隨著人們生活水平的不斷提高及醫學影像學、病理學、細胞生物學技術的飛速發展，近年來隨著雙原發性肺癌（double primary lung cancer，DPLC）發病率的迅速增長，胸外科醫務工作者們也在不斷的完善診治標準。目前，多指標聯合診斷、根據單個病灶進行臨床分期、早期進行手術治療已被大多數胸外科醫生所接受，電視胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）因其創傷小等優勢，逐漸被胸外科醫生認可，獲得廣泛應用，是未來DPLC乃至整個胸部疾病手術治療的發展方向。此外，單純的放療已被證實預后和手術治療沒有明顯差異，胸外科傳統的觀念正在受著嚴峻的挑戰。現將雙原性發肺癌的臨床診治進展綜述如下。
引用本文： 王輝, 王曉軍, 陳樹, 郭喜平. 雙原發性肺癌的臨床診治進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(7): 724-727. doi: 10.7507/1007-4848.20160173 復制
肺癌（lung cancer）是當今世界上癌癥死亡的首要原因，正在嚴重危害著人群的身心健康[1-2]。肺癌的發病形式有許多種，其中多原發性肺癌[3-4]（multiple primary lung cancers，MPLC）是肺癌中比較少見的發病形式，而雙原發性肺癌（double primary lung ancer， DPLC）又是MPLC的典型代表。Beyreuther [5]第一次系統的描述了DPLC，即同一個患者的一側或兩側肺內，同時或先后出現兩個起源不同的原發性癌灶，包括同時雙原發性肺癌（synchronous double primary lung cancer，sDPLC）和異時雙原發性肺癌（metachronous double primary lung cancer，mDPLC）。sDPLC是指同時發現的兩個各自獨立發生的原發性癌灶，時間間隔在六個月以內；mDPLC是指手術切除肺內單獨癌灶后，發現第二個原發性癌灶，時間間隔一般在四年以上。本文通過對臨床上DPLC的發病、診治及預后的分析，并結合近年來多位臨床胸外科學者對DPLC研究所取得的成果，呈現給廣大讀者DPLC的臨床診治新進展，并呼吁社會要給予DPLC足夠的重視。
1 發病情況
100多年前，Biuroth等[6]報道了第一例mPLC，而半個世紀前，Beyreuther [5]第一次系統的描述DPLC。2001年，有研究[7-9]統計發現DPLC的發病率高達0.7%～20.0%。近年來，隨著人們生活質量不斷提高，抽煙[10-12]等不良習慣的養成，加上高分辨率螺旋CT、正電子發射斷層掃描（PET/CT）[13-15]等新型診斷技術的普及使用，肺部多發腫瘤病灶的檢出率明顯升高，DPLC的發病率正在迅速增加。臨床上對DPLC的診斷、治療及預后的合理判斷已成為亟待解決的問題。
2 診斷
對于胸外科醫生來說，科學的診斷對于DPLC患者治療方案的制定具有指導性作用[16-17]，是遠期預后好壞的決定性因素。DPLC診斷標準的制訂經歷了漫長的過程，第一例DPLC的診斷是Biuroth等[6]根據病灶部位的不同來判斷的，以后臨床上胸外科醫生制定了不同的標準，其中具有代表性的是Martini等[18]給出的較為科學的診斷標準：（1）每個病灶的病理結果為惡性，并且二者的病理形態不同；（2）已排除復發或轉移的情況。該診斷標準較為準確地描述了DPLC，被沿用了相當長的時間，但是該診斷標準局限于病理類型不同的病灶，已有不少DPLC誤診的報道。經過臨床上長期的探索，美國胸科醫師學會（ACCP）[19]在2013年肺癌診療指南中給出了DPLC最新的診斷標準：（1）起源于肺內不同部位的原位癌，彼此孤立；（2）肺內多發性病灶的組織學類型不同或各自具有不同分子生物學特性；（3）多發性病灶的組織學類型相同，但位于不同肺葉，起源于原位癌，沒有同側縱隔和隆突下淋巴結轉移；(4) 組織學類型相同，但不同病灶出現間隔4年以上，無系統轉移。
當代病理學技術[20]的發展給DPLC的合理診斷增添了新的保障，傳統的病理學診斷方法加上免疫組化等當代新技術能夠協助鑒別轉移癌或DPLC [21]。然而，對于組織學相同的兩個癌灶而言，也不能武斷地診斷為轉移灶，它們有可能表達不同的分子病理類型，基因組雜交技術、EGFR突變檢測以及二代測序等對DPLC的診斷有重要意義[22-24]。有研究報道過一例通過EGFR基因突變和二代測序鑒別出的DPLC病例，有研究聯合應用P53突變，P53蛋白過表達及17P染色體的雜合性缺失研究DPLC，結果顯示不同癌灶的基因突變普是不相同的。
流式細胞學技術[25]是近幾年來新興的利用流式細胞儀進行的一種單細胞定量分析和分選技術。Ichinose等[26]提出DNA流式細胞學分析可作為診斷DPCL的重要手段。他們認為兩個病灶組織學類型相同時，只要DNA倍體數不同或DNA指數不同，就可以初步認定為DPLC。具體是指當一個肺癌病灶細胞表現為單倍體而另一個病灶表現為雙倍體，或兩個肺癌病灶都表現為單倍體但具有不同的DNA異常克隆指數，可以作為診斷DPLC的依據。該技術尚未完善，并且價格昂貴，目前還處在實驗階段。長遠來看，臨床上應用該技術對DPLC的診斷及鑒別診斷勢必成為一種新的探索。另外，特殊腫瘤標記物如轉移相關基因1（MACC1）、酪氨酸蛋白激酶受體（c-Met）[27]的檢測對MPLC的診斷也具有一定的參考意義。總體來講，對DPLC的診斷仍沒有確切的標準。多種指標聯合檢查附加現代高新檢測方法的應用為DPLC的診斷提供了有力保障，是未來發展的趨勢。
3 治療及預后
在過去很長一段時間里，臨床上多數肺癌患者確診時已屬晚期，治療方案非常局限，預后相當差，對于DPLC亦是如此。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，以及影像診斷學和病理診斷學的飛速發展，越來越多的早期肺癌患者在臨床上被發現，DPLC患者的檢出率隨之也大幅增加。對于DPLC確診的患者，制定科學合理的治療方案愈發顯得重要。關于DPLC的分期，一般根據單個病灶的分期情況綜合考慮，最后確定DPLC的科學分期。單個癌灶的分期，2011年由美國胸科學會（AATS）、歐洲呼吸學會（ERS）及國際肺癌研究協會（IASLC）聯合公布了有關肺腺癌的國際多學科分類新規定。近年來，對于伴有同一肺葉內或同側不同的肺葉內病灶而無胸外遠處轉移的多結節型非小細胞肺癌（NSCLC）是否可進行手術治療，一直存在爭議，DPLC的治療方案隨之也一直處在爭議中。
3.1 手術治療及預后
現在有不少臨床醫生認為手術切除是治療DPLC 的首選方法，但究竟采用何種術式，并不統一。有學者認為，應該選用針對于病灶的肺組織局部切除，該種術式能最大限度的保存肺功能，楔形切除+系統淋巴結清掃就是廣泛應用的術式。也有人主張應該同一般單發肺癌一樣行針對病灶的肺葉切除，即DPLC的手術方式選擇應當以解剖性的肺葉切除+系統淋巴結清掃作為首選的標準術式，這樣才能最大限度地完全切除癌灶。另外，縱隔淋巴結清掃附加于解剖學上的肺段切除能達到同肺葉切除相近的長期生存效果，而且風險更低、肺功能損傷更小。該術式被國內大多數胸外科醫生所認可，是比較流行的術式。總之，無論選取哪種手術方式，系統淋巴結清掃是必不可少的。Trousse等[28]認為淋巴結的清掃范圍應在兩組縱隔區域的基礎上，清除的數量在10個以上。近年來，VATS已得到長足的發展，臨床上VATS基本上普及國內一線、二線城市，VATS的廣泛開展大幅度的降低了患者的手術創傷，大大加快了患者的術后恢復步伐。四川大學華西醫院胸外科已有報道[29]，VATS下雙側DPLC根治術后7 d患者即可康復出院，DPLC的VATS治療已成為當前潮流。關于術式對預后的影響，胸外科醫學工作者們還沒有給出具體詳細的結論。有研究[30-32]報道關于DPLC病灶楔形切除與肺段切除或肺葉切除的術后5年生存率相似。關于DPLC術后生存率，目前尚存爭議。DPLC患者整體的預后比單發肺癌要差得多，文獻報道DPLC的術后5年生存率為從40%～70%不等。Johnson等[33]報道的5年生存率為20%，而單原發性肺癌患者的5年生存率為40%[34]，前者較后者預后低了許多。Trousse等[28]報道DPLC患者術后5年生存率為10%～34%。有研究[35-37]報道原位腺癌、微浸潤腺癌根治切除術后5年的生存率接近或達到100%，使其成為近乎可以被治愈的疾病。此外，國外也有報道[38] DPLC患者術后半年死亡的病例。
3.2 手術結合化療、放療等輔助療法及預后
手術結合化療、放療等綜合療法提高肺癌患者預后、生存率已成為共識。有研究[39]認為術前給予患者系統化療能延長生存期，尤其是對那些沒有縱隔淋巴結轉移的患者，術后化療的意義更加深遠，Trousse等[28]認為術后應用新輔助化療是對DPLC預后有利的獨立因素。有文獻報道[40]，用立體定位放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT)的方法治療多原發肺癌，相關并發癥發生率可以控制在22.2%，而局部病灶的發生率可高達95.2%，對于以后發現的沒有手術指征的晚期患者而言，該方案很大程度上會成為首選方案。
3.3 單純的放射治療
有人在2015年5月的歐洲胸外科醫師年會上提出“對于早期發現的單個惡性病灶，放射療法的五年生存率與手術治療無明顯差異”，該報道挑戰了傳統胸外科醫師的觀點，也是未來DPLC治療的選擇之一。
4 小結
總的來講，對于DPLC，由于缺乏大宗性、前瞻性的臨床資料研究，至今仍沒有系統的、科學的診斷標準及治療方案。目前，按照單個病灶分期，在有手術指征的前提下，早期進行手術治療已被大部分胸外科學者認可，尤其近年來發展起來的單孔胸腔鏡手術[41]，是未來發展的主要方向。但具體手術方式的選擇沒有統一的標準，多數根據個人的臨床經驗來判斷，同時都應該在最大限度地切除病灶的同時盡可能多的保存肺功能和降低手術風險。
肺癌（lung cancer）是當今世界上癌癥死亡的首要原因，正在嚴重危害著人群的身心健康[1-2]。肺癌的發病形式有許多種，其中多原發性肺癌[3-4]（multiple primary lung cancers，MPLC）是肺癌中比較少見的發病形式，而雙原發性肺癌（double primary lung ancer， DPLC）又是MPLC的典型代表。Beyreuther [5]第一次系統的描述了DPLC，即同一個患者的一側或兩側肺內，同時或先后出現兩個起源不同的原發性癌灶，包括同時雙原發性肺癌（synchronous double primary lung cancer，sDPLC）和異時雙原發性肺癌（metachronous double primary lung cancer，mDPLC）。sDPLC是指同時發現的兩個各自獨立發生的原發性癌灶，時間間隔在六個月以內；mDPLC是指手術切除肺內單獨癌灶后，發現第二個原發性癌灶，時間間隔一般在四年以上。本文通過對臨床上DPLC的發病、診治及預后的分析，并結合近年來多位臨床胸外科學者對DPLC研究所取得的成果，呈現給廣大讀者DPLC的臨床診治新進展，并呼吁社會要給予DPLC足夠的重視。
1 發病情況
100多年前，Biuroth等[6]報道了第一例mPLC，而半個世紀前，Beyreuther [5]第一次系統的描述DPLC。2001年，有研究[7-9]統計發現DPLC的發病率高達0.7%～20.0%。近年來，隨著人們生活質量不斷提高，抽煙[10-12]等不良習慣的養成，加上高分辨率螺旋CT、正電子發射斷層掃描（PET/CT）[13-15]等新型診斷技術的普及使用，肺部多發腫瘤病灶的檢出率明顯升高，DPLC的發病率正在迅速增加。臨床上對DPLC的診斷、治療及預后的合理判斷已成為亟待解決的問題。
2 診斷
對于胸外科醫生來說，科學的診斷對于DPLC患者治療方案的制定具有指導性作用[16-17]，是遠期預后好壞的決定性因素。DPLC診斷標準的制訂經歷了漫長的過程，第一例DPLC的診斷是Biuroth等[6]根據病灶部位的不同來判斷的，以后臨床上胸外科醫生制定了不同的標準，其中具有代表性的是Martini等[18]給出的較為科學的診斷標準：（1）每個病灶的病理結果為惡性，并且二者的病理形態不同；（2）已排除復發或轉移的情況。該診斷標準較為準確地描述了DPLC，被沿用了相當長的時間，但是該診斷標準局限于病理類型不同的病灶，已有不少DPLC誤診的報道。經過臨床上長期的探索，美國胸科醫師學會（ACCP）[19]在2013年肺癌診療指南中給出了DPLC最新的診斷標準：（1）起源于肺內不同部位的原位癌，彼此孤立；（2）肺內多發性病灶的組織學類型不同或各自具有不同分子生物學特性；（3）多發性病灶的組織學類型相同，但位于不同肺葉，起源于原位癌，沒有同側縱隔和隆突下淋巴結轉移；(4) 組織學類型相同，但不同病灶出現間隔4年以上，無系統轉移。
當代病理學技術[20]的發展給DPLC的合理診斷增添了新的保障，傳統的病理學診斷方法加上免疫組化等當代新技術能夠協助鑒別轉移癌或DPLC [21]。然而，對于組織學相同的兩個癌灶而言，也不能武斷地診斷為轉移灶，它們有可能表達不同的分子病理類型，基因組雜交技術、EGFR突變檢測以及二代測序等對DPLC的診斷有重要意義[22-24]。有研究報道過一例通過EGFR基因突變和二代測序鑒別出的DPLC病例，有研究聯合應用P53突變，P53蛋白過表達及17P染色體的雜合性缺失研究DPLC，結果顯示不同癌灶的基因突變普是不相同的。
流式細胞學技術[25]是近幾年來新興的利用流式細胞儀進行的一種單細胞定量分析和分選技術。Ichinose等[26]提出DNA流式細胞學分析可作為診斷DPCL的重要手段。他們認為兩個病灶組織學類型相同時，只要DNA倍體數不同或DNA指數不同，就可以初步認定為DPLC。具體是指當一個肺癌病灶細胞表現為單倍體而另一個病灶表現為雙倍體，或兩個肺癌病灶都表現為單倍體但具有不同的DNA異常克隆指數，可以作為診斷DPLC的依據。該技術尚未完善，并且價格昂貴，目前還處在實驗階段。長遠來看，臨床上應用該技術對DPLC的診斷及鑒別診斷勢必成為一種新的探索。另外，特殊腫瘤標記物如轉移相關基因1（MACC1）、酪氨酸蛋白激酶受體（c-Met）[27]的檢測對MPLC的診斷也具有一定的參考意義。總體來講，對DPLC的診斷仍沒有確切的標準。多種指標聯合檢查附加現代高新檢測方法的應用為DPLC的診斷提供了有力保障，是未來發展的趨勢。
3 治療及預后
在過去很長一段時間里，臨床上多數肺癌患者確診時已屬晚期，治療方案非常局限，預后相當差，對于DPLC亦是如此。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，以及影像診斷學和病理診斷學的飛速發展，越來越多的早期肺癌患者在臨床上被發現，DPLC患者的檢出率隨之也大幅增加。對于DPLC確診的患者，制定科學合理的治療方案愈發顯得重要。關于DPLC的分期，一般根據單個病灶的分期情況綜合考慮，最后確定DPLC的科學分期。單個癌灶的分期，2011年由美國胸科學會（AATS）、歐洲呼吸學會（ERS）及國際肺癌研究協會（IASLC）聯合公布了有關肺腺癌的國際多學科分類新規定。近年來，對于伴有同一肺葉內或同側不同的肺葉內病灶而無胸外遠處轉移的多結節型非小細胞肺癌（NSCLC）是否可進行手術治療，一直存在爭議，DPLC的治療方案隨之也一直處在爭議中。
3.1 手術治療及預后
現在有不少臨床醫生認為手術切除是治療DPLC 的首選方法，但究竟采用何種術式，并不統一。有學者認為，應該選用針對于病灶的肺組織局部切除，該種術式能最大限度的保存肺功能，楔形切除+系統淋巴結清掃就是廣泛應用的術式。也有人主張應該同一般單發肺癌一樣行針對病灶的肺葉切除，即DPLC的手術方式選擇應當以解剖性的肺葉切除+系統淋巴結清掃作為首選的標準術式，這樣才能最大限度地完全切除癌灶。另外，縱隔淋巴結清掃附加于解剖學上的肺段切除能達到同肺葉切除相近的長期生存效果，而且風險更低、肺功能損傷更小。該術式被國內大多數胸外科醫生所認可，是比較流行的術式。總之，無論選取哪種手術方式，系統淋巴結清掃是必不可少的。Trousse等[28]認為淋巴結的清掃范圍應在兩組縱隔區域的基礎上，清除的數量在10個以上。近年來，VATS已得到長足的發展，臨床上VATS基本上普及國內一線、二線城市，VATS的廣泛開展大幅度的降低了患者的手術創傷，大大加快了患者的術后恢復步伐。四川大學華西醫院胸外科已有報道[29]，VATS下雙側DPLC根治術后7 d患者即可康復出院，DPLC的VATS治療已成為當前潮流。關于術式對預后的影響，胸外科醫學工作者們還沒有給出具體詳細的結論。有研究[30-32]報道關于DPLC病灶楔形切除與肺段切除或肺葉切除的術后5年生存率相似。關于DPLC術后生存率，目前尚存爭議。DPLC患者整體的預后比單發肺癌要差得多，文獻報道DPLC的術后5年生存率為從40%～70%不等。Johnson等[33]報道的5年生存率為20%，而單原發性肺癌患者的5年生存率為40%[34]，前者較后者預后低了許多。Trousse等[28]報道DPLC患者術后5年生存率為10%～34%。有研究[35-37]報道原位腺癌、微浸潤腺癌根治切除術后5年的生存率接近或達到100%，使其成為近乎可以被治愈的疾病。此外，國外也有報道[38] DPLC患者術后半年死亡的病例。
3.2 手術結合化療、放療等輔助療法及預后
手術結合化療、放療等綜合療法提高肺癌患者預后、生存率已成為共識。有研究[39]認為術前給予患者系統化療能延長生存期，尤其是對那些沒有縱隔淋巴結轉移的患者，術后化療的意義更加深遠，Trousse等[28]認為術后應用新輔助化療是對DPLC預后有利的獨立因素。有文獻報道[40]，用立體定位放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT)的方法治療多原發肺癌，相關并發癥發生率可以控制在22.2%，而局部病灶的發生率可高達95.2%，對于以后發現的沒有手術指征的晚期患者而言，該方案很大程度上會成為首選方案。
3.3 單純的放射治療
有人在2015年5月的歐洲胸外科醫師年會上提出“對于早期發現的單個惡性病灶，放射療法的五年生存率與手術治療無明顯差異”，該報道挑戰了傳統胸外科醫師的觀點，也是未來DPLC治療的選擇之一。
4 小結
總的來講，對于DPLC，由于缺乏大宗性、前瞻性的臨床資料研究，至今仍沒有系統的、科學的診斷標準及治療方案。目前，按照單個病灶分期，在有手術指征的前提下，早期進行手術治療已被大部分胸外科學者認可，尤其近年來發展起來的單孔胸腔鏡手術[41]，是未來發展的主要方向。但具體手術方式的選擇沒有統一的標準，多數根據個人的臨床經驗來判斷，同時都應該在最大限度地切除病灶的同時盡可能多的保存肺功能和降低手術風險。