呼吸系統惡性腫瘤常見的還屬肺癌，在世界上其死亡率和發病率居首位，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占比例較高約 80%～85%[1-2]。對于早期局限性、未轉移的非小細胞肺癌患者要想提高生存率手術是最佳治療方式[3]，但在實際臨床工作中，大部分肺癌患者被確診時已到中晚期，不能再依靠手術治療，放化療便成為其主要治療手段[4]。其中約 1/3 非小細胞肺癌患者被發現確診時已處于局部晚期（Ⅲ 期）[5]，而對于 Ⅲa 期病人是應選擇直接手術，還是新輔助化療后再行手術治療，尚無統一定論。術前化療也叫新輔助化療[6]，可以與術后化療鑒別開來，就理論上，在局部晚期非小細胞肺癌患者的完全切除率（R0 切除率）和延長生存期方面，新輔助化療能夠對其有所改善，且不會增加患者的術后并發癥[7]。但新輔助化療在臨床上是否能夠真正達到如此效果，本研究對國內外發表的有關新輔助化療治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌的相關研究進行系統評價，以期待為臨床治療提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照實驗（randomized controlled trials，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為 Ⅲa 期非小細胞肺癌[8]，未接受放療及粒子植入治療，且初次接受手術及化療治療的患者，種族、國籍、地域不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用術前化療聯合手術及術后化療；對照組采用手術聯合術后化療。
1.1.4 結局指標
① R0 切除率；② 術后并發癥；③ 1 年生存率④ 3 年生存率；⑤ 5 年生存率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文的文獻；② 數據不全或者缺失，數據無法提取者；③ 非 Ⅲa 期非小細胞肺癌的患者[8]；④ 接受過放療及粒子植入治療；⑤ 非初次接受手術及化療治療的患者；⑥ 重復發表的文獻；⑦ 未能獲取全文文獻；⑧ 已發生遠處轉移。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 WangFang Data、Web of Science、PubMed、EMbase、CNKI、The Cochrane Library、VIP、CBM 等中英文數據庫，搜集有關 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者行新輔助化療的隨機對照試驗文章，檢索時間從建立數據庫開始到 2017 年 10 月。并對納入文獻的相關參考文獻進行再次檢索，以補充研究中可能缺失的相關文獻。主題詞和自由詞相結合后進行檢索。中文檢索詞包括：非小細胞肺癌，肺部腫瘤，晚期肺癌，Ⅲa 期非小細胞肺癌[8]，新輔助化療，手術，化療等；英文檢索詞包括：non-small cell lung cancer，neoadjuvant chemotherapy，surgery，chemotherapy 等。
1.3 文獻篩選及資料提取
為保證納入的研究對象為高質量文章，所以對于文獻的篩選和資料的提取必
須由 2 位評價員共同完成，并分別核對，保證結果一致。若遇分歧，則咨詢第三方評價員來判斷解決。研究所需的相關資料由研究前制定好的資料表獲取，包括：① 納入文獻的基本情況：研究課題、作者姓名、發表的具體時間、研究的時間跨度等；② 研究對象的基本特征:各組病例數、年齡、性別、民族等；③ 干預措施的具體細節：化療方案、化療周期、手術時機；④ 偏倚風險評價的要點；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
本文的偏倚風險評價采用 Cochrane 系統評價手冊 5.1.0 [9]進行。
1.5 統計學分析
所有數據使用 RevMan 5.3 軟件進行系統分析。對納入研究結果間的異質性大小進行分析，若結果顯示 P>0.05 說明文獻間異質性差，則選擇固定效應模型，反之選隨機效應模型，在排除明顯的臨床異質性后，再進行系統評價。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初次篩選共獲得相關文獻 1 841 篇，經 2 名評價人員逐層篩選，并交叉核對達成一致后，最終 15 個 RCT[10-24]符合納入條件，共 1 899 例患者，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：WangFang Data（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的文章質量評價
根據 Jadad 改良評分表對納入文獻進行評分。
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 R0 切除率
共納入 11 個 RCT[10-12, 16-19, 21-24]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，新輔助化療組的手術 R0 切除率要比對照組的高［OR=2.04，95%CI（1.52，2.74），P<0.05，圖 2］。
圖2
新輔助化療聯合手術與直接手術治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者 R0 切除率比較的 Meta 分析
2.4.2 術后并發癥
共納入 9 個 RCT[10-11, 13-17, 20-21]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，新輔助化療組與未行新輔助化療組的患者術后并發癥比較，差異無統計學意義［OR=1.23，95%CI（0.89，1.69），P=0.22，圖 3］。
圖3
新輔助化療聯合手術與直接手術治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者術后并發癥比較的 Meta 分析
2.4.3 1 年生存率
共納入 7 個 RCT[11, 13-14, 18-20, 24]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，新輔助化療組治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者的 1 年生存率要比直接手術組的高，差異有統計學意義［OR=1.38，95%CI（1.01，1.88），P=0.04，圖 4］。
圖4
新輔助化療聯合手術與直接手術治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者 1 年生存率比較的 Meta 分析
2.4.4 3 年生存率
共納入 7 個 RCT[11, 13-14, 18, 20, 23-24]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，新輔助化療組治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者的 3 年生存率要比對照組高，差異有統計學意義［OR=1.57，95%CI（1.16，2.12），P=0.004，圖 5］。
圖5
新輔助化療聯合手術與直接手術治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者 3 年生存率比較的 Meta 分析
2.4.5 5 年生存率
共納入 5 個 RCT[11, 13-14, 20, 24]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，新輔助化療組治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者的 5 年生存率要比對照組高，差異有統計學意義［OR=2.09，95%CI（1.24，3.53），P=0.005，圖 6］。
圖6
新輔助化療聯合手術與直接手術治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者 5 年生存率比較的 Meta 分析
3 討論
惡性腫瘤局部治療（手術或放療）前給予全身或局部的化療的治療方式稱為新輔助化療，又名術前化療[25]（preoperative chemotherapy），用于區別術后化療。理論上而言，新輔助化療與術后化療相比較存在以下優勢：① 能夠使腫瘤的體積縮小，降低分期；② 提高患者的手術完整切除率；③ 術前可能存在的微轉移病灶被消滅；④ 因術前腫瘤血供豐富，化療效果更佳；⑤ 較術后化療提高了耐受性[26]。目前部分研究證實新輔助化療聯合手術，術后再給予輔助一定周期的化療可提高患者遠期生存率[27]。
肺癌早期起病較為隱匿，缺乏典型的臨床表現[28]，早期診斷率較低約為 15%[29]，大部分患者被確診時已屬于中晚期。對于已處于局部晚期（Ⅲa）的非小細胞肺癌患者，如何延長患者生命、緩解癥狀、完整切除病灶是外科醫生首先考慮的問題。
本 Meta 分析結果顯示，術前行新輔助化療可提高 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者的手術 R0 切除率，且與對照組相比，兩組術后并發癥的發生率基本相近。這與新輔助化療能夠縮小腫瘤，以及可使肺門周圍與血管黏連較重的腫大淋巴結縮小甚至消失有關，降低了手術難度，保證了徹底的肺癌根治術，并且不會因為術前給予化療而增加患者術后并發癥[30]。新輔助化療可以降低腫瘤浸潤深度、侵襲性及腫瘤細胞活性，即使術中腫瘤細胞脫落胸腔或離斷血管時導致腫瘤細胞擠壓進入血液循環，其繁殖能力都大大降低，從而降低了腫瘤局部復發和遠處轉移的可能性，延長患者術后生存期[31]。本研究結果顯示，Ⅲa 期非小細胞肺癌患者行新輔助化療后，其 1 年、3 年、5 年生存率均能夠提高，Zhu J[32]等也同樣認為行新輔助化療后 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者在生存期方面能夠獲益。
本研究的局限性：① 納入研究質量欠佳，部分樣本量較少，達不到充分的檢驗效能；② 多數所納入研究的隨機方法、盲法、分配隱藏均未交代清楚，可能影響研究結果的可靠性；③ 每篇文章的新輔助化療及術后化療方案不統一，研究效果可能有所偏倚；④ 部分文章具體的手術方式（胸腔鏡或開胸/袖狀切除或全肺切除）未交待清楚，可能對手術結果的 R0 切除率和術后并發癥造成影響。
綜上所述，新輔助化療能夠提高 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者的手術 R0 切除率和 1 年、3 年、5 年生存率，且不增加術后并發癥。因納入研究的文章在質量等級和數量方面可能有所欠缺，所以本次研究的結果仍需開展更高質量的研究予以驗證其準確性。
呼吸系統惡性腫瘤常見的還屬肺癌，在世界上其死亡率和發病率居首位，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占比例較高約 80%～85%[1-2]。對于早期局限性、未轉移的非小細胞肺癌患者要想提高生存率手術是最佳治療方式[3]，但在實際臨床工作中，大部分肺癌患者被確診時已到中晚期，不能再依靠手術治療，放化療便成為其主要治療手段[4]。其中約 1/3 非小細胞肺癌患者被發現確診時已處于局部晚期（Ⅲ 期）[5]，而對于 Ⅲa 期病人是應選擇直接手術，還是新輔助化療后再行手術治療，尚無統一定論。術前化療也叫新輔助化療[6]，可以與術后化療鑒別開來，就理論上，在局部晚期非小細胞肺癌患者的完全切除率（R0 切除率）和延長生存期方面，新輔助化療能夠對其有所改善，且不會增加患者的術后并發癥[7]。但新輔助化療在臨床上是否能夠真正達到如此效果，本研究對國內外發表的有關新輔助化療治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌的相關研究進行系統評價，以期待為臨床治療提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照實驗（randomized controlled trials，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為 Ⅲa 期非小細胞肺癌[8]，未接受放療及粒子植入治療，且初次接受手術及化療治療的患者，種族、國籍、地域不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用術前化療聯合手術及術后化療；對照組采用手術聯合術后化療。
1.1.4 結局指標
① R0 切除率；② 術后并發癥；③ 1 年生存率④ 3 年生存率；⑤ 5 年生存率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文的文獻；② 數據不全或者缺失，數據無法提取者；③ 非 Ⅲa 期非小細胞肺癌的患者[8]；④ 接受過放療及粒子植入治療；⑤ 非初次接受手術及化療治療的患者；⑥ 重復發表的文獻；⑦ 未能獲取全文文獻；⑧ 已發生遠處轉移。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 WangFang Data、Web of Science、PubMed、EMbase、CNKI、The Cochrane Library、VIP、CBM 等中英文數據庫，搜集有關 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者行新輔助化療的隨機對照試驗文章，檢索時間從建立數據庫開始到 2017 年 10 月。并對納入文獻的相關參考文獻進行再次檢索，以補充研究中可能缺失的相關文獻。主題詞和自由詞相結合后進行檢索。中文檢索詞包括：非小細胞肺癌，肺部腫瘤，晚期肺癌，Ⅲa 期非小細胞肺癌[8]，新輔助化療，手術，化療等；英文檢索詞包括：non-small cell lung cancer，neoadjuvant chemotherapy，surgery，chemotherapy 等。
1.3 文獻篩選及資料提取
為保證納入的研究對象為高質量文章，所以對于文獻的篩選和資料的提取必
須由 2 位評價員共同完成，并分別核對，保證結果一致。若遇分歧，則咨詢第三方評價員來判斷解決。研究所需的相關資料由研究前制定好的資料表獲取，包括：① 納入文獻的基本情況：研究課題、作者姓名、發表的具體時間、研究的時間跨度等；② 研究對象的基本特征:各組病例數、年齡、性別、民族等；③ 干預措施的具體細節：化療方案、化療周期、手術時機；④ 偏倚風險評價的要點；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
本文的偏倚風險評價采用 Cochrane 系統評價手冊 5.1.0 [9]進行。
1.5 統計學分析
所有數據使用 RevMan 5.3 軟件進行系統分析。對納入研究結果間的異質性大小進行分析，若結果顯示 P>0.05 說明文獻間異質性差，則選擇固定效應模型，反之選隨機效應模型，在排除明顯的臨床異質性后，再進行系統評價。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初次篩選共獲得相關文獻 1 841 篇，經 2 名評價人員逐層篩選，并交叉核對達成一致后，最終 15 個 RCT[10-24]符合納入條件，共 1 899 例患者，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：WangFang Data（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的文章質量評價
根據 Jadad 改良評分表對納入文獻進行評分。
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 R0 切除率
共納入 11 個 RCT[10-12, 16-19, 21-24]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，新輔助化療組的手術 R0 切除率要比對照組的高［OR=2.04，95%CI（1.52，2.74），P<0.05，圖 2］。
圖2
新輔助化療聯合手術與直接手術治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者 R0 切除率比較的 Meta 分析
2.4.2 術后并發癥
共納入 9 個 RCT[10-11, 13-17, 20-21]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，新輔助化療組與未行新輔助化療組的患者術后并發癥比較，差異無統計學意義［OR=1.23，95%CI（0.89，1.69），P=0.22，圖 3］。
圖3
新輔助化療聯合手術與直接手術治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者術后并發癥比較的 Meta 分析
2.4.3 1 年生存率
共納入 7 個 RCT[11, 13-14, 18-20, 24]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，新輔助化療組治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者的 1 年生存率要比直接手術組的高，差異有統計學意義［OR=1.38，95%CI（1.01，1.88），P=0.04，圖 4］。
圖4
新輔助化療聯合手術與直接手術治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者 1 年生存率比較的 Meta 分析
2.4.4 3 年生存率
共納入 7 個 RCT[11, 13-14, 18, 20, 23-24]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，新輔助化療組治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者的 3 年生存率要比對照組高，差異有統計學意義［OR=1.57，95%CI（1.16，2.12），P=0.004，圖 5］。
圖5
新輔助化療聯合手術與直接手術治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者 3 年生存率比較的 Meta 分析
2.4.5 5 年生存率
共納入 5 個 RCT[11, 13-14, 20, 24]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，新輔助化療組治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者的 5 年生存率要比對照組高，差異有統計學意義［OR=2.09，95%CI（1.24，3.53），P=0.005，圖 6］。
圖6
新輔助化療聯合手術與直接手術治療 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者 5 年生存率比較的 Meta 分析
3 討論
惡性腫瘤局部治療（手術或放療）前給予全身或局部的化療的治療方式稱為新輔助化療，又名術前化療[25]（preoperative chemotherapy），用于區別術后化療。理論上而言，新輔助化療與術后化療相比較存在以下優勢：① 能夠使腫瘤的體積縮小，降低分期；② 提高患者的手術完整切除率；③ 術前可能存在的微轉移病灶被消滅；④ 因術前腫瘤血供豐富，化療效果更佳；⑤ 較術后化療提高了耐受性[26]。目前部分研究證實新輔助化療聯合手術，術后再給予輔助一定周期的化療可提高患者遠期生存率[27]。
肺癌早期起病較為隱匿，缺乏典型的臨床表現[28]，早期診斷率較低約為 15%[29]，大部分患者被確診時已屬于中晚期。對于已處于局部晚期（Ⅲa）的非小細胞肺癌患者，如何延長患者生命、緩解癥狀、完整切除病灶是外科醫生首先考慮的問題。
本 Meta 分析結果顯示，術前行新輔助化療可提高 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者的手術 R0 切除率，且與對照組相比，兩組術后并發癥的發生率基本相近。這與新輔助化療能夠縮小腫瘤，以及可使肺門周圍與血管黏連較重的腫大淋巴結縮小甚至消失有關，降低了手術難度，保證了徹底的肺癌根治術，并且不會因為術前給予化療而增加患者術后并發癥[30]。新輔助化療可以降低腫瘤浸潤深度、侵襲性及腫瘤細胞活性，即使術中腫瘤細胞脫落胸腔或離斷血管時導致腫瘤細胞擠壓進入血液循環，其繁殖能力都大大降低，從而降低了腫瘤局部復發和遠處轉移的可能性，延長患者術后生存期[31]。本研究結果顯示，Ⅲa 期非小細胞肺癌患者行新輔助化療后，其 1 年、3 年、5 年生存率均能夠提高，Zhu J[32]等也同樣認為行新輔助化療后 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者在生存期方面能夠獲益。
本研究的局限性：① 納入研究質量欠佳，部分樣本量較少，達不到充分的檢驗效能；② 多數所納入研究的隨機方法、盲法、分配隱藏均未交代清楚，可能影響研究結果的可靠性；③ 每篇文章的新輔助化療及術后化療方案不統一，研究效果可能有所偏倚；④ 部分文章具體的手術方式（胸腔鏡或開胸/袖狀切除或全肺切除）未交待清楚，可能對手術結果的 R0 切除率和術后并發癥造成影響。
綜上所述，新輔助化療能夠提高 Ⅲa 期非小細胞肺癌患者的手術 R0 切除率和 1 年、3 年、5 年生存率，且不增加術后并發癥。因納入研究的文章在質量等級和數量方面可能有所欠缺，所以本次研究的結果仍需開展更高質量的研究予以驗證其準確性。
