為目前吸煙，2 423 例（51.7%）為之前吸煙，405 例（8.6%）為從不吸煙者，目前吸煙和之前吸煙者的肺癌診斷中位年齡差異為 6 歲（63 歲 vs. 69 歲，P<0.000 1），中位生存期為 12.1 個月和 14.5 個月（P<0.000 1），即在確診的肺癌患者中，目前吸煙者比之前吸煙者年輕且預后較差。Parsons 等[21]發現診斷早期肺癌后戒煙可改善預后。也就是說，肺癌患者中吸煙患者比不吸煙者更年輕，腫瘤侵襲性更高，且與吸煙強度相關，戒煙可改善此類患者的預后。
因此，針對<65 歲的男性、吸煙肺癌患者，一般推薦相對更“激進”的治療手段并建議其盡早戒煙。
2.2 腫瘤部位（下葉、中央型）
根據腫瘤的肺葉分布和位置分布，治療方案的選擇可能有差別，其對轉移有影響嗎？上面提到，雖然淋巴結有可能發生跳躍式轉移，但每個肺葉也都有其常見容易轉移的區組，從而也對手術中淋巴結的清掃范圍有一定指導意義。Haruki 等[22]通過對 876 例 Ⅰ 期術后患者的回顧性分析發現左肺和右肺淋巴結轉移并沒有差異，但位于下葉的腺癌，淋巴結更易受累。因周圍型肺結節采取局部切除（楔形切除和肺段切除）即可達到與肺葉切除類似的效果，而對于中央型肺結節又不得不采取更“徹底”的治療方式。Sun 等[23]研究發現，中央型與外周型腫瘤相比具有較高的有絲分裂計數、晚期核異型和更大的細胞核，對于 1～4 cm 大小的肺腺癌，中央型比外周型淋巴結轉移率高，而對于其它大小的腫瘤沒有差異。因此，當遇到雙肺下葉的中央型腫瘤時，更“激進”的治療方案顯得尤為重要。
2.3 影像學特征（實性成分）
根據肺結節內是否含有實性成分，將其分為純磨玻璃結節（pure ground-grass nodules，pGGN），部分實性結節（part solid nodules，PSN）和純實性結節（solid nodule，SN）。肺實質密度增高，病灶內支氣管、血管邊緣仍能識別者，這樣的成分稱為磨玻璃成分。T1 期肺癌都屬于肺結節，另因肺結節中絕大多數都是良性結節，故 T1 期肺癌的范疇要遠遠小于肺結節。隨著低劑量薄層 CT 用于肺癌高危人群的篩查，越來越多的肺結節被發現，而 pGGN、PSN 和 SN 各有不同的特性。眾多研究[24-28]表明，胸部 CT 上肺結節磨玻璃成分的存在是肺癌預后良好的指標，pGGN 是一種惰性病變，可以安全隨訪，決定手術時機主要依據結節的大小、實性成分大小和動態隨訪變化（四增：增大、增密、增強、增粗）。Sawada 等[29]通過對 424 枚磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）長達 10 年的隨訪發現，對于即使隨訪 5 年的 GGO 也不能掉以輕心，將近一半 GGO（208/424，49.1%）5 年內處于穩定的狀態。Haruki 等[22]認為純磨玻璃影（pure ground-glass opacity，pGGO）患者通常沒有淋巴結轉移。Ye 等[30]回顧性分析了 273 例 T1a 期肺腺癌的患者，發現 pGGO 和實性成分<0.5 cm 的 GGO 未見淋巴結轉移。他們的另一項回顧性研究[31]分析了 988 例肺結節患者，發現 PSN 淋巴結轉移的發生率低于 SN。綜上，PSN（實性成分>0.5 cm）或 SN，淋巴結受累的幾率高，更“激進”的治療方案顯得更重要。
2.4 大小（原發腫瘤大小、實性成分大小）
2017 年開始執行第 8 版肺癌 TNM 分期，T1 期肺癌是指腫瘤最大直徑≤3 cm，周圍由肺或臟層胸膜包繞，支氣管鏡下未超出葉支氣管（即未超出左右主支氣管），又可細分為 T1a 期（直徑 0～1 cm）、T1b 期（直徑 1～2 cm）和 T1c 期（直徑 2～3 cm）。第 8 版 TNM 分期比舊版能更準確地預測患者的預后，得到廣泛的認可和推廣[32-33]。首先明確標準肺結節尺寸的測量方法：找到結節最大橫截面長徑及短徑，計算結節所有橫截面平均直徑，以平均直徑最大者為最大層面，平均直徑為（長徑+短徑）/2。Ost 等[34]分析了 7 965 例患者，發現腫瘤大小表現出最強的關聯。van Riel 等[35]研究發現直徑≤1 cｍ的 pGGN，25%為 AIS，IAC 可能性較小；直徑>1 cｍ的 pGGN，44%為 AIS，16%為 MIA 或 IAC。PSN 較 pGGN 惡性率增加，即使是直徑≤1 cｍ的 PSN，50%為 AIS，25%為 MIA 或 IAC，直徑>1 cｍ的 PSN 其發病率更高。Seok 等[36]的研究納入經術后病理證實的 413 例 T1 期患者，根據腫瘤大小將其分為 6 組：≤0.5 cm，0.6～1 cm，1.1～1.5 cm，1.6～2 cm，2.1～2.5 cm 和 2.6～3 cm。發現隨著腫瘤大小的增加，其淋巴結轉移的概率也明顯增高，且亞組之間的差異具有統計學意義；并發現原發腫瘤直徑<1 cm 的患者未見淋巴結轉移。也就是說，在一定程度上，隨著原發腫瘤瘤體的增大，腫瘤的侵襲性和淋巴結轉移的幾率也會更高。Shi 等[24]研究發現原發腫瘤直徑 1.6～2.0 cm、1.0～1.5 cm、<1.0 cm 的 5 年生存率分別為 80.20%、85.07%和 100.00%，差異有統計學意義，表明原發腫瘤大小在 5 年生存率的重要性，同時發現<1.0 cm 腫瘤的淋巴結未見受累。
另需要注意的是，對于 PSN 來講，實性成分的大小也同樣重要。Seok 等[36]發現無論是原發腫瘤的大小還是實性成分的大小，均是淋巴結轉移的獨立預測因子，但尤其針對 PSN，其實性成分的大小相比原發腫瘤的大小更能預測結果。Saji 等[37]發現影像中實體成分的大小，特別是在縱隔窗，對于惡性程度和預后的評估，均高于整個腫瘤大小。Cho 等[38]也發現對于部分實性的肺結節，根據實體成分大小的 T 分期能更好地預測其淋巴結的轉移。
因此，無論是原發腫瘤的大小還是 PSN 中實性成分的大小，均與淋巴結的轉移相關，且隨著大小的增加，淋巴結轉移的概率也明顯增高。原發腫瘤<1.0 cm 的患者通常無淋巴結受累，可酌情考慮淋巴結的處理。
2.5 病理及腫瘤標志物
肺癌不同的病理類型［腺癌、鱗癌、小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）等］對淋巴結的轉移也會有一定影響，SCLC 是一種高度惡性的癌癥，超過 70%的 SCLC 患者發現時即存在轉移[39]，鱗癌患者轉移率比其它類型低[40]。眾多研究[15, 41]表明，腫瘤分化差、血管侵犯（+）、胸膜浸潤是預測 T1 期 NSCLC 淋巴結轉移的重要因素。Ruffini 等[42]發現微血管浸潤是 T1～T2N0 期 NSCLC 預后不良的獨立危險因子，并且是在 T1a～T2b 期中比 T 分期大小更強的預后指標。腫瘤標志物對早期肺癌的敏感性并不高，眾多研究[14-15, 22]表明術前血清癌胚抗原（CEA）水平升高也是淋巴結轉移的獨立預測因素。故對于 SCLC 和腺癌，尤其對于術前 CEA 等腫瘤標志物高于參考值時，需要更“激進”的治療。
3 T1 期肺癌血行轉移和氣腔播散
3.1 T1 期肺癌的血行轉移
肺癌的血行轉移機制為腫瘤細胞微血管浸潤，最常見的轉移部位為骨、肺、肝臟、腎上腺和顱腦，而遠處發現轉移灶，治療方案一般需要調整，那么早期肺癌會不會存在遠處轉移呢？以腦轉移（brain metastasis，BM）為例，與其它腫瘤不同，肺癌細胞可由肺靜脈直接進入體循環，而其它腫瘤的轉移大多先經肺循環的過濾，故 BM 常見于肺癌患者，約 40%～50% BM 來自于肺癌。在確診時，SCLC 和 NSCLC 各約有 20% 和 10% 的患者已發生 BM，而 20% 的 NSCLC 患者在病程中會發生 BM[43]。日本肺癌協會（Japanese Lung Cancer Society，JLCS）和歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南建議對所有 NSCLC 患者進行 BM 篩查，而美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）/美國胸科醫師協會（American College of Chest Physicians，ACCP）指南建議不要篩查無癥狀和臨床 Ⅰ 期 NSCLC 患者。Balekian 等[44]研究發現 T1a 期 NSCLC 患者中沒有顱內轉移。Ando 等[45]建議在臨床 T1～2aN0 期患者中，無論中樞神經系統癥狀如何，所有 NSCLC 患者都需要進行常規 BM 篩查。Rice 等[46]發現對于 Ⅰ～Ⅲ 期 NSCLC 患者，無癥狀 BM 率僅為 5.7%，淋巴結大小>2 cm 可作為無癥狀時 BM 篩查的指標，從而避免 BM 篩查的過度使用。故還是建議對于原發腫瘤>1 cm 和高度可疑淋巴結受累的 NSCLC 常規行 BM 篩查。
3.2 T1 期肺癌的氣腔播散
氣腔播散是肺特有的一種惡性腫瘤轉移機制，又叫做氣道播散或氣源性擴散（spread through air spaces，STAS），是指少量肺癌細胞進入支氣管腔（直接脫落或侵犯并突破支氣管壁進入管腔）并隨呼吸運動經支氣管非連續性擴散植入同側或對側其它肺段或肺葉，形成新的肺內轉移灶，尤其多見于支氣管肺泡癌。肺腺癌病理學分型有黏液型和非黏液型 2 種，其中黏液型肺腺癌產生豐富的細胞外黏蛋白，充滿肺泡腔，其中往往含有許多有活性的癌細胞，這些脫落的活性癌細胞更容易借助肺的呼吸、咳嗽等運動，沿支氣管管腔到達遠處，定植并生長[47]。Uruga 等[48]研究了 208 例 Ⅰ 期（<2 cm）肺腺癌患者，發現其預后與高 STAS 和實性為主的腺癌、胸膜浸潤、淋巴管侵犯、血管侵犯和>1 cm 腫瘤之間差異均存在統計學意義。但只有 STAS 對預后的預測優于其它指標。Warth 等[49]研究了 569 例切除的肺腺癌患者，發現大約一半存在有限（21.6%）或廣泛（29%）的 STAS。同時發現微乳頭占優勢的肺癌具有最高的 STAS 率（91.3%），且存在 STAS 的更容易發生轉移、EGFR 陽性率較低、BRAF 陽性率較高。Yokoyama 等[50]發現腫瘤 STAS 與手術切除后的高復發率和較差的存活率相關。Yi 等[51]研究了 368 例接受了早期肺腺癌根治性手術切除患者，發現 STAS 是 Ⅰ 期肺腺癌復發的獨立危險因素。Yanagawa 等[52]回顧性分析了 220 例肺鱗癌患者，發現 STAS 與 Ⅰ 期患者的復發和較差的生存相關，可做為 Ⅰ 期肺鱗癌復發和預后的預測指標。Eguchi 等[53]也認為在 T1 期肺腺癌患者中如有 STAS，肺葉切除術與亞肺葉切除術相比具有更高的 5 年生存率。Aly 等[54]發現同肺鱗癌和腺癌一樣，STAS 對于 SCLC 和大細胞神經內分泌癌一樣是預后不良的因素，與組織學亞型無關。因此，無論肺癌類型，一旦發現 STAS，更“激進”的治療方案顯得重要。
4 結語
綜上，對于 T1 期肺癌來講，淋巴結轉移、血行轉移和氣腔播散均提示不良預后，而患者<65 歲、吸煙、男性、原發腫瘤直徑>1 cm、雙肺下葉的中央型腫瘤、非 pGGO（實性成分>50% 或 >0.5 cm）、非鱗癌患者、術前 CEA 升高、病理提示微乳頭成分時，均需要注意其易轉移的傾向，在術前評估和外科干預時，更廣泛的評估和更“激進”的治療對患者的整體預后顯得重要。
利益沖突：無。
作者貢獻：史文松、胡玉綴、常國濤共同收集資料、分析并撰寫論文；曾艷潔、楊玉倫、趙曉剛負責論文審校。
目前我國肺癌患者的 5 年生存率低于 10%，原因之一為“早篩早診早治”觀念的缺乏，確診時大多數患者都已處于中晚期，所以我國在肺癌早診早治方面任重道遠。早在 2011 年，美國國家肺癌篩查試驗[1]已經證明，經低劑量 CT 篩查后肺癌高危人群相關病死率下降 20%。低劑量薄層 CT 也逐漸被廣泛應用于體檢，臨床隨之發現了越來越多的肺結節患者，但篩查出的肺結節患者中約 96.4% 是良性的，所以從篩查出的肺結節患者中發現早期肺癌才是最重要的。這些早期肺癌中，侵襲性高低直接影響到患者的預后，而其侵襲性高低最直接的表現為腫瘤的轉移。TNM 分期是目前用于評估肺癌預后的最廣泛指標，本文旨在剖析 T1 期肺癌中哪些容易發生轉移及其特點，為臨床合理的檢查、切除時機、切除方式及淋巴結處理奠定基礎，使這些患者盡可能達到最佳預后。
1 T1 期肺癌病理及分子生物學特征
1.1 病理學
近些年，肺腺癌的發病率明顯上升，已經取代肺鱗癌成為發病率最高的病理類型。2015 年世界衛生組織（WHO）更新了部分肺癌的病理類型分類并將早期肺腺癌分為浸潤前階段［非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）］，微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA），浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）及其它類型腺癌（胚胎型腺癌、膠樣腺癌、胎兒型腺癌、腸型腺癌等）。AAH 是肺內小的（<0.5 cm）、局限性、輕～中度異型性的 Ⅱ 型肺泡細胞和（或）Clara 細胞增生性病變。AIS 為局限的、小的（≤3 cm）腺癌，癌細胞呈貼壁生長，無間質、脈管或胸膜浸潤，無乳頭或微乳頭結構，肺泡腔內亦無癌細胞聚集。MIA 指一類小的（≤3 cm）、局限性腺癌，癌細胞以貼壁生長方式為主，任一視野下間質浸潤的最大徑≤5 mm。IAC 是指浸潤成分即腫瘤細胞除沿著肺泡壁生長外，還有腺癌的其它組織學亞型成分，或腫瘤細胞浸潤到肌纖維母細胞間質中的范圍>5 mm，或腫瘤侵犯淋巴管、血管或胸膜，以及出現腫瘤性壞死。
1.2 分子生物學
近些年，靶向藥物的興起為患者提供了更多的治療手段，對于無法手術或者無法耐受手術的驅動基因陽性的患者，靶向藥物治療已成為一線治療首選。對于 T1 期肺癌患者來說，如果發現有轉移，指南也推薦后續治療中口服靶向藥物。常見的驅動基因包括表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、K-RAS、BRAF、人表皮生長因子受體-2（HER-2）、細胞間質上皮轉換因子（c-MET）、C-ROS癌基因-1（ROS-1）等。Kobayashi 等[2]研究了 96 例患者的 104 個磨玻璃結節（ground-grass nodules，GGN），包括 3 個 AAH，19 個 AIS，27 個 MIA 和 55 個 IAC。75%（78/104）的 GGN 中發現了突變或重排，其中 64% 的 GGN 中存在 EGFR 突變，4% 的 K-RAS 突變，3% 的 ALK 突變和 4% 的 HER-2 突變。隨訪期間發現 GGN 患者中 EGFR 基因突變陽性多見，而四陰性腫瘤（EGFR/K-RAS/ALK/HER-2 均無突變）與 GGN 的惰性生長相關。Izar 等[3]通過對 377 例 Ⅰ 期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者（62 例 EGFR 突變和 245 例野生型）研究發現：EGFR 突變患者的腫瘤復發率顯著降低，具有顯著的生存優勢，EGFR 基因的突變是 Ⅰ 期 NSCLC 完全切除后的陽性預后標志物。Xia 等[4]通過對 172 例早期（T1～T2N0M0 期）NSCLC 患者 HER-2 研究發現其可能與發病機制有關，并且可能是預后不良的預測因素。也就是說，T1 期 EGFR 較多且突變的肺癌雖更易生長，但預后一般較好；而 HER-2 突變可能代表預后不良。
2 T1 期肺癌淋巴結轉移及其危險因素
淋巴結轉移是肺癌最常見的轉移途徑，2009 年發布的第 7 版美國癌癥聯合委員會 （American Joint Committee on Cancer，AJCC）縱隔淋巴結分組將肺癌區域淋巴結分為鎖骨上區（1 組）、上縱隔區（2、3、4 組）、主動脈肺動脈區（5、6 組）、下縱隔區（7、8、9 組）、肺門/葉間區（10、11 組）和周圍區（12、13、14 組）。詳細描述了各組淋巴結的范圍和區分邊界，更大限度地降低了淋巴結分組時的不確定性和隨意性，對臨床起到很大指導作用。肺的生理性淋巴結回流遵循一定的規律，Liang 等[5]對 4 511 例 NSCLC 患者進行了回顧性分析，發現除容易引流至相近的肺內及肺門淋巴結外，右肺上葉淋巴液容易引流至 4R 區，右肺中葉易引流至 7 組，右肺下葉易引流至 7 組，左肺上葉易引流至 5 組，左肺下葉易引流至 7 組。雖肺癌可發生跳躍式轉移，但整體來講，上肺葉肺癌主要轉移至上縱隔淋巴結，中下肺葉肺癌則傾向于下縱隔淋巴結。
術后病理是確定淋巴結轉移與否的金標準，我們有什么手段術前評估淋巴結轉移呢？目前多把胸部增強 CT 上淋巴結短徑≥1 cm 作為淋巴結轉移的標準，但其敏感性和特異性較低；而正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）可通過組織的代謝活躍程度區分腫瘤性病變與正常組織，敏感性和特異性高于普通 CT，但因較高的費用并沒有普遍應用；超聲支氣管鏡引導下穿刺已經廣泛應用于臨床，尤其對于 7 組淋巴結有較高的敏感性，但由于支氣管鏡的鏡頭較粗，對于更外周的肺內淋巴結通常無法獲取；電磁導航支氣管鏡近些年的發展填補了這一空缺，眾多研究[6-8]表明其敏感性、特異性、安全性均較高，且其較高的確診率與肺及淋巴結病變的大小及位置無明顯相關性。另有一些學者也對無創而敏感性和特異性較高的方法進行了探索。Yang 等[9]在使用光譜 CT 成像的定量評估中，基于轉移性淋巴結術前診斷的大小，定量參數（標準化碘濃度、水濃度、光譜 Hounsfield 單位曲線斜率等）顯示出比常規 CT 定性評估更高的準確性。Shimada 等[10]發現 CT 定量直方圖也有助于 Ⅰa 期 NSCLC 患者淋巴結轉移的預測。相信隨著科技的發展必然出現更多的無創方法，將更加方便快捷地應用于 T1 期 NSCLC 的術前評估中。
肺癌轉移目前研究最多的是淋巴結轉移，淋巴結通常也是最常見的轉移部位，T1 期淋巴結轉移相比其它分期有什么特點？T1 期淋巴結轉移的危險因素有哪些？下面從幾個方面來分析。
2.1 性別、年齡、吸煙（男性、65 歲、吸煙）
肺癌在男性中是發病率和死亡率均位于首位的腫瘤，在女性中次于乳腺癌。肺癌的病理類型也有一定的年齡差異。國家癌癥中心[11]發布的數據表明男性 2000～2011 年的發病率穩定，女性的癌癥發病率呈逐年升高的狀態。那么性別的差異對肺癌轉移有影響嗎？Cerfolio 等[12]的前瞻性隊列研究發現，女性更容易患有腺癌，患有相對早期的腫瘤，對新輔助化療的效果更好，并且更年輕，且 Ⅰ～Ⅲ 期 NSCLC 患者的 5 年生存率均高于男性。Radkiewicz 等[13]通過對 33 790 例患者的回顧性分析也發現女性肺癌患者通常較年輕，EGFR 基因突變多見，并且對化療和免疫治療的耐受度更好，預后通常較男性好。
國家癌癥中心[11]同時指出患者年齡<45 歲，無論性別，肺癌的發病率均<20%，死亡率均<10%，而 45 歲以后，肺癌的發病率和死亡率逐漸升高。故 45 歲以后也是高危人群篩查的重點年齡階段，那么年齡的差異對肺癌轉移有影響嗎？有一種說法是肺癌患者越年輕，其惡性程度越高。Koike 等[14]通過對 894 例 Ⅰa 期患者研究發現，年齡≤67 歲是淋巴結轉移的危險因素；Chen 等[15]通過對 10 885 例 Ⅰ 期患者研究也發現年齡在 65 歲前后縱隔淋巴結轉移差異有統計學意義。眾多研究[16-17]表明年輕的 NCSLC 患者通常惡性程度較高，疾病生物學更具侵略性，淋巴結轉移可能性大。雖然年輕人的體質較老年患者好，但老年 NSCLC 患者的 EGFR 突變多見，在一定程度上改善了老年患者的預后，并且即使有 EGFR 突變，年輕的肺癌患者預后也較差。故年齡的差異對肺癌轉移有一定影響，以 65 歲左右分界，越年輕越容易發生轉移。
眾所周知，吸煙與肺癌發病率有著密切的關系，那么吸煙對肺癌轉移是否有影響，戒煙是否可以改善吸煙肺癌患者的預后？Maeda 等[18]對 218 例 T1 期 NSCLC 患者研究發現，與無吸煙相關的慢性阻塞性肺疾病患者相比，吸煙相關的慢性阻塞性肺疾病患者腫瘤具有更多侵襲性，包括實性成分、分化程度、瘤內血管侵犯和淋巴結轉移，在腺癌患者中更多見。Guo 等[19]發現在肺癌進展中，吸煙與臨床分期、患者年齡和腫瘤分化之間存在顯著的相互作用。且吸煙強度（吸煙超過 61 包/年）也與患者肺癌轉移和復發相關。Chen 等[20]研究了5 111 例肺癌患者，其中 4 687 例（91.7%）吸煙，1 859 例（39.7%）為目前吸煙，2 423 例（51.7%）為之前吸煙，405 例（8.6%）為從不吸煙者，目前吸煙和之前吸煙者的肺癌診斷中位年齡差異為 6 歲（63 歲 vs. 69 歲，P<0.000 1），中位生存期為 12.1 個月和 14.5 個月（P<0.000 1），即在確診的肺癌患者中，目前吸煙者比之前吸煙者年輕且預后較差。Parsons 等[21]發現診斷早期肺癌后戒煙可改善預后。也就是說，肺癌患者中吸煙患者比不吸煙者更年輕，腫瘤侵襲性更高，且與吸煙強度相關，戒煙可改善此類患者的預后。
因此，針對<65 歲的男性、吸煙肺癌患者，一般推薦相對更“激進”的治療手段并建議其盡早戒煙。
2.2 腫瘤部位（下葉、中央型）
根據腫瘤的肺葉分布和位置分布，治療方案的選擇可能有差別，其對轉移有影響嗎？上面提到，雖然淋巴結有可能發生跳躍式轉移，但每個肺葉也都有其常見容易轉移的區組，從而也對手術中淋巴結的清掃范圍有一定指導意義。Haruki 等[22]通過對 876 例 Ⅰ 期術后患者的回顧性分析發現左肺和右肺淋巴結轉移并沒有差異，但位于下葉的腺癌，淋巴結更易受累。因周圍型肺結節采取局部切除（楔形切除和肺段切除）即可達到與肺葉切除類似的效果，而對于中央型肺結節又不得不采取更“徹底”的治療方式。Sun 等[23]研究發現，中央型與外周型腫瘤相比具有較高的有絲分裂計數、晚期核異型和更大的細胞核，對于 1～4 cm 大小的肺腺癌，中央型比外周型淋巴結轉移率高，而對于其它大小的腫瘤沒有差異。因此，當遇到雙肺下葉的中央型腫瘤時，更“激進”的治療方案顯得尤為重要。
2.3 影像學特征（實性成分）
根據肺結節內是否含有實性成分，將其分為純磨玻璃結節（pure ground-grass nodules，pGGN），部分實性結節（part solid nodules，PSN）和純實性結節（solid nodule，SN）。肺實質密度增高，病灶內支氣管、血管邊緣仍能識別者，這樣的成分稱為磨玻璃成分。T1 期肺癌都屬于肺結節，另因肺結節中絕大多數都是良性結節，故 T1 期肺癌的范疇要遠遠小于肺結節。隨著低劑量薄層 CT 用于肺癌高危人群的篩查，越來越多的肺結節被發現，而 pGGN、PSN 和 SN 各有不同的特性。眾多研究[24-28]表明，胸部 CT 上肺結節磨玻璃成分的存在是肺癌預后良好的指標，pGGN 是一種惰性病變，可以安全隨訪，決定手術時機主要依據結節的大小、實性成分大小和動態隨訪變化（四增：增大、增密、增強、增粗）。Sawada 等[29]通過對 424 枚磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）長達 10 年的隨訪發現，對于即使隨訪 5 年的 GGO 也不能掉以輕心，將近一半 GGO（208/424，49.1%）5 年內處于穩定的狀態。Haruki 等[22]認為純磨玻璃影（pure ground-glass opacity，pGGO）患者通常沒有淋巴結轉移。Ye 等[30]回顧性分析了 273 例 T1a 期肺腺癌的患者，發現 pGGO 和實性成分<0.5 cm 的 GGO 未見淋巴結轉移。他們的另一項回顧性研究[31]分析了 988 例肺結節患者，發現 PSN 淋巴結轉移的發生率低于 SN。綜上，PSN（實性成分>0.5 cm）或 SN，淋巴結受累的幾率高，更“激進”的治療方案顯得更重要。
2.4 大小（原發腫瘤大小、實性成分大小）
2017 年開始執行第 8 版肺癌 TNM 分期，T1 期肺癌是指腫瘤最大直徑≤3 cm，周圍由肺或臟層胸膜包繞，支氣管鏡下未超出葉支氣管（即未超出左右主支氣管），又可細分為 T1a 期（直徑 0～1 cm）、T1b 期（直徑 1～2 cm）和 T1c 期（直徑 2～3 cm）。第 8 版 TNM 分期比舊版能更準確地預測患者的預后，得到廣泛的認可和推廣[32-33]。首先明確標準肺結節尺寸的測量方法：找到結節最大橫截面長徑及短徑，計算結節所有橫截面平均直徑，以平均直徑最大者為最大層面，平均直徑為（長徑+短徑）/2。Ost 等[34]分析了 7 965 例患者，發現腫瘤大小表現出最強的關聯。van Riel 等[35]研究發現直徑≤1 cｍ的 pGGN，25%為 AIS，IAC 可能性較小；直徑>1 cｍ的 pGGN，44%為 AIS，16%為 MIA 或 IAC。PSN 較 pGGN 惡性率增加，即使是直徑≤1 cｍ的 PSN，50%為 AIS，25%為 MIA 或 IAC，直徑>1 cｍ的 PSN 其發病率更高。Seok 等[36]的研究納入經術后病理證實的 413 例 T1 期患者，根據腫瘤大小將其分為 6 組：≤0.5 cm，0.6～1 cm，1.1～1.5 cm，1.6～2 cm，2.1～2.5 cm 和 2.6～3 cm。發現隨著腫瘤大小的增加，其淋巴結轉移的概率也明顯增高，且亞組之間的差異具有統計學意義；并發現原發腫瘤直徑<1 cm 的患者未見淋巴結轉移。也就是說，在一定程度上，隨著原發腫瘤瘤體的增大，腫瘤的侵襲性和淋巴結轉移的幾率也會更高。Shi 等[24]研究發現原發腫瘤直徑 1.6～2.0 cm、1.0～1.5 cm、<1.0 cm 的 5 年生存率分別為 80.20%、85.07%和 100.00%，差異有統計學意義，表明原發腫瘤大小在 5 年生存率的重要性，同時發現<1.0 cm 腫瘤的淋巴結未見受累。
另需要注意的是，對于 PSN 來講，實性成分的大小也同樣重要。Seok 等[36]發現無論是原發腫瘤的大小還是實性成分的大小，均是淋巴結轉移的獨立預測因子，但尤其針對 PSN，其實性成分的大小相比原發腫瘤的大小更能預測結果。Saji 等[37]發現影像中實體成分的大小，特別是在縱隔窗，對于惡性程度和預后的評估，均高于整個腫瘤大小。Cho 等[38]也發現對于部分實性的肺結節，根據實體成分大小的 T 分期能更好地預測其淋巴結的轉移。
因此，無論是原發腫瘤的大小還是 PSN 中實性成分的大小，均與淋巴結的轉移相關，且隨著大小的增加，淋巴結轉移的概率也明顯增高。原發腫瘤<1.0 cm 的患者通常無淋巴結受累，可酌情考慮淋巴結的處理。
2.5 病理及腫瘤標志物
肺癌不同的病理類型［腺癌、鱗癌、小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）等］對淋巴結的轉移也會有一定影響，SCLC 是一種高度惡性的癌癥，超過 70%的 SCLC 患者發現時即存在轉移[39]，鱗癌患者轉移率比其它類型低[40]。眾多研究[15, 41]表明，腫瘤分化差、血管侵犯（+）、胸膜浸潤是預測 T1 期 NSCLC 淋巴結轉移的重要因素。Ruffini 等[42]發現微血管浸潤是 T1～T2N0 期 NSCLC 預后不良的獨立危險因子，并且是在 T1a～T2b 期中比 T 分期大小更強的預后指標。腫瘤標志物對早期肺癌的敏感性并不高，眾多研究[14-15, 22]表明術前血清癌胚抗原（CEA）水平升高也是淋巴結轉移的獨立預測因素。故對于 SCLC 和腺癌，尤其對于術前 CEA 等腫瘤標志物高于參考值時，需要更“激進”的治療。
3 T1 期肺癌血行轉移和氣腔播散
3.1 T1 期肺癌的血行轉移
肺癌的血行轉移機制為腫瘤細胞微血管浸潤，最常見的轉移部位為骨、肺、肝臟、腎上腺和顱腦，而遠處發現轉移灶，治療方案一般需要調整，那么早期肺癌會不會存在遠處轉移呢？以腦轉移（brain metastasis，BM）為例，與其它腫瘤不同，肺癌細胞可由肺靜脈直接進入體循環，而其它腫瘤的轉移大多先經肺循環的過濾，故 BM 常見于肺癌患者，約 40%～50% BM 來自于肺癌。在確診時，SCLC 和 NSCLC 各約有 20% 和 10% 的患者已發生 BM，而 20% 的 NSCLC 患者在病程中會發生 BM[43]。日本肺癌協會（Japanese Lung Cancer Society，JLCS）和歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南建議對所有 NSCLC 患者進行 BM 篩查，而美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）/美國胸科醫師協會（American College of Chest Physicians，ACCP）指南建議不要篩查無癥狀和臨床 Ⅰ 期 NSCLC 患者。Balekian 等[44]研究發現 T1a 期 NSCLC 患者中沒有顱內轉移。Ando 等[45]建議在臨床 T1～2aN0 期患者中，無論中樞神經系統癥狀如何，所有 NSCLC 患者都需要進行常規 BM 篩查。Rice 等[46]發現對于 Ⅰ～Ⅲ 期 NSCLC 患者，無癥狀 BM 率僅為 5.7%，淋巴結大小>2 cm 可作為無癥狀時 BM 篩查的指標，從而避免 BM 篩查的過度使用。故還是建議對于原發腫瘤>1 cm 和高度可疑淋巴結受累的 NSCLC 常規行 BM 篩查。
3.2 T1 期肺癌的氣腔播散
氣腔播散是肺特有的一種惡性腫瘤轉移機制，又叫做氣道播散或氣源性擴散（spread through air spaces，STAS），是指少量肺癌細胞進入支氣管腔（直接脫落或侵犯并突破支氣管壁進入管腔）并隨呼吸運動經支氣管非連續性擴散植入同側或對側其它肺段或肺葉，形成新的肺內轉移灶，尤其多見于支氣管肺泡癌。肺腺癌病理學分型有黏液型和非黏液型 2 種，其中黏液型肺腺癌產生豐富的細胞外黏蛋白，充滿肺泡腔，其中往往含有許多有活性的癌細胞，這些脫落的活性癌細胞更容易借助肺的呼吸、咳嗽等運動，沿支氣管管腔到達遠處，定植并生長[47]。Uruga 等[48]研究了 208 例 Ⅰ 期（<2 cm）肺腺癌患者，發現其預后與高 STAS 和實性為主的腺癌、胸膜浸潤、淋巴管侵犯、血管侵犯和>1 cm 腫瘤之間差異均存在統計學意義。但只有 STAS 對預后的預測優于其它指標。Warth 等[49]研究了 569 例切除的肺腺癌患者，發現大約一半存在有限（21.6%）或廣泛（29%）的 STAS。同時發現微乳頭占優勢的肺癌具有最高的 STAS 率（91.3%），且存在 STAS 的更容易發生轉移、EGFR 陽性率較低、BRAF 陽性率較高。Yokoyama 等[50]發現腫瘤 STAS 與手術切除后的高復發率和較差的存活率相關。Yi 等[51]研究了 368 例接受了早期肺腺癌根治性手術切除患者，發現 STAS 是 Ⅰ 期肺腺癌復發的獨立危險因素。Yanagawa 等[52]回顧性分析了 220 例肺鱗癌患者，發現 STAS 與 Ⅰ 期患者的復發和較差的生存相關，可做為 Ⅰ 期肺鱗癌復發和預后的預測指標。Eguchi 等[53]也認為在 T1 期肺腺癌患者中如有 STAS，肺葉切除術與亞肺葉切除術相比具有更高的 5 年生存率。Aly 等[54]發現同肺鱗癌和腺癌一樣，STAS 對于 SCLC 和大細胞神經內分泌癌一樣是預后不良的因素，與組織學亞型無關。因此，無論肺癌類型，一旦發現 STAS，更“激進”的治療方案顯得重要。
4 結語
綜上，對于 T1 期肺癌來講，淋巴結轉移、血行轉移和氣腔播散均提示不良預后，而患者<65 歲、吸煙、男性、原發腫瘤直徑>1 cm、雙肺下葉的中央型腫瘤、非 pGGO（實性成分>50% 或 >0.5 cm）、非鱗癌患者、術前 CEA 升高、病理提示微乳頭成分時，均需要注意其易轉移的傾向，在術前評估和外科干預時，更廣泛的評估和更“激進”的治療對患者的整體預后顯得重要。
利益沖突：無。
作者貢獻：史文松、胡玉綴、常國濤共同收集資料、分析并撰寫論文；曾艷潔、楊玉倫、趙曉剛負責論文審校。