原發性主動脈縮窄（CoA）是一種常見的先天性心臟畸形，在所有先心病中占 5–8%，其發病率約萬分之四[1]。主動脈縮窄的第一例手術治療是由 Crafoord 以及 Nylin 在 1944 年報道的，手術步驟主要包括狹窄段的切除和斷端的端端吻合重建[2]。直到 1982 年由 Singer 等[3]報道第一例球囊擴張治療主動脈縮窄以前，手術一直作為原發性主動脈縮窄的唯一治療方式。自此，球囊擴張術因其創傷小、安全性高被廣泛應用于治療主動脈縮窄。近年來有大量研究對這兩種治療方式的效果進行比較，但研究結果并不一致。與此同時，由于兒童患者血管生長迅速，其治療效果與成人有較大差異，因此本文僅討論上述兩種治療方式在兒童患者中的療效。本研究采用 Meta 分析的方法對相關研究數據進行合成，對手術與球囊擴張治療兒童原發性主動脈縮窄的療效進行綜合評價，提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
納入同時滿足以下所有標準的研究：① 研究類型：隨機對照研究、隊列研究（前瞻性或回顧性）、病例對照研究；② 研究對象：原發性主動脈縮窄且年齡小于 16 歲；③ 干預措施：比較手術與球囊擴張術在原發性主動脈縮窄的療效。
1.2 排除標準
排除符合以下任意一條標準的研究：① 個案報道、綜述或系統綜述、動物實驗、會議記錄；② 包含了繼發性主動脈縮窄患者的研究；③ 重復研究或研究數據不全；來自于同一中心的多個研究，存在數據重復；④ 探討單一治療方式療效的研究；⑤ 納入的患者年齡大于 16 歲。
1.3 檢索策略
由兩名評價員獨立檢索英文或中文公開發表的研究。以 Pubmed、EMbase、Medline、Cochrane Library、維普、萬方、CNKI 的相關文獻為文獻信息來源。如研究數據不詳或資料缺乏，通過電子郵件進行聯系獲取，以完善納入研究的數據。行全文篩查時，僅納入研究對象為兒童原發性主動脈縮窄的相關文獻。
英文檢索策略如下：
#1 surgery OR surgical treatment OR conventional surgery
#2 balloon angioplasty OR interventional therapy OR intervention OR transcatheter
#3 coarctation of the aorta OR aortic coarctation OR CoA
#4 #1 AND #2 AND #3
中文檢索策略如下：
#1 手術治療或傳統手術
#2 球囊擴張或介入治療或經導管
#3 主動脈縮窄或 CoA
#4 #1 and #2 and #3
1.4 數據提取
由兩名評價者獨立提取納入研究中的數據，并進行核對，若有意見分歧則與第三名評價者商討。收集提取的數據如下：① 研究的一般信息：第一作者、研究時間、研究地區；② 研究的一般情況：治療方式、納入研究的人數及性別、手術對象的年齡、體重、手術方式、隨訪時間；③ 研究的結局指標：術后殘余壓差、因再狹窄的再干預、動脈瘤發生率、再狹窄率、并發癥發生率、圍術期死亡率、住院時間。術后并發癥包括脊髓損傷、心臟穿孔、感染、出血等。由于動脈瘤在術后較為常見，因此我們對其發生率進行單獨的分析。再狹窄定義為術后壓差大于 20 mmHg（介入導管測量或心臟彩超測量）。再狹窄的再干預定義為手術或球囊擴張治療后出現再狹窄，因病情需要再次干預，且這種再干預發生在出院后。圍術期死亡定義為因手術治療相關因素直接導致的出院前死亡。短期、中期、長期隨訪定義為隨訪時間小于 1 年、1–3 年、大于 3 年。
1.5 文獻質量評價
由兩名評價員分別獨立對納入的文獻進行評價，若存在意見分歧，則第三位評價員參與，商討后決定納入還是排除該文獻，最終納入文獻的評分取兩位評價者評分均值。評價標準參考 Newcastle-Ottawa 病例對照研究質量評價標準[4]。質量評價的內容包括：① “選擇”：是否恰當的確定了研究病例、病例的代表性、選擇研究的對照、確定研究的對照；② “可比性”：研究設計或分析時考慮病例與對照的可比性；③ “暴露”：暴露因素的調查、調查病例與對照暴露因素的方法是否相同、無應答率。NOS 評分最高分為 9 分，6 分及 6 分以上的為高質量研究，6 分以下的為低質量研究。隨機對照研究的治療評價依據 Cochrane collaboration’s tool[5]進行評價，評價內容包括隨機化方法、分配隱藏、盲法、不完全數據、選擇偏倚等。同時，我們也采用了 GRADE 系統[6]對研究證據的等級進行分類：① 高質量:我們非常確信真實的效應值接近效應估計值；② 中質量：對效應估計值我們有中等程度的信心，真實值有可能接近估計值，但仍存在二者大不相同的可能性；③ 低質量：我們對效應估計值的確信程度有限，真實值可能與估計值大不相同；④ 極低質量：我們對效應估計值幾乎沒有信心，真實值很可能與估計值大不相同。
1.6 統計學方法
采用 Stata 12.0（StataCorp，TX）及 Revman（version 5.3，Denmark）軟件對納入的數據進行合成，P<0.05 考慮有統計學差異。采用 Cochrane’s Q 檢驗及 I2統計量進行異質性分析，采用固定效應模型或隨機效應模型進行分析。其中若 PCochrane’s Q≥0.1，I2≤50% 代表同質性，采用固定效應模型；若 PCochrane’s Q<0.1，I2>50% 代表異質性，采用隨機效應模型。納入研究間存在異質性，則采用敏感性分析、亞組分析探索異質性來源。敏感性分析采用逐一排除法，逐一排除文獻直到異質性出現顯著降低。如果排除相關文獻后，meta 分析合成結果與排除前結果無差異，則證明原合成結果較為穩健。對于連續性變量，若相關文獻只提供了中位數和取值范圍的，按照 Hozo 等[7]的公式換算為平均數和標準差進行計算。對計數資料，采用 OR（比值比）或 RR（相對危險度）進行分析；對連續性資料，則采用加權均數差（WMD）進行分析。采用漏斗圖、Egger’s 及 Begg’s 檢驗分析納入研究的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據檢索策略所得 3 716 篇文獻，剔除重復文獻后獲得文獻 2 916 篇；初篩排除個案報道、綜述或系統綜述、動物實驗、會議記錄及其他研究內容等文獻 2 883 篇，獲得文獻 33 篇；認真閱讀全文后，排除文獻 23 篇，最終納入 10 項研究。文獻檢索結果及流程見圖 1。
圖1
文獻檢索結果及流程
Figure1.
Literature retrievals and flow
2.2 納入文獻的基本特征
最終納入本次研究的文獻共 10 篇[8-17]，其中 9 篇文獻[8-16]為回顧性隊列研究，1 篇為隨機對照研究[17]。其中共納入病例 723 人，其中手術組 444 人，球囊擴張術組 279 人。納入研究的對象均為原發性主動脈縮窄，且患者年齡均小于 16 歲。由于非隨機對照研究的結果不能直接與隨機對照研究的結果合并，因此對于納入的 1 篇隨機對照研究，我們僅評估了其文獻質量及存在的偏倚。納入的非隨機對照研究的基本特征及 Newcastle-Ottawa 隊列研究質量評分見表 1。所有納入的非隨機對照研究均為高質量研究，其中 3 篇研究評分為 7 分，6 篇研究評分為 6 分。由于僅納入的隨機對照研究[17]未報道隨機化方法、分配隱藏、盲法，因此其文獻評價為低質量。
只有當漏斗圖納入的研究不少于 9 篇時，漏斗圖評價發表偏倚的結果才較為準確，因此在我們的研究中，僅有再縮窄率的 meta 分析納入了 9 篇研究[8-16]的再狹窄率，因此我們以再狹窄率的漏斗圖評價發表偏倚，結果見圖 2。漏斗圖基本對稱，Begg’s 檢驗 P=0.602，Egger’s 檢驗 P=0.782，均未見明顯發表偏倚。
表1
納入文獻的基本特征
Table1.
Basic characteristics of eligible studies
圖2
術后再狹窄率的漏斗圖
Figure2.
Publication bias analysis by funnel plot
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 因再狹窄的再干預率
共有 9 項[8-14, 16, 17]研究分析了術后因再狹窄的再干預率，納入研究中有關再狹窄的治療策略見表 2。共 8 項[8-14, 16] 非隨機對照研究納入了該 meta 分析。異質性檢驗提示 Chi2=13.34，P=0.06，I2=48%，因此采用了固定效應模型（圖 3）。因再狹窄的再干預率的 meta 分析提示與球囊擴張術相比，手術可降低術后因再狹窄的再干預率 （OR，0.40; 95%CI，0.27–0.61; P<0.001）。
圖3
因再狹窄的再干預率 Meta 分析的森林圖
Figure3.
Forest plot of meta-analysis of repeat intervention due to re-CoA
2.3.2 再狹窄
共 10 項研究[8-17]分析了再狹窄率（表 2），9 項非隨機對照研究均納入了再狹窄率的 meta 分析。異質性檢驗提示 Chi2=15.28，P=0.05，I2=48%，故應用固定效應模型合并 OR 值（圖 4）。再狹窄率的 meta 分析提示與球囊擴張術相比，手術治療可減少再狹窄率（OR，0.43; 95%CI，0.30–0.63; P<0.001）。
圖4
再狹窄率的 Meta 分析的森林圖
Figure4.
Forest plot of meta-analysis of incidence of recoarctation
表2
術后再狹窄以及再狹窄的干預策略
Table2.
Re-CoA and the strategy in the treatment of re-CoA
2.3.3 術后并發癥率
共有 7 項非隨機對照研究[9-15]分析了術后總并發癥（表 3），異質性檢驗提示 Chi2=9.76，P=0.08，I2=49%，故采用固定效應模型（圖 5）。術后并發癥率的 meta 分析提示，術后并發癥率在手術與球囊擴張術之間未見統計學差異（OR，1.77; 95%CI，0.95–3.28; P=0.07）。
表3
球囊擴張以及手術術后并發癥、動脈瘤形成以及圍術期死亡率
Table3.
Summary of postoperative complications，aneurysm formation and perioperative mortality between BA and surgery
2.3.4 動脈瘤
共 9 項研究[9-17]分析了術后動脈瘤發生率（表 3），共 8 項非隨機對照研究[9-16]納入了該 meta 分析。異質性檢驗提示 Chi2=5.19，P=0.16，I2=42%，故采用固定效應模型（圖 5）。動脈瘤發生率的 meta 分析提示手術與球囊擴張術相比，動脈瘤的發生率未見統計學差異（OR，0.64; 95%CI，0.26–1.57;P=0.33）。
圖5
動脈瘤發生率 Meta 分析的森林圖
Figure5.
Forest plot of meta-analysis of incidence of aneurysm formation
2.3.5 圍手術期死亡率
共 7 項非隨機對照研究[8, 10, 11, 13-16]分析了圍手術期死亡率（表 3），以上 7 項研究均被納入該 meta 分析。異質性檢驗提示 Chi2=0.61，P=0.89，I2=0%，故采用固定效應模型（圖 6）。圍手術期死亡率的 meta 分析提示手術與球囊擴張術相比，圍手術期死亡率未見統計學差異（OR，2.57; 95%CI，0.87–7.61，P=0.09）。
圖6
圍術期死亡率 Meta 分析的森林圖
Figure6.
Forest plot of meta-analysis of perioperative mortality
2.3.6 住院時間
共 5 項非隨機對照研究[8, 11, 13, 15, 16] 分析了住院時間，然而僅其中的 3 項研究[8, 11, 16]可用作數據合成。因此共三項非隨機對照研究納入了該 meta 分析。異質性檢驗提示 Chi2=0.8，P=0.67，I2=0%，故采用固定效應模型（圖 7）。住院時間的 meta 分析提示與球囊擴張術相比，手術組的住院時間更長 （WMD，19.40；95%CI，15.82–22.99；P<0.001）。
圖7
住院時間 Meta 分析的森林圖
Figure7.
Forest plot of meta-analysis of hospitalization time
2.3.7 吻合口殘余壓差
共 6 項非隨機對照研究[8, 10, 11, 13-15] 記錄了術前壓差的情況，分別僅有 4 項非隨機對照研究[8, 11, 13, 15] 以及 2 項非隨機對照研究 [8, 11] 可用作術后吻合口即刻壓差和術后中遠期隨訪吻合口殘余壓差的 meta 分析的數據合成（表 4）。由于缺少相關數據，我們無法行術后短期隨訪吻合口壓差的 meta 分析。在手術與球囊擴張組中，所有術前的壓差以及隨訪過程中的吻合口殘余壓差均由心臟超聲測得，而球囊擴張組的術后即刻殘差則由經導管測定。
表4
術前壓差、術后吻合口即刻殘余壓差以及術后中遠期隨訪中的殘余壓差
Table4.
Summary of preoperative transcoarctation gradient，immediate residual gradient and residual gradient in mid- to long- term follow up between BA and surgery
由于兩項研究記錄了術后吻合口即刻殘余壓差的峰值，而另外兩項則記錄了平均值，因此我們按照平均/峰值壓差對術后即刻殘余壓差行了亞組分析。總異質性檢驗提示 Chi2=3.58，P=0.31，I2=16%，而峰值壓差組 Chi2=0.05，P=0.82，I2=0%，平均壓差組 Chi2=1.63，P=0.2，I2=39%（圖 8），因此均采用固定效應模型。術后即刻殘余壓差的 meta 分析提示無論是在總體（WMD –1.66;95%CI，–4.23–0.90; P=0.2）還是各亞組中（WMD –3.37;95%CI，–6.91–0.16; P=0.06;WMD 0.24;95%CI，–3.49–3.97; P=0.9），手術與球囊擴張相比，術后即刻殘差均未見統計學差異。
圖8
術后即刻吻合口殘余壓差的 meta 分析的森林圖
Figure8.
Forest plot of meta-analysis of the immediate residual transcoarctation gradient
僅有兩項非隨機對照研究[8, 11]記錄了中遠期隨訪的吻合口殘余壓差，均被納入該 meta 分析。異質性檢驗提示 Chi2=0.19，P=0.67，I2=0%，故采用固定效應模型。中遠期隨訪的吻合口殘余壓差的 meta 分析提示，手術組的殘余壓差與球囊擴張組相比更小（WMD –0.85;95%CI，–12.34 to –3.76; P<0.001）。
2.4 敏感性分析
由于再狹窄、因再狹窄的再干預、并發癥的 meta 分析存在明顯異質性，因此我們引入了敏感性分析探索異質性來源。敏感性分析采用逐一排除法，逐一排除文獻直到異質性出現顯著降低。在再干預以及再狹窄的 meta 分析中，當排除了 Fiore 等[14]的研究后，I2下降至 0%，且 meta 分析的合并值仍提示存在統計學差異。在并發癥的 meta 分析中，當排除了 Lin[11]等的研究后，I2下降至 29%，且 meta 分析的合并值仍提示無統計學差異。
2.5 GRADE 證據質量分級
我們納入的非隨機對照研究以及隨機對照研究均包含了再狹窄率、再干預率以及動脈瘤發生率（表 5）。由于以上三個觀察值的質量評價均為低質量，因此根據 GRADE 證據質量分級，我們的研究的證據質量分級為低質量。
表5
GRADE 證據質量分級
Table5.
GRADE evaluation of included studies
3 討論
球囊擴張術作為一種微創的治療方式，一般用于短段狹窄或狹窄程度輕微的主縮，其在嬰兒及新生兒中的應用尚存在爭議，相關研究[18-20]報道與手術治療相比，在低齡兒主縮中應用球囊擴張術會顯著增加術后再狹窄及動脈瘤形成。但也有研究得出了相反的結論，Patel 等[21]報道了在嬰兒及新生兒主縮應用球囊擴張取得了顯著的療效。我們的研究結果與既往大多數研究結果一致：球囊擴張術與手術相比，球囊擴張術在兒童主縮的治療中有著更高的再狹窄率及因狹窄的再干預率。干預年齡小、擴張前壓差大、主動脈弓發育不良都可能增加再次干預率[10]。同時，也有文獻報道球囊擴張術在小嬰兒中用于急診擴張狹窄的主動脈以減小壓差[8]。與原發性主縮相比，球囊擴張術更適用于復發性主縮[22]。
在主縮的治療中，手術及球囊擴張術的有效性和安全性均已得到證實。我們的研究也提示術后并發癥、圍術期死亡及術后即刻的殘余壓差在兩種手術方式之間均無統計學差異。然而通過分析相關文獻，我們發現手術組的并發癥似乎比球囊擴張組的并發癥更嚴重[11, 15, 16]。且手術組的住院時間更長，因此住院時間長以及更嚴重的并發癥可能直接增加了患兒的住院費用。
動脈瘤形成在球囊擴張術后很常見，我們納入的隨機對照研究[17]提示與手術相比，球囊擴張術顯著增加了術后動脈瘤的發生率（35% vs. 0%）。但是我們基于非隨機對照研究的 meta 分析提示在兒童主縮的治療中，手術與球囊擴張術相比，動脈瘤發生率未見明顯統計學差異。雖然 Cowley 等[17]的研究是基于長期隨訪的隨機對照研究，但是其研究樣本量小且證據等級較低。因此還需設計多中心、大樣本的隨機對照研究，才能更好地評價術后動脈瘤形成的情況。術后動脈瘤形成的機制可能與機械擴張過程中中膜和內膜的撕裂有關[23]。
一般來說，球囊擴張一般術后恢復更快、疼痛較輕且住院時間較短[8]。我們的研究也提示手術組的住院時間更長。但是，與術后恢復相關的數據如疼痛管理、ICU 停留時間、機械通氣時間等在我們納入的文獻中都未作相應的記錄。因此，我們不能就兩種治療方式術后恢復的情況作出進一步評價。對于球囊擴張術，我們應該注意重視術后股血管損傷的發生。球囊擴張術后的血栓形成及局部血腫形成非常常見，值得關注的是，介入術后引起的股血管損傷是否會引起兒童患肢生長發育遲緩暫無定論，這還需要長期的隨訪來證實。
在原發性主縮的治療中，手術治療的效果是肯定的。手術治療通常應用于嬰兒、年幼兒以及多節段狹窄、復雜主縮的治療[24]。手術治療原發性主縮一般包括切除加直接端端吻合、擴大端端吻合、補片成形以及人工血管替代等術式。單純的原發性主縮可經側開胸入路，但是側開胸可能會導致術后遠期胸壁畸形、脊柱側彎以及乳房發育異常等[25]。手術治療主要的優勢在于可一期矯治合并的其他心內畸形。同時，我們的研究還提示手術治療中遠期隨訪的殘余壓差更小，但是術后即刻殘余壓差在兩組間無統計學差異。此外，在兒童主縮的治療中，無電離輻射作為手術治療的另一大優勢也應該受到重視。
在術后即刻殘余壓差的 meta 分析中我們引入了亞組分析。亞組分析的結果提示總體 I2=16%，而峰值壓差的 I2=0%、平均壓差的 I2=39%，這提示總的異質性來源可能與殘余壓差觀察指標的不同有關。有關再狹窄以及再干預的敏感性分析提示在排除了 Fiore 等[14]的研究后，異質性顯著下降，這說明我們的原合成結果是穩健的。而在 Fiore 等[14]的研究中，球囊擴張組的再狹窄率與再干預率與我們納入的其他研究相比顯著升高，這可能與他們的球囊擴張組年齡小、體重低以及球囊型號的不同有關。同時可能也與手術技術、術者的經驗以及學習曲線有關。在術后并發癥的 meta 分析中，我們觀察到排除了 Lin 等[11]的研究后，I2下降到了 29% 。與此同時，在 Lin 等[11]的研究中，我們觀察到：與球囊擴張術相比，手術術后的肺部并發癥更多。這可能與低年齡以及術野暴露不佳導致的肺過度牽拉有關。
既往 2014 年也有學者發表過一篇類似比較手術與球囊擴張療效的系統評價[26]。但是，我們注意到兒童以及成人患者均被納入到了他們的研究中。因此，我們是第一篇比較手術與球囊擴張應用于兒童主縮療效的系統評價。我們觀察到前者的研究有如下不足：第一，他們納入的患者年齡跨度較大，既包括成人也包括兒童患者，然而我們必須指出由于兒童時期血管生長迅速，兒童患者與成人患者的可比性較差，強行作出數據合成只會造成研究巨大的異質性。第二，前者的研究錯誤地將 Cowley 等[17]的研究當作了回顧性的非隨機對照研究而直接與其他研究行數據合成。但是我們認為 Cowley 等 [17]的研究應當是隨機對照研究，只是其質量等級較低。第三，前者納入的兩項研究是基于相同人群[17, 27]，因此由于數據的重復，數據合成可能不準確。第四，前者并未將術后殘差分為峰值/平均殘差，因此直接將兩種不同的觀察指標行數據合成可能會引起巨大的異質性。第五，他們的漏斗圖納入的研究均小于 9 項，因此對于發表偏倚的評價可能不準確。
盡管我們力求克服先前系統評價的缺點，并納入最新的研究，但是我們的研究依然有如下的局限性：第一，我們僅納入了一項隨機對照研究，因此我們的 meta 分析僅基于 9 項非隨機對照研究，且僅納入的一篇隨機對照研究其質量評價為低質量。GRADE 證據質量分級也提示本研究的證據分級為低級證據。第二，由于僅有再狹窄率的 meta 分析包含了全部 9 項非隨機對照研究，因此我們只能作再狹窄率的漏斗圖以評價發表偏倚。最后，我們原本計劃納入有關比較支架植入與手術治療主縮的研究，以比較介入治療（支架植入術+球囊擴張術）與手術在主縮治療中療效的差異，遺憾的是我們僅檢索到 1 篇有關支架植入與手術作比較的研究[28]，并且該研究僅比較了住院時間和住院費用兩個指標，因此最終我們未能作出相關的 meta 分析。有關文獻報道[29, 30]支架植入可減少術后動脈瘤的發生，并且可以作為因球囊擴張術后出現并發癥如主動脈破裂或夾層的一種治療手段。所以，支架植入可以看作繼球囊擴張術治療原發性主縮后，介入治療的一種重要補充。遺憾的是，長度和直徑限制了支架在兒童患者中的應用，因為支架的長度和直徑一般不能隨著兒童生長發育而變化，所以兒童支架植入術后的再次干預是不可避免的。還需要長期的隨訪來證實兒童原發性主縮治療中支架置入的安全性和有效性。
總之，與球囊擴張相比，手術降低了再狹窄率、因再狹窄的再干預率、中遠期隨訪的殘余壓差。而與手術相比，球囊擴張縮短了住院時間。手術與球囊擴張術相比，術后動脈瘤形成、圍術期死亡率、并發癥發生率、術后即刻殘余壓差均未見統計學差異。因此我們的研究提示在兒童原發性主動脈縮窄的治療中，手術治療基本優于球囊擴張治療。
原發性主動脈縮窄（CoA）是一種常見的先天性心臟畸形，在所有先心病中占 5–8%，其發病率約萬分之四[1]。主動脈縮窄的第一例手術治療是由 Crafoord 以及 Nylin 在 1944 年報道的，手術步驟主要包括狹窄段的切除和斷端的端端吻合重建[2]。直到 1982 年由 Singer 等[3]報道第一例球囊擴張治療主動脈縮窄以前，手術一直作為原發性主動脈縮窄的唯一治療方式。自此，球囊擴張術因其創傷小、安全性高被廣泛應用于治療主動脈縮窄。近年來有大量研究對這兩種治療方式的效果進行比較，但研究結果并不一致。與此同時，由于兒童患者血管生長迅速，其治療效果與成人有較大差異，因此本文僅討論上述兩種治療方式在兒童患者中的療效。本研究采用 Meta 分析的方法對相關研究數據進行合成，對手術與球囊擴張治療兒童原發性主動脈縮窄的療效進行綜合評價，提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
納入同時滿足以下所有標準的研究：① 研究類型：隨機對照研究、隊列研究（前瞻性或回顧性）、病例對照研究；② 研究對象：原發性主動脈縮窄且年齡小于 16 歲；③ 干預措施：比較手術與球囊擴張術在原發性主動脈縮窄的療效。
1.2 排除標準
排除符合以下任意一條標準的研究：① 個案報道、綜述或系統綜述、動物實驗、會議記錄；② 包含了繼發性主動脈縮窄患者的研究；③ 重復研究或研究數據不全；來自于同一中心的多個研究，存在數據重復；④ 探討單一治療方式療效的研究；⑤ 納入的患者年齡大于 16 歲。
1.3 檢索策略
由兩名評價員獨立檢索英文或中文公開發表的研究。以 Pubmed、EMbase、Medline、Cochrane Library、維普、萬方、CNKI 的相關文獻為文獻信息來源。如研究數據不詳或資料缺乏，通過電子郵件進行聯系獲取，以完善納入研究的數據。行全文篩查時，僅納入研究對象為兒童原發性主動脈縮窄的相關文獻。
英文檢索策略如下：
#1 surgery OR surgical treatment OR conventional surgery
#2 balloon angioplasty OR interventional therapy OR intervention OR transcatheter
#3 coarctation of the aorta OR aortic coarctation OR CoA
#4 #1 AND #2 AND #3
中文檢索策略如下：
#1 手術治療或傳統手術
#2 球囊擴張或介入治療或經導管
#3 主動脈縮窄或 CoA
#4 #1 and #2 and #3
1.4 數據提取
由兩名評價者獨立提取納入研究中的數據，并進行核對，若有意見分歧則與第三名評價者商討。收集提取的數據如下：① 研究的一般信息：第一作者、研究時間、研究地區；② 研究的一般情況：治療方式、納入研究的人數及性別、手術對象的年齡、體重、手術方式、隨訪時間；③ 研究的結局指標：術后殘余壓差、因再狹窄的再干預、動脈瘤發生率、再狹窄率、并發癥發生率、圍術期死亡率、住院時間。術后并發癥包括脊髓損傷、心臟穿孔、感染、出血等。由于動脈瘤在術后較為常見，因此我們對其發生率進行單獨的分析。再狹窄定義為術后壓差大于 20 mmHg（介入導管測量或心臟彩超測量）。再狹窄的再干預定義為手術或球囊擴張治療后出現再狹窄，因病情需要再次干預，且這種再干預發生在出院后。圍術期死亡定義為因手術治療相關因素直接導致的出院前死亡。短期、中期、長期隨訪定義為隨訪時間小于 1 年、1–3 年、大于 3 年。
1.5 文獻質量評價
由兩名評價員分別獨立對納入的文獻進行評價，若存在意見分歧，則第三位評價員參與，商討后決定納入還是排除該文獻，最終納入文獻的評分取兩位評價者評分均值。評價標準參考 Newcastle-Ottawa 病例對照研究質量評價標準[4]。質量評價的內容包括：① “選擇”：是否恰當的確定了研究病例、病例的代表性、選擇研究的對照、確定研究的對照；② “可比性”：研究設計或分析時考慮病例與對照的可比性；③ “暴露”：暴露因素的調查、調查病例與對照暴露因素的方法是否相同、無應答率。NOS 評分最高分為 9 分，6 分及 6 分以上的為高質量研究，6 分以下的為低質量研究。隨機對照研究的治療評價依據 Cochrane collaboration’s tool[5]進行評價，評價內容包括隨機化方法、分配隱藏、盲法、不完全數據、選擇偏倚等。同時，我們也采用了 GRADE 系統[6]對研究證據的等級進行分類：① 高質量:我們非常確信真實的效應值接近效應估計值；② 中質量：對效應估計值我們有中等程度的信心，真實值有可能接近估計值，但仍存在二者大不相同的可能性；③ 低質量：我們對效應估計值的確信程度有限，真實值可能與估計值大不相同；④ 極低質量：我們對效應估計值幾乎沒有信心，真實值很可能與估計值大不相同。
1.6 統計學方法
采用 Stata 12.0（StataCorp，TX）及 Revman（version 5.3，Denmark）軟件對納入的數據進行合成，P<0.05 考慮有統計學差異。采用 Cochrane’s Q 檢驗及 I2統計量進行異質性分析，采用固定效應模型或隨機效應模型進行分析。其中若 PCochrane’s Q≥0.1，I2≤50% 代表同質性，采用固定效應模型；若 PCochrane’s Q<0.1，I2>50% 代表異質性，采用隨機效應模型。納入研究間存在異質性，則采用敏感性分析、亞組分析探索異質性來源。敏感性分析采用逐一排除法，逐一排除文獻直到異質性出現顯著降低。如果排除相關文獻后，meta 分析合成結果與排除前結果無差異，則證明原合成結果較為穩健。對于連續性變量，若相關文獻只提供了中位數和取值范圍的，按照 Hozo 等[7]的公式換算為平均數和標準差進行計算。對計數資料，采用 OR（比值比）或 RR（相對危險度）進行分析；對連續性資料，則采用加權均數差（WMD）進行分析。采用漏斗圖、Egger’s 及 Begg’s 檢驗分析納入研究的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據檢索策略所得 3 716 篇文獻，剔除重復文獻后獲得文獻 2 916 篇；初篩排除個案報道、綜述或系統綜述、動物實驗、會議記錄及其他研究內容等文獻 2 883 篇，獲得文獻 33 篇；認真閱讀全文后，排除文獻 23 篇，最終納入 10 項研究。文獻檢索結果及流程見圖 1。
圖1
文獻檢索結果及流程
Figure1.
Literature retrievals and flow
2.2 納入文獻的基本特征
最終納入本次研究的文獻共 10 篇[8-17]，其中 9 篇文獻[8-16]為回顧性隊列研究，1 篇為隨機對照研究[17]。其中共納入病例 723 人，其中手術組 444 人，球囊擴張術組 279 人。納入研究的對象均為原發性主動脈縮窄，且患者年齡均小于 16 歲。由于非隨機對照研究的結果不能直接與隨機對照研究的結果合并，因此對于納入的 1 篇隨機對照研究，我們僅評估了其文獻質量及存在的偏倚。納入的非隨機對照研究的基本特征及 Newcastle-Ottawa 隊列研究質量評分見表 1。所有納入的非隨機對照研究均為高質量研究，其中 3 篇研究評分為 7 分，6 篇研究評分為 6 分。由于僅納入的隨機對照研究[17]未報道隨機化方法、分配隱藏、盲法，因此其文獻評價為低質量。
只有當漏斗圖納入的研究不少于 9 篇時，漏斗圖評價發表偏倚的結果才較為準確，因此在我們的研究中，僅有再縮窄率的 meta 分析納入了 9 篇研究[8-16]的再狹窄率，因此我們以再狹窄率的漏斗圖評價發表偏倚，結果見圖 2。漏斗圖基本對稱，Begg’s 檢驗 P=0.602，Egger’s 檢驗 P=0.782，均未見明顯發表偏倚。
表1
納入文獻的基本特征
Table1.
Basic characteristics of eligible studies
圖2
術后再狹窄率的漏斗圖
Figure2.
Publication bias analysis by funnel plot
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 因再狹窄的再干預率
共有 9 項[8-14, 16, 17]研究分析了術后因再狹窄的再干預率，納入研究中有關再狹窄的治療策略見表 2。共 8 項[8-14, 16] 非隨機對照研究納入了該 meta 分析。異質性檢驗提示 Chi2=13.34，P=0.06，I2=48%，因此采用了固定效應模型（圖 3）。因再狹窄的再干預率的 meta 分析提示與球囊擴張術相比，手術可降低術后因再狹窄的再干預率 （OR，0.40; 95%CI，0.27–0.61; P<0.001）。
圖3
因再狹窄的再干預率 Meta 分析的森林圖
Figure3.
Forest plot of meta-analysis of repeat intervention due to re-CoA
2.3.2 再狹窄
共 10 項研究[8-17]分析了再狹窄率（表 2），9 項非隨機對照研究均納入了再狹窄率的 meta 分析。異質性檢驗提示 Chi2=15.28，P=0.05，I2=48%，故應用固定效應模型合并 OR 值（圖 4）。再狹窄率的 meta 分析提示與球囊擴張術相比，手術治療可減少再狹窄率（OR，0.43; 95%CI，0.30–0.63; P<0.001）。
圖4
再狹窄率的 Meta 分析的森林圖
Figure4.
Forest plot of meta-analysis of incidence of recoarctation
表2
術后再狹窄以及再狹窄的干預策略
Table2.
Re-CoA and the strategy in the treatment of re-CoA
2.3.3 術后并發癥率
共有 7 項非隨機對照研究[9-15]分析了術后總并發癥（表 3），異質性檢驗提示 Chi2=9.76，P=0.08，I2=49%，故采用固定效應模型（圖 5）。術后并發癥率的 meta 分析提示，術后并發癥率在手術與球囊擴張術之間未見統計學差異（OR，1.77; 95%CI，0.95–3.28; P=0.07）。
表3
球囊擴張以及手術術后并發癥、動脈瘤形成以及圍術期死亡率
Table3.
Summary of postoperative complications，aneurysm formation and perioperative mortality between BA and surgery
2.3.4 動脈瘤
共 9 項研究[9-17]分析了術后動脈瘤發生率（表 3），共 8 項非隨機對照研究[9-16]納入了該 meta 分析。異質性檢驗提示 Chi2=5.19，P=0.16，I2=42%，故采用固定效應模型（圖 5）。動脈瘤發生率的 meta 分析提示手術與球囊擴張術相比，動脈瘤的發生率未見統計學差異（OR，0.64; 95%CI，0.26–1.57;P=0.33）。
圖5
動脈瘤發生率 Meta 分析的森林圖
Figure5.
Forest plot of meta-analysis of incidence of aneurysm formation
2.3.5 圍手術期死亡率
共 7 項非隨機對照研究[8, 10, 11, 13-16]分析了圍手術期死亡率（表 3），以上 7 項研究均被納入該 meta 分析。異質性檢驗提示 Chi2=0.61，P=0.89，I2=0%，故采用固定效應模型（圖 6）。圍手術期死亡率的 meta 分析提示手術與球囊擴張術相比，圍手術期死亡率未見統計學差異（OR，2.57; 95%CI，0.87–7.61，P=0.09）。
圖6
圍術期死亡率 Meta 分析的森林圖
Figure6.
Forest plot of meta-analysis of perioperative mortality
2.3.6 住院時間
共 5 項非隨機對照研究[8, 11, 13, 15, 16] 分析了住院時間，然而僅其中的 3 項研究[8, 11, 16]可用作數據合成。因此共三項非隨機對照研究納入了該 meta 分析。異質性檢驗提示 Chi2=0.8，P=0.67，I2=0%，故采用固定效應模型（圖 7）。住院時間的 meta 分析提示與球囊擴張術相比，手術組的住院時間更長 （WMD，19.40；95%CI，15.82–22.99；P<0.001）。
圖7
住院時間 Meta 分析的森林圖
Figure7.
Forest plot of meta-analysis of hospitalization time
2.3.7 吻合口殘余壓差
共 6 項非隨機對照研究[8, 10, 11, 13-15] 記錄了術前壓差的情況，分別僅有 4 項非隨機對照研究[8, 11, 13, 15] 以及 2 項非隨機對照研究 [8, 11] 可用作術后吻合口即刻壓差和術后中遠期隨訪吻合口殘余壓差的 meta 分析的數據合成（表 4）。由于缺少相關數據，我們無法行術后短期隨訪吻合口壓差的 meta 分析。在手術與球囊擴張組中，所有術前的壓差以及隨訪過程中的吻合口殘余壓差均由心臟超聲測得，而球囊擴張組的術后即刻殘差則由經導管測定。
表4
術前壓差、術后吻合口即刻殘余壓差以及術后中遠期隨訪中的殘余壓差
Table4.
Summary of preoperative transcoarctation gradient，immediate residual gradient and residual gradient in mid- to long- term follow up between BA and surgery
由于兩項研究記錄了術后吻合口即刻殘余壓差的峰值，而另外兩項則記錄了平均值，因此我們按照平均/峰值壓差對術后即刻殘余壓差行了亞組分析。總異質性檢驗提示 Chi2=3.58，P=0.31，I2=16%，而峰值壓差組 Chi2=0.05，P=0.82，I2=0%，平均壓差組 Chi2=1.63，P=0.2，I2=39%（圖 8），因此均采用固定效應模型。術后即刻殘余壓差的 meta 分析提示無論是在總體（WMD –1.66;95%CI，–4.23–0.90; P=0.2）還是各亞組中（WMD –3.37;95%CI，–6.91–0.16; P=0.06;WMD 0.24;95%CI，–3.49–3.97; P=0.9），手術與球囊擴張相比，術后即刻殘差均未見統計學差異。
圖8
術后即刻吻合口殘余壓差的 meta 分析的森林圖
Figure8.
Forest plot of meta-analysis of the immediate residual transcoarctation gradient
僅有兩項非隨機對照研究[8, 11]記錄了中遠期隨訪的吻合口殘余壓差，均被納入該 meta 分析。異質性檢驗提示 Chi2=0.19，P=0.67，I2=0%，故采用固定效應模型。中遠期隨訪的吻合口殘余壓差的 meta 分析提示，手術組的殘余壓差與球囊擴張組相比更小（WMD –0.85;95%CI，–12.34 to –3.76; P<0.001）。
2.4 敏感性分析
由于再狹窄、因再狹窄的再干預、并發癥的 meta 分析存在明顯異質性，因此我們引入了敏感性分析探索異質性來源。敏感性分析采用逐一排除法，逐一排除文獻直到異質性出現顯著降低。在再干預以及再狹窄的 meta 分析中，當排除了 Fiore 等[14]的研究后，I2下降至 0%，且 meta 分析的合并值仍提示存在統計學差異。在并發癥的 meta 分析中，當排除了 Lin[11]等的研究后，I2下降至 29%，且 meta 分析的合并值仍提示無統計學差異。
2.5 GRADE 證據質量分級
我們納入的非隨機對照研究以及隨機對照研究均包含了再狹窄率、再干預率以及動脈瘤發生率（表 5）。由于以上三個觀察值的質量評價均為低質量，因此根據 GRADE 證據質量分級，我們的研究的證據質量分級為低質量。
表5
GRADE 證據質量分級
Table5.
GRADE evaluation of included studies
3 討論
球囊擴張術作為一種微創的治療方式，一般用于短段狹窄或狹窄程度輕微的主縮，其在嬰兒及新生兒中的應用尚存在爭議，相關研究[18-20]報道與手術治療相比，在低齡兒主縮中應用球囊擴張術會顯著增加術后再狹窄及動脈瘤形成。但也有研究得出了相反的結論，Patel 等[21]報道了在嬰兒及新生兒主縮應用球囊擴張取得了顯著的療效。我們的研究結果與既往大多數研究結果一致：球囊擴張術與手術相比，球囊擴張術在兒童主縮的治療中有著更高的再狹窄率及因狹窄的再干預率。干預年齡小、擴張前壓差大、主動脈弓發育不良都可能增加再次干預率[10]。同時，也有文獻報道球囊擴張術在小嬰兒中用于急診擴張狹窄的主動脈以減小壓差[8]。與原發性主縮相比，球囊擴張術更適用于復發性主縮[22]。
在主縮的治療中，手術及球囊擴張術的有效性和安全性均已得到證實。我們的研究也提示術后并發癥、圍術期死亡及術后即刻的殘余壓差在兩種手術方式之間均無統計學差異。然而通過分析相關文獻，我們發現手術組的并發癥似乎比球囊擴張組的并發癥更嚴重[11, 15, 16]。且手術組的住院時間更長，因此住院時間長以及更嚴重的并發癥可能直接增加了患兒的住院費用。
動脈瘤形成在球囊擴張術后很常見，我們納入的隨機對照研究[17]提示與手術相比，球囊擴張術顯著增加了術后動脈瘤的發生率（35% vs. 0%）。但是我們基于非隨機對照研究的 meta 分析提示在兒童主縮的治療中，手術與球囊擴張術相比，動脈瘤發生率未見明顯統計學差異。雖然 Cowley 等[17]的研究是基于長期隨訪的隨機對照研究，但是其研究樣本量小且證據等級較低。因此還需設計多中心、大樣本的隨機對照研究，才能更好地評價術后動脈瘤形成的情況。術后動脈瘤形成的機制可能與機械擴張過程中中膜和內膜的撕裂有關[23]。
一般來說，球囊擴張一般術后恢復更快、疼痛較輕且住院時間較短[8]。我們的研究也提示手術組的住院時間更長。但是，與術后恢復相關的數據如疼痛管理、ICU 停留時間、機械通氣時間等在我們納入的文獻中都未作相應的記錄。因此，我們不能就兩種治療方式術后恢復的情況作出進一步評價。對于球囊擴張術，我們應該注意重視術后股血管損傷的發生。球囊擴張術后的血栓形成及局部血腫形成非常常見，值得關注的是，介入術后引起的股血管損傷是否會引起兒童患肢生長發育遲緩暫無定論，這還需要長期的隨訪來證實。
在原發性主縮的治療中，手術治療的效果是肯定的。手術治療通常應用于嬰兒、年幼兒以及多節段狹窄、復雜主縮的治療[24]。手術治療原發性主縮一般包括切除加直接端端吻合、擴大端端吻合、補片成形以及人工血管替代等術式。單純的原發性主縮可經側開胸入路，但是側開胸可能會導致術后遠期胸壁畸形、脊柱側彎以及乳房發育異常等[25]。手術治療主要的優勢在于可一期矯治合并的其他心內畸形。同時，我們的研究還提示手術治療中遠期隨訪的殘余壓差更小，但是術后即刻殘余壓差在兩組間無統計學差異。此外，在兒童主縮的治療中，無電離輻射作為手術治療的另一大優勢也應該受到重視。
在術后即刻殘余壓差的 meta 分析中我們引入了亞組分析。亞組分析的結果提示總體 I2=16%，而峰值壓差的 I2=0%、平均壓差的 I2=39%，這提示總的異質性來源可能與殘余壓差觀察指標的不同有關。有關再狹窄以及再干預的敏感性分析提示在排除了 Fiore 等[14]的研究后，異質性顯著下降，這說明我們的原合成結果是穩健的。而在 Fiore 等[14]的研究中，球囊擴張組的再狹窄率與再干預率與我們納入的其他研究相比顯著升高，這可能與他們的球囊擴張組年齡小、體重低以及球囊型號的不同有關。同時可能也與手術技術、術者的經驗以及學習曲線有關。在術后并發癥的 meta 分析中，我們觀察到排除了 Lin 等[11]的研究后，I2下降到了 29% 。與此同時，在 Lin 等[11]的研究中，我們觀察到：與球囊擴張術相比，手術術后的肺部并發癥更多。這可能與低年齡以及術野暴露不佳導致的肺過度牽拉有關。
既往 2014 年也有學者發表過一篇類似比較手術與球囊擴張療效的系統評價[26]。但是，我們注意到兒童以及成人患者均被納入到了他們的研究中。因此，我們是第一篇比較手術與球囊擴張應用于兒童主縮療效的系統評價。我們觀察到前者的研究有如下不足：第一，他們納入的患者年齡跨度較大，既包括成人也包括兒童患者，然而我們必須指出由于兒童時期血管生長迅速，兒童患者與成人患者的可比性較差，強行作出數據合成只會造成研究巨大的異質性。第二，前者的研究錯誤地將 Cowley 等[17]的研究當作了回顧性的非隨機對照研究而直接與其他研究行數據合成。但是我們認為 Cowley 等 [17]的研究應當是隨機對照研究，只是其質量等級較低。第三，前者納入的兩項研究是基于相同人群[17, 27]，因此由于數據的重復，數據合成可能不準確。第四，前者并未將術后殘差分為峰值/平均殘差，因此直接將兩種不同的觀察指標行數據合成可能會引起巨大的異質性。第五，他們的漏斗圖納入的研究均小于 9 項，因此對于發表偏倚的評價可能不準確。
盡管我們力求克服先前系統評價的缺點，并納入最新的研究，但是我們的研究依然有如下的局限性：第一，我們僅納入了一項隨機對照研究，因此我們的 meta 分析僅基于 9 項非隨機對照研究，且僅納入的一篇隨機對照研究其質量評價為低質量。GRADE 證據質量分級也提示本研究的證據分級為低級證據。第二，由于僅有再狹窄率的 meta 分析包含了全部 9 項非隨機對照研究，因此我們只能作再狹窄率的漏斗圖以評價發表偏倚。最后，我們原本計劃納入有關比較支架植入與手術治療主縮的研究，以比較介入治療（支架植入術+球囊擴張術）與手術在主縮治療中療效的差異，遺憾的是我們僅檢索到 1 篇有關支架植入與手術作比較的研究[28]，并且該研究僅比較了住院時間和住院費用兩個指標，因此最終我們未能作出相關的 meta 分析。有關文獻報道[29, 30]支架植入可減少術后動脈瘤的發生，并且可以作為因球囊擴張術后出現并發癥如主動脈破裂或夾層的一種治療手段。所以，支架植入可以看作繼球囊擴張術治療原發性主縮后，介入治療的一種重要補充。遺憾的是，長度和直徑限制了支架在兒童患者中的應用，因為支架的長度和直徑一般不能隨著兒童生長發育而變化，所以兒童支架植入術后的再次干預是不可避免的。還需要長期的隨訪來證實兒童原發性主縮治療中支架置入的安全性和有效性。
總之，與球囊擴張相比，手術降低了再狹窄率、因再狹窄的再干預率、中遠期隨訪的殘余壓差。而與手術相比，球囊擴張縮短了住院時間。手術與球囊擴張術相比，術后動脈瘤形成、圍術期死亡率、并發癥發生率、術后即刻殘余壓差均未見統計學差異。因此我們的研究提示在兒童原發性主動脈縮窄的治療中，手術治療基本優于球囊擴張治療。
