引用本文: 周純, 馮正義, 趙舉, 崔勇麗, 趙明霞, 胡金曉, 劉凱, 童媛媛, 劉晉萍. 體外循環中人工膠體預充對體重低于5 kg 先天性心臟病患兒術后凝血功能影響的研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(8): 766-771. doi: 10.7507/1007-4848.201811013 復制
體外循環(cardiopulmonary bypass,CPB)的預充液主要分為晶體和膠體兩大類。與晶體預充液相比,膠體預充液可以維持穩定的膠體滲透壓和血容量,可以減輕患兒術后水腫,延緩術后血小板數量下降[1]。人血白蛋白就是一種良好的膠體預充液。但是隨著全球血資源的匱乏,人工膠體已越來越廣泛應用于臨床。
臨床上常用的人工膠體主要有 6% 羥乙基淀粉(萬汶)和 4% 琥珀酰明膠(佳樂施)。已有研究證實人工膠體替代人血白蛋白在嬰幼兒相對簡單手術中的可行性[2]。但 Innerhofer 等[3]在 2002 年研究發現佳樂施會影響血小板聚集,抑制凝血酶合成,同時降低纖維蛋白原利用率。我們團隊[4-5]在 2014 年進行了前瞻性隨機對照研究,比較不同膠體用于 6 個月至 3 歲嬰幼兒 CPB 預充的臨床效果,發現佳樂施作為先天性心臟病(先心病)患兒 CPB 膠體預充液并未增加患兒術后血制品使用量,也沒有對患兒凝血功能造成影響,初步證實了人工膠體用于嬰幼兒體外循環預充的安全性。課題組[6]在 2015 年對阜外醫院 1 000 余例使用不同預充方案的先心病患兒進行回顧性分析發現,用佳樂施作為 CPB 預充液不影響患兒術后凝血功能,也未發現增加腹膜透析率、術后感染等并發癥的發生率。
目前,全人工膠體預充管理已在我中心推廣使用。但對于低體重患兒人群,CPB 預充方案普遍仍較謹慎。因此,本研究擬探討在體重小于 5 kg 患兒中,用人工膠體完全替代白蛋白作為 CPB 預充液對患兒圍術期凝血功能的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究為前瞻性隨機對照臨床試驗,通過醫院倫理委員會批準(批準號:2014-600),術前由監護人簽署知情同意書。
研究對象選取 2016 年 9 月至 2017 年 12 月期間在我院實施先心病矯治術的患兒。納入標準:(1)體重<5 kg;(2)診斷為先心病;(3)在 CPB 下實施先心病矯治術;(4)術前血流動力學穩定,美國麻醉醫生協會(ASA)分級 Ⅰ~Ⅱ 級。排除標準:(1)術前合并肝腎功能或凝血功能障礙;(2)術前抗凝治療;(3)術前存在感染;(4)術前合并其他系統并發癥;(5)急診手術;(6)二次手術;(7)術前生化檢查等資料不全;(8)術后心功能不全需體外膜肺氧合(ECMO)支持治療。采用先心病手術風險評級評分系統(risk adjustment for congenital heart surgery,RACHS-1)評估先心病手術復雜程度。最終納入患者 65 例,采用隨機數字表法將患兒隨機分為兩組:人工膠體預充組(試驗組,n=33)和白蛋白復合人工膠體預充組(對照組,n=32);見圖1。由于患兒體重小,手術難度較高,參與本研究 CPB 團隊由 4 名高級職稱 CPB 醫師組成,本研究對 CPB 醫生、麻醉醫師、外科醫師、患者和統計分析師采取盲法。

1.2 方法
1.2.1 麻醉方法
所有患兒全部采用氣管插管,用七氟烷吸入咪達唑侖、舒芬太尼、羅庫溴銨麻醉誘導,麻醉維持采用咪達唑侖、右美托咪定、羅庫溴銨和舒芬太尼。常規橈動脈穿刺置管持續監測動脈壓;右側頸內靜脈穿刺置管監測中心靜脈壓;常規監測五導聯心電圖、脈搏血氧飽和度。兩組患兒圍術期均靜脈滴注復方電解質注射液。
1.2.2 CPB 方法
兩組 CPB 均使用 Terumo Baby FX05 膜式氧合器和新嬰兒型 CPB 配套管路,CPB 全程以負壓輔助靜脈引流裝置輔助靜脈引流。圍 CPB 期紅細胞懸浮液使用標準如下:因患兒體重較小,本研究中預充 CPB 系統時常規取 1 U 紅細胞備用。停機標準為血紅蛋白濃度不低于 9 g/dL。CPB 初始預充方案如下:對照組預充液包括懸浮紅細胞 0.5 U[余量視術中紅細胞比容(HCT)情況適時加入]、20% 人血白蛋白 25~50 mL(5~10 g)輔以 4% 琥珀酰明膠 10 mL/kg、復方電解質注射液(柏潤寧)50 mL 以及碳酸氫鈉 20 mL,共 210~240 mL,目標膠體滲透壓值 10~11 mm Hg;試驗組預充液包括懸浮紅細胞 0.5 U(余量視術中 HCT 情況適時加入)、4% 琥珀酰明膠 20 mL/kg、復方電解質注射液 50 mL 以及碳酸氫鈉 20 mL,共 210~240 mL,目標膠體滲透壓值 10~11 mm Hg。轉機前均混勻預充液,用變溫水箱持續 36℃ 保溫,直至 CPB 開始。
患兒入室麻醉后全身肝素化(400 IU/kg),活化凝血時間長于 410 s(HEMOCHRON ACT 檢測儀)后經升主動脈和上下腔靜脈插管建立體外循環。體外循環期間連續監測混合靜脈血氧飽和度(SvO2)和 HCT,維持平均動脈壓 30~50 mm Hg,常規給予 3 mg 呋塞米利尿,采用 α 穩態血氣管理。根據膠體滲透壓及血氣分析評估患兒狀況,個體化合理追加佳樂施或柏潤寧。術中根據回流室液面情況常規超濾,停機后進行改良超濾,提高 HCT 至 27% 以上,膠體滲透壓 16~18 mm Hg。
1.3 監測指標
記錄 CPB 時間、主動脈阻斷時間。記錄兩組患兒 CPB 期間超濾量、尿量、HCT 和乳酸值。記錄患兒圍術期血制品和止血藥物使用量、關胸時出血量、術后 24 h 胸腔積液量。關胸時出血量定義為從停止 CPB 到患兒出手術室期間出血量。記錄患兒術前及術后 24 h 凝血功能指標。
1.4 統計學分析
應用 SPSS20.0(Chicago,IL)統計軟件對數據進行分析,計數資料采用頻率和率表示。采用 Shapiro-Wilk 檢驗評估計量資料正態性,正態計量資料采用均數±標準差(±s)表示,非正態計量資料采用中位數和上下四分位數(P25,P75)表示。計量資料組間比較采用獨立樣本 t 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗,計數資料組間比較采用卡方檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患兒一般資料
患兒組間年齡、體重、性別構成比、RACHS-1 評分方面差異均無統計學意義;見表 1。兩組患兒病種資料見表 2,RACHS-1 評分比較見圖 2。




2.2 術中資料
試驗組人工膠體用量明顯多于對照組(P<0.05),轉中紅細胞用量明顯少于對照組(P<0.05)。兩組患兒 CPB 轉機時間、主動脈阻斷時間差異均無統計學意義(P>0.05),轉中尿量及超濾量差異也無統計學意義(P>0.05);見表 3。


2.3 圍術期失血量和血制品用量
兩組患兒術中出血量差異無統計學意義(P>0.05)。關胸期間,兩組患兒紅細胞和白蛋白使用量以及血漿使用率差異無統計學意義(P>0.05),但試驗組血小板使用率明顯低于對照組(P<0.05)。兩組患兒止血藥物量,ICU 期間血制品使用量差異無統計學意義(P>0.05);見表 4。

2.4 凝血功能指標
試驗組術后 24 h 胸腔積液量略低于對照組,但組間差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患兒術前凝血功能實驗室指標基線一致,術后 24 h 凝血功能指標差異無統計學意義(P>0.05);見表 5。


3 討論
人血白蛋白作為擴容膠體,可以維持良好的血漿膠體滲透壓,被廣泛應用于小兒,尤其是新生兒。但是隨著全球血資源的日趨緊張,人血白蛋白的使用也逐漸受限,降低圍術期血制品的使用迫在眉睫。近年來隨著 CPB 管路的迷你化和管理策略的優化,合理使用血資源越來越受到廣泛重視。
人工膠體的應用避免了輸血相關的不良反應,且有效降低了血制品相關的醫院成本[7],但人工膠體對凝血功能的影響目前尚存在一定爭議。既往研究報道,佳樂施可能會損害血小板功能,降低 von Willebrand 和 Ⅷ:c 因子濃度,可能對凝血功能存在抑制作用[8]。 Innerhofer 等[3]通過觀察血栓彈力圖發現,琥珀酰明膠會對人體血小板的凝聚功能產生影響,抑制凝血酶的合成,影響纖維蛋白原的聚集,從而導致血凝塊中纖維蛋白原部分減少、凝塊彈性降低。Haas 等[9]針對 42 例嬰幼兒進行白蛋白、佳樂施及萬汶輸注后的血栓彈力圖測定結果表明,所有膠體類都導致活化部分促凝血酶原激酶時間延長,相較于白蛋白組,佳樂施組導致術后最大振幅強度(MA 值,代表最大血凝塊硬度)降低幅度更大,但仍在正常范圍內。我們的研究中,全人工膠體預充沒有增加患兒圍術期血制品和止血藥物使用量。趙明霞等[10]將佳樂施、萬汶及新鮮冰凍血漿用于小兒 CPB 管路預充,三組術后胸腔引流量均差異無統計學意義,證實佳樂施和萬汶在先心病術后出血量方面的不良影響較小。Miao 等[11]用佳樂施替代新鮮冰凍血漿作為預充液,出血量、圍術期血制品及止血藥物用量方面無明顯差異,表明佳樂施在降低術后出血量的效應與之類似,是安全有效的替代品。Van der Linden 等[12]回顧性分析發現用人工膠體替代白蛋白作為小兒 CPB 預充液未對患兒術后凝血功能造成影響,與我們的研究結果一致。Wang 等[13]回顧性分析 1 000 余例先心病患兒預后,也未發現佳樂施這一人工膠體增加患兒術后胸腔積液量。
研究中,我們還統計了患兒關胸期間和 ICU 白蛋白使用量,發現兩組患兒圍術期白蛋白使用量差異無統計學意義,CPB 中不用白蛋白并未增加患兒術后恢復期白蛋白的使用量,兩組患兒術后 24 h 白蛋白水平也沒有顯著差異。因此我們認為 CPB 中預充白蛋白并不能提高患兒術后白蛋白水平或減少術后白蛋白用量。但也有可能是我們的樣本量較小,未統計出差異,具體原因有待進一步探討。此外,有研究認為雖然白蛋白作為預充液可以在 CPB 管路表面形成保護層,減少血小板丟失和破壞,但在實際應用中對血小板的保護效果甚微[14]。
本研究也存在一定的局限性。我們的研究結果是在阜外醫院迷你化 CPB 管理策略下進行的。較好的試驗結果與團隊人員相對固定,外科技術成熟,CPB 轉機時間短,外科、麻醉、CPB 及術后 ICU 團隊配合默契等有關系。本研究中 CPB 循環系統總預充量僅為 220~250 mL,人工膠體用量小,可能這一用量不足以對患兒預后和凝血功能造成影響。另外,本研究樣本量有限,未來仍需要多中心、大樣本的隨機對照研究進一步證實。
近年來,隨著 CPB 技術的不斷發展,CPB 組件經過一代代迷你化,預充量越來越小,使得無血制品預充策略能夠安全實施[15-16],也為我們的研究奠定了一定基礎。在此基礎上,在體重低于 5 kg 先心病患兒矯治術中,完全人工膠體預充較白蛋白復合人工膠體預充方案對患兒圍術期功能未產生不良影響。但我們目前的研究結果僅適用于阜外醫院團隊迷你化 CPB 策略下的管理,低體重患兒 CPB 全人工膠體預充更需要外科、CPB 、麻醉及 ICU 各科室全力配合。建議針對急診、危重癥及病情復雜的低體重患兒仍優先選用白蛋白復合人工膠體預充方案。
利益沖突:無。
體外循環(cardiopulmonary bypass,CPB)的預充液主要分為晶體和膠體兩大類。與晶體預充液相比,膠體預充液可以維持穩定的膠體滲透壓和血容量,可以減輕患兒術后水腫,延緩術后血小板數量下降[1]。人血白蛋白就是一種良好的膠體預充液。但是隨著全球血資源的匱乏,人工膠體已越來越廣泛應用于臨床。
臨床上常用的人工膠體主要有 6% 羥乙基淀粉(萬汶)和 4% 琥珀酰明膠(佳樂施)。已有研究證實人工膠體替代人血白蛋白在嬰幼兒相對簡單手術中的可行性[2]。但 Innerhofer 等[3]在 2002 年研究發現佳樂施會影響血小板聚集,抑制凝血酶合成,同時降低纖維蛋白原利用率。我們團隊[4-5]在 2014 年進行了前瞻性隨機對照研究,比較不同膠體用于 6 個月至 3 歲嬰幼兒 CPB 預充的臨床效果,發現佳樂施作為先天性心臟病(先心病)患兒 CPB 膠體預充液并未增加患兒術后血制品使用量,也沒有對患兒凝血功能造成影響,初步證實了人工膠體用于嬰幼兒體外循環預充的安全性。課題組[6]在 2015 年對阜外醫院 1 000 余例使用不同預充方案的先心病患兒進行回顧性分析發現,用佳樂施作為 CPB 預充液不影響患兒術后凝血功能,也未發現增加腹膜透析率、術后感染等并發癥的發生率。
目前,全人工膠體預充管理已在我中心推廣使用。但對于低體重患兒人群,CPB 預充方案普遍仍較謹慎。因此,本研究擬探討在體重小于 5 kg 患兒中,用人工膠體完全替代白蛋白作為 CPB 預充液對患兒圍術期凝血功能的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究為前瞻性隨機對照臨床試驗,通過醫院倫理委員會批準(批準號:2014-600),術前由監護人簽署知情同意書。
研究對象選取 2016 年 9 月至 2017 年 12 月期間在我院實施先心病矯治術的患兒。納入標準:(1)體重<5 kg;(2)診斷為先心病;(3)在 CPB 下實施先心病矯治術;(4)術前血流動力學穩定,美國麻醉醫生協會(ASA)分級 Ⅰ~Ⅱ 級。排除標準:(1)術前合并肝腎功能或凝血功能障礙;(2)術前抗凝治療;(3)術前存在感染;(4)術前合并其他系統并發癥;(5)急診手術;(6)二次手術;(7)術前生化檢查等資料不全;(8)術后心功能不全需體外膜肺氧合(ECMO)支持治療。采用先心病手術風險評級評分系統(risk adjustment for congenital heart surgery,RACHS-1)評估先心病手術復雜程度。最終納入患者 65 例,采用隨機數字表法將患兒隨機分為兩組:人工膠體預充組(試驗組,n=33)和白蛋白復合人工膠體預充組(對照組,n=32);見圖1。由于患兒體重小,手術難度較高,參與本研究 CPB 團隊由 4 名高級職稱 CPB 醫師組成,本研究對 CPB 醫生、麻醉醫師、外科醫師、患者和統計分析師采取盲法。

1.2 方法
1.2.1 麻醉方法
所有患兒全部采用氣管插管,用七氟烷吸入咪達唑侖、舒芬太尼、羅庫溴銨麻醉誘導,麻醉維持采用咪達唑侖、右美托咪定、羅庫溴銨和舒芬太尼。常規橈動脈穿刺置管持續監測動脈壓;右側頸內靜脈穿刺置管監測中心靜脈壓;常規監測五導聯心電圖、脈搏血氧飽和度。兩組患兒圍術期均靜脈滴注復方電解質注射液。
1.2.2 CPB 方法
兩組 CPB 均使用 Terumo Baby FX05 膜式氧合器和新嬰兒型 CPB 配套管路,CPB 全程以負壓輔助靜脈引流裝置輔助靜脈引流。圍 CPB 期紅細胞懸浮液使用標準如下:因患兒體重較小,本研究中預充 CPB 系統時常規取 1 U 紅細胞備用。停機標準為血紅蛋白濃度不低于 9 g/dL。CPB 初始預充方案如下:對照組預充液包括懸浮紅細胞 0.5 U[余量視術中紅細胞比容(HCT)情況適時加入]、20% 人血白蛋白 25~50 mL(5~10 g)輔以 4% 琥珀酰明膠 10 mL/kg、復方電解質注射液(柏潤寧)50 mL 以及碳酸氫鈉 20 mL,共 210~240 mL,目標膠體滲透壓值 10~11 mm Hg;試驗組預充液包括懸浮紅細胞 0.5 U(余量視術中 HCT 情況適時加入)、4% 琥珀酰明膠 20 mL/kg、復方電解質注射液 50 mL 以及碳酸氫鈉 20 mL,共 210~240 mL,目標膠體滲透壓值 10~11 mm Hg。轉機前均混勻預充液,用變溫水箱持續 36℃ 保溫,直至 CPB 開始。
患兒入室麻醉后全身肝素化(400 IU/kg),活化凝血時間長于 410 s(HEMOCHRON ACT 檢測儀)后經升主動脈和上下腔靜脈插管建立體外循環。體外循環期間連續監測混合靜脈血氧飽和度(SvO2)和 HCT,維持平均動脈壓 30~50 mm Hg,常規給予 3 mg 呋塞米利尿,采用 α 穩態血氣管理。根據膠體滲透壓及血氣分析評估患兒狀況,個體化合理追加佳樂施或柏潤寧。術中根據回流室液面情況常規超濾,停機后進行改良超濾,提高 HCT 至 27% 以上,膠體滲透壓 16~18 mm Hg。
1.3 監測指標
記錄 CPB 時間、主動脈阻斷時間。記錄兩組患兒 CPB 期間超濾量、尿量、HCT 和乳酸值。記錄患兒圍術期血制品和止血藥物使用量、關胸時出血量、術后 24 h 胸腔積液量。關胸時出血量定義為從停止 CPB 到患兒出手術室期間出血量。記錄患兒術前及術后 24 h 凝血功能指標。
1.4 統計學分析
應用 SPSS20.0(Chicago,IL)統計軟件對數據進行分析,計數資料采用頻率和率表示。采用 Shapiro-Wilk 檢驗評估計量資料正態性,正態計量資料采用均數±標準差(±s)表示,非正態計量資料采用中位數和上下四分位數(P25,P75)表示。計量資料組間比較采用獨立樣本 t 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗,計數資料組間比較采用卡方檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患兒一般資料
患兒組間年齡、體重、性別構成比、RACHS-1 評分方面差異均無統計學意義;見表 1。兩組患兒病種資料見表 2,RACHS-1 評分比較見圖 2。




2.2 術中資料
試驗組人工膠體用量明顯多于對照組(P<0.05),轉中紅細胞用量明顯少于對照組(P<0.05)。兩組患兒 CPB 轉機時間、主動脈阻斷時間差異均無統計學意義(P>0.05),轉中尿量及超濾量差異也無統計學意義(P>0.05);見表 3。


2.3 圍術期失血量和血制品用量
兩組患兒術中出血量差異無統計學意義(P>0.05)。關胸期間,兩組患兒紅細胞和白蛋白使用量以及血漿使用率差異無統計學意義(P>0.05),但試驗組血小板使用率明顯低于對照組(P<0.05)。兩組患兒止血藥物量,ICU 期間血制品使用量差異無統計學意義(P>0.05);見表 4。

2.4 凝血功能指標
試驗組術后 24 h 胸腔積液量略低于對照組,但組間差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患兒術前凝血功能實驗室指標基線一致,術后 24 h 凝血功能指標差異無統計學意義(P>0.05);見表 5。


3 討論
人血白蛋白作為擴容膠體,可以維持良好的血漿膠體滲透壓,被廣泛應用于小兒,尤其是新生兒。但是隨著全球血資源的日趨緊張,人血白蛋白的使用也逐漸受限,降低圍術期血制品的使用迫在眉睫。近年來隨著 CPB 管路的迷你化和管理策略的優化,合理使用血資源越來越受到廣泛重視。
人工膠體的應用避免了輸血相關的不良反應,且有效降低了血制品相關的醫院成本[7],但人工膠體對凝血功能的影響目前尚存在一定爭議。既往研究報道,佳樂施可能會損害血小板功能,降低 von Willebrand 和 Ⅷ:c 因子濃度,可能對凝血功能存在抑制作用[8]。 Innerhofer 等[3]通過觀察血栓彈力圖發現,琥珀酰明膠會對人體血小板的凝聚功能產生影響,抑制凝血酶的合成,影響纖維蛋白原的聚集,從而導致血凝塊中纖維蛋白原部分減少、凝塊彈性降低。Haas 等[9]針對 42 例嬰幼兒進行白蛋白、佳樂施及萬汶輸注后的血栓彈力圖測定結果表明,所有膠體類都導致活化部分促凝血酶原激酶時間延長,相較于白蛋白組,佳樂施組導致術后最大振幅強度(MA 值,代表最大血凝塊硬度)降低幅度更大,但仍在正常范圍內。我們的研究中,全人工膠體預充沒有增加患兒圍術期血制品和止血藥物使用量。趙明霞等[10]將佳樂施、萬汶及新鮮冰凍血漿用于小兒 CPB 管路預充,三組術后胸腔引流量均差異無統計學意義,證實佳樂施和萬汶在先心病術后出血量方面的不良影響較小。Miao 等[11]用佳樂施替代新鮮冰凍血漿作為預充液,出血量、圍術期血制品及止血藥物用量方面無明顯差異,表明佳樂施在降低術后出血量的效應與之類似,是安全有效的替代品。Van der Linden 等[12]回顧性分析發現用人工膠體替代白蛋白作為小兒 CPB 預充液未對患兒術后凝血功能造成影響,與我們的研究結果一致。Wang 等[13]回顧性分析 1 000 余例先心病患兒預后,也未發現佳樂施這一人工膠體增加患兒術后胸腔積液量。
研究中,我們還統計了患兒關胸期間和 ICU 白蛋白使用量,發現兩組患兒圍術期白蛋白使用量差異無統計學意義,CPB 中不用白蛋白并未增加患兒術后恢復期白蛋白的使用量,兩組患兒術后 24 h 白蛋白水平也沒有顯著差異。因此我們認為 CPB 中預充白蛋白并不能提高患兒術后白蛋白水平或減少術后白蛋白用量。但也有可能是我們的樣本量較小,未統計出差異,具體原因有待進一步探討。此外,有研究認為雖然白蛋白作為預充液可以在 CPB 管路表面形成保護層,減少血小板丟失和破壞,但在實際應用中對血小板的保護效果甚微[14]。
本研究也存在一定的局限性。我們的研究結果是在阜外醫院迷你化 CPB 管理策略下進行的。較好的試驗結果與團隊人員相對固定,外科技術成熟,CPB 轉機時間短,外科、麻醉、CPB 及術后 ICU 團隊配合默契等有關系。本研究中 CPB 循環系統總預充量僅為 220~250 mL,人工膠體用量小,可能這一用量不足以對患兒預后和凝血功能造成影響。另外,本研究樣本量有限,未來仍需要多中心、大樣本的隨機對照研究進一步證實。
近年來,隨著 CPB 技術的不斷發展,CPB 組件經過一代代迷你化,預充量越來越小,使得無血制品預充策略能夠安全實施[15-16],也為我們的研究奠定了一定基礎。在此基礎上,在體重低于 5 kg 先心病患兒矯治術中,完全人工膠體預充較白蛋白復合人工膠體預充方案對患兒圍術期功能未產生不良影響。但我們目前的研究結果僅適用于阜外醫院團隊迷你化 CPB 策略下的管理,低體重患兒 CPB 全人工膠體預充更需要外科、CPB 、麻醉及 ICU 各科室全力配合。建議針對急診、危重癥及病情復雜的低體重患兒仍優先選用白蛋白復合人工膠體預充方案。
利益沖突:無。