引用本文： 張楊楊, 李濤, 錢永軍. 心律失常研究及治療新理念. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(3): 203-205. doi: 10.7507/1007-4848.201807031 復制
心律失常（arrhythmia）是最常見的疾病之一，嚴重危害著人類的健康，是多種心臟或者非心臟疾病的死因，臨床死亡幾乎無一例外地以心臟驟停（心室撲動、心室顫動、心臟電機械分離或者心室停頓等致命性心律失常）而告終[1]。由于心律失常機制還不清楚，其治療依然是心臟病領域的最嚴峻挑戰之一，心律失常的發生、預警和干預是心臟病領域的重大科學問題。
離子通道病曾經被認為是心律失常的主要發病機制，故目前臨床藥物治療主要是靶向離子通道治療[2]。但是，多年來的研究和臨床觀察表明靶向離子通道的抗心律失常藥物治療存在有效率不高、副反應明顯甚至可以誘發新的心律失常等弊端。以射頻消融為主導的外科治療也存在術后復發率高的缺陷。因此，尋找心律失常的關鍵發生機制和新的有效干預靶點成為心律失常治療的方向。
1 細胞物流系統與心律失常
細胞內分子、能量和信息的定向輸送系統稱為細胞物流系統（cellular logistics，CL）。它們由微管、囊泡、內質網、內小體系統以及分子運輸馬達與適配體等構成。生理狀態下細胞物流系統是高度協調、相互促進和相互調節，其穩態是由細胞內多種蛋白分子的正確走向、靶向、定位以及穩態決定的，一旦失衡將導致細胞和器官功能障礙。比如作為“運輸軌道”的微管是一種具有極性的細胞骨架，處于聚合與解聚的動態平衡之中，一旦失衡就會導致各種心臟疾病。研究[3-4]發現運用微管穩定劑可阻止微管解聚，減少缺血性心律失常的發生。
內小體系統主要負責膜表面分子的轉運以及循環利用，而在循環利用過程中需要一種載體的參與，即分選蛋白。若分選蛋白發生缺陷，將導致循環利用過程發生障礙。其中分選微管連接蛋白（sorting nexin 17，SNX17）是細胞內的一種分選蛋白，參與多種細胞膜蛋白在細胞內的選擇并將其轉運到特定細胞器。SNX17 與低密度脂蛋白受體相關蛋白 1（LRP1）結合可介導其經過細胞內的轉運，重新利用到細胞膜上[5]。SNX17 可顯著增加致命性心律失常的易感性，這是由于分選蛋白影響細胞膜表面某個特定離子通道的代謝和構成造成的。
低密度脂蛋白受體相關蛋白 6（low-density lipoprotein receptor-related protein 6，LRP6）在典型的 Wnt/β-catenin 信號通路中是一種 Wnt 供受體，最近的研究發現，LRP6 也是一種用于心臟縫隙連接組件的腳手架蛋白。LRP6 空間上受制于潤盤以及 Cx43 蛋白的縫隙連接。LRP6 缺陷可破壞 Cx43 縫隙連接的形成，從而損害細胞與細胞之間的耦合作用。條件性敲除 LRP6 可增加室性心律失常或心室纖維顫動（75%）以及心臟性猝死（50%）的易感性。這說明 LRP6 在細胞內蛋白質運輸中起著獨特的平臺作用，敲除心臟 LRP6 導致 Cx43 的明顯下調，從而誘發致死性心律失常[6]。
急性缺血性心律失常導致了 80% 的心源性猝死，這類心律失常主要是由離子通道的肌纖維膜功能障礙和重塑引起。GTP 酶的發動蛋白-2（dynamin-2，DNM2）在心肌細胞中介導離子通道膜的轉運和重塑。心肌細胞 DNM2 下調通過改變 Na+和 K+通道逆向運行可導致動作電位的變化以及心律失常的發生。研究表明，心律失常發生的嚴重程度和發生率正相關于 DNM2 表達[7]。另外，通過抑制 DNM2 的表達可使各種心律失常（從室性早搏到心室顫動）發生率和嚴重程度明顯下降。
2 亞細胞器的穩態和心律失常
亞細胞器的穩態和心律失常有密切聯系，高度分化的心肌細胞，其亞細胞器有以下的特點：大量線粒體（>30%），豐富的 T 小管系統，內質網特化為肌漿網，亞細胞器間功能偶聯，亞細胞器網絡控制肌膜通道功能。
線粒體是細胞內一種重要的細胞器，生物體內 90% 以上的三磷酸腺苷（ATP）是由線粒體產生。線粒體功能障礙嚴重影響心肌細胞能量代謝，在各種心臟疾病中占重要位置。其中線粒體外膜轉位酶復合體（TSPO），在細胞呼吸、細胞凋亡、細胞生長和增殖以及鈣流動等方面起著不可或缺的作用。 TSPO 活性與心律失常的發生明顯相關，TSPO 活性急劇增加與缺血性心室顫動的發生率呈正相關[3]。而在慢性間歇性低壓低氧缺血過程中可保持 TSPO 的活性，介導其抗心律失常的效應。一項體外缺血性心室顫動模型的研究發現，TSPO 活性爆發式的升高是心室顫動發生的根本原因，激動或抑制 TSPO 可導致心室顫動的發生呈現“全”或“無”現象。另外，在不同類型的心房顫動發生機制的動物模型中，阻斷 TSPO 可大幅度降低心房顫動的發生。因此，TSPO 可能是心律失常治療的關鍵靶點之一。
3 RNA結合蛋白與心律失常
許多 RNA 結合蛋白在心臟中的表達被認為與心臟發育、功能以及疾病有關。RNA 結合蛋白在心律失常中的作用最近才被揭示，提示了心律失常的調控機制，并能作為疾病治療的新方向。
冷誘導 RNA 結合蛋白（cold-inducible RNA-binding protein，CIRP）是一種應激反應蛋白，通常在紫外線照射、冷應激以及缺氧等過程而表達增加，參與蛋白表達與功能的轉錄后調控。最近發現 CIRP 缺陷的大鼠心臟結構與功能正常，但心電圖 QT 間期縮短，這種表現是由于 CIRP 缺失導致 Ito 通道蛋白表達增加，導致 QT 間期縮短、縮短動作電位時長并增加 Ito 電流，即短 QT 綜合征，引起心臟復極進程明顯縮短[8]。CIRP 對離子通道蛋白的調控作用是心律失常的潛在干預靶點。
脆性 X 智力缺陷常染色體同源基因 1（fragile X mental retardation autosomal homolog 1，FXR1），屬于脆性 X RNA 結合蛋白家族，具有調控 mRNA 翻譯的功能。近期在 FXR1 過表達的小鼠模型中發現 FXR1 的上調能夠促持續性室性心動過速的發生。這種現象伴隨 Cx43 縫隙連接的重新分配，從而造成折返環路的形成，最終形成室性心律失常[9]。然而，在過表達 FXR1 的小鼠中，心臟功能和結構都正常。提示臨床上 FXR1 水平升高的心衰患者發生致命性心律失常的潛在機制。
4 轉子理論與心房顫動
最近關于房顫發生和維持的主要機制中，轉子（rotors）理論重新被重視并開始臨床應用，轉子理論自上世紀 70 年代后期始被廣泛接受并作為房顫發生的主要理論之一。該理論比喻轉子像電風扇的一個螺旋形葉片，當葉片（轉子）旋轉時，轉子的傳播速度及動作電位時程長短與其距機軸中心的距離成正比。心肌纖維化改變隔離心房電傳導，主要影響內向整流鉀離子電流、電壓門控鈉離子電流等，使傳導的各向異性增加，也使不應期的離散度增加，促進轉子的形成，導致房顫的發生和維持，從而形成一個新的綜合上述理論的“纖維化-轉子-房顫”軸的理論。Narayan 等先通過“局灶電激動和轉子調頻技術”（focal impulse and rotor modulation，FIRM）標測房顫患者心房，證實 97.7% 的持續房顫患者心房局部存在穩定的轉子，并在此基礎上設計了射頻轉子試驗。該試驗首先進行局部轉子消融，隨后再進行傳統肺靜脈及左房頂隔離, 其竇性心律維持率遠高于傳統消融組（88.8% vs. 38.5%）[10-11]。可見，干預轉子可明顯大幅度提高房顫轉復率，是目前射頻效果較好的一種治療策略。但由于轉子出現區域不固定，需要高分辨率的標測系統以及高精準度的點射頻，制約著臨床上轉子射頻消融使用和推廣，目前僅在美國的幾個心臟中心以個案形式進行臨床試驗。
5 心律失常的生物起搏治療
心臟起搏與傳導系統決定了心臟生物電活動并促發心肌的收縮和舒張，其缺陷是多種多樣的心律失常乃至心源性猝死的成因。隨著對心臟起搏與傳導系統的起源和調控機制的深入研究，應用遺傳譜系示蹤技術，目前揭示了心臟起搏與傳導系統起源于第一心區和第二心區的前體細胞。其中轉錄因子 ISL-1 在起搏細胞的存活、增殖與功能調控中起著至關重要的作用[12]。這對于深入理解正常竇性節律產生乃至人類心律失常的發生機制，并對心臟的干細胞再生治療與生物起搏器的研制具有重要指導意義。隨著基礎與轉化研究的發展，生物起搏治療心律失常將成為必然的手段，遲早會替代目前治標不治本的電子起搏器治療。心臟生物起搏將是解決嚴重緩慢性心律失常最具前景的方法。
總之，由于心律失常的發病機制并沒有完全明確，因而，傳統的心律失常的治療存在嚴重的局限性。我們需在心律失常治療方面提出新理念、新方法和新技術，研制出效能優越和可控性強大的靶向治療藥物，制定出中國心律失常精準治療指南。
心律失常（arrhythmia）是最常見的疾病之一，嚴重危害著人類的健康，是多種心臟或者非心臟疾病的死因，臨床死亡幾乎無一例外地以心臟驟停（心室撲動、心室顫動、心臟電機械分離或者心室停頓等致命性心律失常）而告終[1]。由于心律失常機制還不清楚，其治療依然是心臟病領域的最嚴峻挑戰之一，心律失常的發生、預警和干預是心臟病領域的重大科學問題。
離子通道病曾經被認為是心律失常的主要發病機制，故目前臨床藥物治療主要是靶向離子通道治療[2]。但是，多年來的研究和臨床觀察表明靶向離子通道的抗心律失常藥物治療存在有效率不高、副反應明顯甚至可以誘發新的心律失常等弊端。以射頻消融為主導的外科治療也存在術后復發率高的缺陷。因此，尋找心律失常的關鍵發生機制和新的有效干預靶點成為心律失常治療的方向。
1 細胞物流系統與心律失常
細胞內分子、能量和信息的定向輸送系統稱為細胞物流系統（cellular logistics，CL）。它們由微管、囊泡、內質網、內小體系統以及分子運輸馬達與適配體等構成。生理狀態下細胞物流系統是高度協調、相互促進和相互調節，其穩態是由細胞內多種蛋白分子的正確走向、靶向、定位以及穩態決定的，一旦失衡將導致細胞和器官功能障礙。比如作為“運輸軌道”的微管是一種具有極性的細胞骨架，處于聚合與解聚的動態平衡之中，一旦失衡就會導致各種心臟疾病。研究[3-4]發現運用微管穩定劑可阻止微管解聚，減少缺血性心律失常的發生。
內小體系統主要負責膜表面分子的轉運以及循環利用，而在循環利用過程中需要一種載體的參與，即分選蛋白。若分選蛋白發生缺陷，將導致循環利用過程發生障礙。其中分選微管連接蛋白（sorting nexin 17，SNX17）是細胞內的一種分選蛋白，參與多種細胞膜蛋白在細胞內的選擇并將其轉運到特定細胞器。SNX17 與低密度脂蛋白受體相關蛋白 1（LRP1）結合可介導其經過細胞內的轉運，重新利用到細胞膜上[5]。SNX17 可顯著增加致命性心律失常的易感性，這是由于分選蛋白影響細胞膜表面某個特定離子通道的代謝和構成造成的。
低密度脂蛋白受體相關蛋白 6（low-density lipoprotein receptor-related protein 6，LRP6）在典型的 Wnt/β-catenin 信號通路中是一種 Wnt 供受體，最近的研究發現，LRP6 也是一種用于心臟縫隙連接組件的腳手架蛋白。LRP6 空間上受制于潤盤以及 Cx43 蛋白的縫隙連接。LRP6 缺陷可破壞 Cx43 縫隙連接的形成，從而損害細胞與細胞之間的耦合作用。條件性敲除 LRP6 可增加室性心律失常或心室纖維顫動（75%）以及心臟性猝死（50%）的易感性。這說明 LRP6 在細胞內蛋白質運輸中起著獨特的平臺作用，敲除心臟 LRP6 導致 Cx43 的明顯下調，從而誘發致死性心律失常[6]。
急性缺血性心律失常導致了 80% 的心源性猝死，這類心律失常主要是由離子通道的肌纖維膜功能障礙和重塑引起。GTP 酶的發動蛋白-2（dynamin-2，DNM2）在心肌細胞中介導離子通道膜的轉運和重塑。心肌細胞 DNM2 下調通過改變 Na+和 K+通道逆向運行可導致動作電位的變化以及心律失常的發生。研究表明，心律失常發生的嚴重程度和發生率正相關于 DNM2 表達[7]。另外，通過抑制 DNM2 的表達可使各種心律失常（從室性早搏到心室顫動）發生率和嚴重程度明顯下降。
2 亞細胞器的穩態和心律失常
亞細胞器的穩態和心律失常有密切聯系，高度分化的心肌細胞，其亞細胞器有以下的特點：大量線粒體（>30%），豐富的 T 小管系統，內質網特化為肌漿網，亞細胞器間功能偶聯，亞細胞器網絡控制肌膜通道功能。
線粒體是細胞內一種重要的細胞器，生物體內 90% 以上的三磷酸腺苷（ATP）是由線粒體產生。線粒體功能障礙嚴重影響心肌細胞能量代謝，在各種心臟疾病中占重要位置。其中線粒體外膜轉位酶復合體（TSPO），在細胞呼吸、細胞凋亡、細胞生長和增殖以及鈣流動等方面起著不可或缺的作用。 TSPO 活性與心律失常的發生明顯相關，TSPO 活性急劇增加與缺血性心室顫動的發生率呈正相關[3]。而在慢性間歇性低壓低氧缺血過程中可保持 TSPO 的活性，介導其抗心律失常的效應。一項體外缺血性心室顫動模型的研究發現，TSPO 活性爆發式的升高是心室顫動發生的根本原因，激動或抑制 TSPO 可導致心室顫動的發生呈現“全”或“無”現象。另外，在不同類型的心房顫動發生機制的動物模型中，阻斷 TSPO 可大幅度降低心房顫動的發生。因此，TSPO 可能是心律失常治療的關鍵靶點之一。
3 RNA結合蛋白與心律失常
許多 RNA 結合蛋白在心臟中的表達被認為與心臟發育、功能以及疾病有關。RNA 結合蛋白在心律失常中的作用最近才被揭示，提示了心律失常的調控機制，并能作為疾病治療的新方向。
冷誘導 RNA 結合蛋白（cold-inducible RNA-binding protein，CIRP）是一種應激反應蛋白，通常在紫外線照射、冷應激以及缺氧等過程而表達增加，參與蛋白表達與功能的轉錄后調控。最近發現 CIRP 缺陷的大鼠心臟結構與功能正常，但心電圖 QT 間期縮短，這種表現是由于 CIRP 缺失導致 Ito 通道蛋白表達增加，導致 QT 間期縮短、縮短動作電位時長并增加 Ito 電流，即短 QT 綜合征，引起心臟復極進程明顯縮短[8]。CIRP 對離子通道蛋白的調控作用是心律失常的潛在干預靶點。
脆性 X 智力缺陷常染色體同源基因 1（fragile X mental retardation autosomal homolog 1，FXR1），屬于脆性 X RNA 結合蛋白家族，具有調控 mRNA 翻譯的功能。近期在 FXR1 過表達的小鼠模型中發現 FXR1 的上調能夠促持續性室性心動過速的發生。這種現象伴隨 Cx43 縫隙連接的重新分配，從而造成折返環路的形成，最終形成室性心律失常[9]。然而，在過表達 FXR1 的小鼠中，心臟功能和結構都正常。提示臨床上 FXR1 水平升高的心衰患者發生致命性心律失常的潛在機制。
4 轉子理論與心房顫動
最近關于房顫發生和維持的主要機制中，轉子（rotors）理論重新被重視并開始臨床應用，轉子理論自上世紀 70 年代后期始被廣泛接受并作為房顫發生的主要理論之一。該理論比喻轉子像電風扇的一個螺旋形葉片，當葉片（轉子）旋轉時，轉子的傳播速度及動作電位時程長短與其距機軸中心的距離成正比。心肌纖維化改變隔離心房電傳導，主要影響內向整流鉀離子電流、電壓門控鈉離子電流等，使傳導的各向異性增加，也使不應期的離散度增加，促進轉子的形成，導致房顫的發生和維持，從而形成一個新的綜合上述理論的“纖維化-轉子-房顫”軸的理論。Narayan 等先通過“局灶電激動和轉子調頻技術”（focal impulse and rotor modulation，FIRM）標測房顫患者心房，證實 97.7% 的持續房顫患者心房局部存在穩定的轉子，并在此基礎上設計了射頻轉子試驗。該試驗首先進行局部轉子消融，隨后再進行傳統肺靜脈及左房頂隔離, 其竇性心律維持率遠高于傳統消融組（88.8% vs. 38.5%）[10-11]。可見，干預轉子可明顯大幅度提高房顫轉復率，是目前射頻效果較好的一種治療策略。但由于轉子出現區域不固定，需要高分辨率的標測系統以及高精準度的點射頻，制約著臨床上轉子射頻消融使用和推廣，目前僅在美國的幾個心臟中心以個案形式進行臨床試驗。
5 心律失常的生物起搏治療
心臟起搏與傳導系統決定了心臟生物電活動并促發心肌的收縮和舒張，其缺陷是多種多樣的心律失常乃至心源性猝死的成因。隨著對心臟起搏與傳導系統的起源和調控機制的深入研究，應用遺傳譜系示蹤技術，目前揭示了心臟起搏與傳導系統起源于第一心區和第二心區的前體細胞。其中轉錄因子 ISL-1 在起搏細胞的存活、增殖與功能調控中起著至關重要的作用[12]。這對于深入理解正常竇性節律產生乃至人類心律失常的發生機制，并對心臟的干細胞再生治療與生物起搏器的研制具有重要指導意義。隨著基礎與轉化研究的發展，生物起搏治療心律失常將成為必然的手段，遲早會替代目前治標不治本的電子起搏器治療。心臟生物起搏將是解決嚴重緩慢性心律失常最具前景的方法。
總之，由于心律失常的發病機制并沒有完全明確，因而，傳統的心律失常的治療存在嚴重的局限性。我們需在心律失常治療方面提出新理念、新方法和新技術，研制出效能優越和可控性強大的靶向治療藥物，制定出中國心律失常精準治療指南。