引用本文： 陳秋林, 董力, 石應康, 趙樹林, 程涵. 心臟機械瓣膜置換術后抗凝監測自我管理的非隨機對照研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(7): 646-652. doi: 10.7507/1007-4848.20160157 復制
心臟瓣膜置換術是我國成人心臟外科最常見的手術之一，國內患者平均年齡較小，選用機械瓣膜的比例達98.48%[1-3]，且術后必須接受終生口服抗凝治療和以國際標準化比值（international normalized ratio，INR）為指標的抗凝監測。隨著手術技術的提高及圍術期死亡率的降低，抗凝治療不當所導致的栓塞或出血事件相對突出，占瓣膜置換術后總并發癥的75%，仍然是影響患者遠期生存率最重要的因素[4]。
國內患者目前主要依靠傳統的醫院監測模式完成抗凝治療的藥物調整和長期隨訪。一方面，患者抗凝治療的依從性較低，這導致監測頻率也普遍偏低。研究顯示，監測頻率越低，則患者發生出血和栓塞的風險就越高[5-7]。另一方面，需要就診的患者數量因住院死亡率、遠期生存率的上升而大幅增加，再加上多數患者需要到較大型的醫療機構進行抗凝隨訪，這導致大醫院醫生工作強度也急劇增加，現有的抗凝監測隨訪模式已難以為繼。
如何能夠更加切實有效地改變目前的抗凝治療現狀，減輕大醫院醫生的工作強度并提高患者的監測頻率是一個亟待解決的難題。國外眾多研究表明心臟機械瓣膜置換術后患者利用便攜式血凝儀行抗凝自我監測和管理能夠增加抗凝監測頻率，獲得良好的INR控制和較高的治療范圍時間（TTR）以及治療范圍時間分數（FTTR），而且監測模式接近患者現場，避免了患者就診麻煩的同時也大大降低了部分醫生的工作強度[8-10]。便攜式血凝儀應用于口服抗凝藥物行自我監測和管理已經得到了很大的提高和完善，這也許是唯一能解決國內患者抗凝監測頻率普遍偏低的一個實際有效的辦法，目前我國尚未見心臟機械瓣膜置換術后患者利用便攜式血凝儀行抗凝自我管理的臨床實際應用的報道。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
連續選擇四川大學華西醫院心血管外科2013年3月1日至2014年4月1日間心臟機械瓣置換術后在門診接受口服華法林抗凝治療且符合納入條件的患者100例，其中男25例（25.0%）、女75例（75%），年齡20～57（42.67±8.20）歲。患者均為接受心臟機械瓣膜置換術后半年以上，且單一服用華法林行抗凝治療的患者；研究期間均未服用其它明顯影響凝血功能的藥物，且無嚴重肝腎疾病及出血性疾病史；均接受抗凝相關知識的培訓。根據患者的意愿、居住地點以及依從性分為門診隨訪組（40例）、自我監測組（40例）和自我管理（20例）共三組。自我監測組和自我管理組患者均接受便攜式血凝儀（CoaguChek Xs，Roche,德國產）的使用培訓；自我管理組接受華法林藥物劑量調整方案的培訓。三組患者的臨床資料見表 1。
表1
各組患者的臨床資料（例）
1.2 方法
1.2.1 器材選擇及培訓方法
由羅氏公司提供CoaguChek XS便攜式血凝儀（Roche，德國產）及其配套測試紙若干；因其配套的采血針操作流程較為復雜，研究中采用醫院檢測血糖值時所用一次性末梢采血針。配套設施見圖 1。
圖1
患者行自我監測時所用儀器、試紙以及一次性末梢采血針
因儀器提示語言無中文，為降低患者掌握難度，研究簡化并確定了三個階段性提示，制作成簡易操作說明發給自我監測及自我管理組的患者，對兩組患者進行抗凝治療自我監測實施辦法的培訓，對后者額外進行藥物劑量調整方案的培訓，制作成紙質版發給患者。
簡易操作階段性提示：（1）直接插入試紙片，當顯示界面出現“數字”時，按下“M”鍵，如圖 2A；（2）當界面出現“120”時，進行指尖采血，如圖 2B；（3）當界面出現“QC√”時，等待結果并記錄，如圖 2C。
圖2
CoaguChek XS便攜式血凝儀操作示意圖
注：A:直接插入試紙后，界面出現如“022”樣數字，該數字與測試條包裝編碼上一致；B：按“M”鍵一次后，界面出現“120”數字，該數字為采血倒計時，120秒；C：采血后，界面出血“QC√”，表示采血成功，等待結果即可
1.2.2 抗凝治療方法
所有患者均使用上海信宜制藥廠所生產的華法林，劑量2.5 mg/片。以目標INR值為參考指標：主動脈瓣置換術（AVR）1.5～1.8； 二尖瓣置換術（MVR）、二尖瓣及主動脈瓣置換（DVR）1.8～2.2；三尖瓣或三尖瓣膜置換術（TVR）、肺動脈瓣置換術（PVR）2.2～2.5。有心房纖顫、術前有栓塞史或左心房血栓、巨大左心房或心功能不全的患者參考TVR執行。各組監測頻率：（1）INR在目標值范圍內，門診隨訪監測頻率為次/3個月，自我監測及自我管理組監測頻率分別為次/2個月和次/1個月；（2）INR值在目標值范圍之外，門診隨訪、自我監測及自我管理3組監測頻率均為次/周。
1.2.3 管理監督方法
（1）門診隨訪患者在本院中心實驗室（檢測儀器為法國STAGO公司出品的STA.R全自動凝血分析儀）完成INR值測定，自我監測和自我管理患者均由自己或者其實際照顧者使用CoaguChek XS便攜式血凝儀完成INR值的測定；（2）由醫生確定三組患者INR目標值，門診隨訪和自我監測組患者均由醫生給予患者華法林劑量調整，自我管理組患者自我完成華法林劑量的調整；（3）抗凝相關并發癥的處理、行其它手術時圍術期終止抗凝方法等均由主管醫生給予。門診隨訪組在醫院完成，后兩組通過電話、短信或微信等方式咨詢主管醫生，必要時門診就診；（4）當自我監測和管理患者出現INR值明顯異常（復查仍異常）、嚴重性出血、血栓形成、妊娠或需要行其它非心臟手術時出組；在此基礎之上，對于自我管理患者，醫生分別會在研究的第2、4、6個月時電話或短信隨訪。
1.2.4 觀察指標
（1）INR 研究期間各組患者實際所測INR；（2）TTR及FTTR TTR是指在選擇的時間段內，患者INR檢測值保持在目標范圍內的時間；FTTR是指在選擇的時間段內，所有患者在目標INR范圍內的INR檢測值數占這些患者全部INR檢測值數的比例[23]。利用線性插值法計算各組患者實際所測INR的TTR及FTTR。（3）血栓形成及栓塞 栓塞分類：一過性栓塞：持續時間<24 h，無后遺癥。永久性栓塞：持續時間>24 h，有后遺癥。研究終末均用心臟彩超檢查確診是否有血栓形成。（4）出血一般性出血：牙齦出血、鼻衄、皮下瘀瘢、肉眼血尿量、月經量過多等；嚴重性出血：顱內出血、消化道或腹腔出血以及導致患者住院或需要輸血的出血。
1.3 統計學分析
研究使用Excel 2010建立數據庫，分析采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（X±s）表示，利用方差分析3組患者INR實測值之間是否有差異；采用線性插值法計算各組患者抗凝隨訪期間所測INR值的TTR和FTTR，并利用卡方檢驗比較各組間是否有差異；計數資料以實際例數表示，對抗凝相關并發癥利用Fisher確切概率法比較各組間是否有差異，P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
100例患者均獲得隨訪，隨訪時間6個月，隨訪率100%，隨訪總量600病人?月。所有患者均使用國產華法林（上海，信宜制藥廠，2.5 mg/片）平均（2.46±0.49） mg/g，置入瓣膜均為St. Jude Medical（美國）雙葉機械瓣膜。
2.1 三組患者INR實際測值對比
門診隨訪組患者醫院中心實驗室監測INR 205例次，自我監測組和自我管理組患者CoaguChek XS（Roche） 便攜式血凝儀分別檢測270例次和154例次，各組INR分布如圖 3。三組數據方差分析顯示組間差異無統計學意義（P=0.845），不能認為各組間患者所測INR值有差異。
圖3
各組INR檢測值分布情況
2.2 三組患者所測INR值的TTR和FTTR
利用線性插值法計算三組患者實際所測INR的TTR和FTTR值，并且用卡方檢驗評估是否有差異。門診隨訪、自我監測和自我管理三組INR的TTR分別是45.9% （4 368.0 d/9 517.0 d）、61.2% （6 057.0 d/9 897.0 d）和65.4% （2 833.8 d/4 333.0 d），且差異均有統計學意義（P<0.05），三組INR的FTTR分別是48.3% （99次 /205次）、 60.7% （164次 /270次） 和64.9%（100次 /154次）。門診隨訪組與自我監測組（P=0.007） 及自我管理組（P=0.002）之間差異均有統計學意義，自我監測組與自我管理組FTTR差異（P=0.392）無統計學意義；INR實測值在目標值內的分布見圖 4。
圖4
三組患者所測INR值的分布情況
2.3 三組患者抗凝相關并發癥比較
本研究隨訪期間共發生抗凝相關并發癥10例，無血栓形成和嚴重出血并發癥。其中，門診隨訪組5例，3例一般性出血（2例月經量增多及1例牙齦出血），2例腦梗塞（均完全恢復）；自我監測3例一般性出血（皮膚瘀斑、輕度鼻血及輕度牙齦出血各1例）；自我管理組發生一般性出血（月經量增多）和腦梗塞（完全恢復）各1例。門診隨訪、自我監測及自我管理三組間抗凝總并發癥、一般性出血和栓塞發生率差異無統計學意義，見表 2。
表2
三組隨訪期間抗凝相關并發癥比較（例）
3 討論
我國心臟瓣膜置換術目前絕大多數仍采用機械瓣膜，抗凝治療依然是瓣膜外科的重要課題[1]。研究表明，在服用華法林的過程中，當抗凝相關并發癥發生時，患者INR值往往不在目標值范圍內，而且當INR值因反復波動而需要經常調整抗凝治療方案時，患者抗凝相關并發癥的發生概率會增加[5, 11-13]。因此，國際上推薦采用TTR和FTTR這兩個指標作為評價口服華法林抗凝治療質量的定量指標，它們在一定程度上能夠反映患者抗凝治療的控制水平[14-15]。
而且Kimmel等證明，TTR和FTTR與抗凝相關并發癥之間有著顯著的相關性[16-17]，INR在治療范圍內的時間（TTR）是出血和栓塞事件最顯著的預測因子[18]。
目前，全球范圍內口服抗凝治療的長期抗凝監測隨訪模式主要采用醫院管理、自我監測和自我管理三種模式，自我監測及管理的前提是患者或者患者的實際照顧者能夠熟練掌握便攜式血凝儀的操作，自我監測是醫院管理發展到自我管理的一個過渡階段。醫院管理即傳統的抗凝監測方式，患者需要定期回醫院復查并完成INR的測定，由專業醫生給予抗凝治療方案的調整。自我監測（PST）即患者或者患者的實際照顧者在接近患者的現場完成INR值的測定，然后通過短信、電話或者網絡等方式告知主管醫生，由其給予藥物劑量的調整及相關的問題處理意見[19]。自我管理（PSM）即患者或者患者的實際照顧者自我完成INR的測定，根據既定的藥物劑量調整方案自行調整華法林劑量的同時處理相關的問題[20]。除上述三種方法之外，還有一種方式是患者回醫院復查，完成INR的測定并自行調整華法林用量，但這種方法較少見，本研究中未納入。許多發達國家目前主要依靠自我管理的模式完成長期隨訪。我國地域廣，中心城市大醫院輻射范圍有限，多數偏遠山區的患者無法享受醫院監測的便利，更加需要這樣的監測模式，但真正實現心臟機械瓣膜置換術后自我監測及管理卻任重而道遠。
許多高質量的前瞻性對照研究也表明患者利用便攜式血凝儀行抗凝治療自我監測及管理能夠獲得完美的INR控制，降低抗凝相關并發癥的發生率，提高患者的遠期生存率和生活質量[8-9, 21-22]。國內外有許多關于便攜式血凝儀測值準確性的報道，通過與標準實驗室以及不同便攜式血凝儀之間測值的相互對比，多個研究都表明CoaguChek XS（Roche）便攜式血凝儀的測值準確，與實驗室檢測有良好的一致性及穩定性，實驗室和便攜式血凝儀兩種方式所測定的INR值具有可替代性[10, 23-25]。相對于傳統的醫院管理隨訪模式而言，患者自我監測及管理不但能夠提高患者的滿意度和生活質量，而且能夠節約患者每次復查所需要的時間及經濟成本[26-27]。國內研究亦表明，患者自我監測及管理的遠期經濟學效益明顯優于傳統實驗室監測，而且能夠大大減輕部分醫院醫生的工作強度[26-28]。
國內目前市場上使用的CoaguChek XS血凝儀無中文提示語言，考慮到儀器的可操作性，為降低患者使用難度，本研究中將操作的流程進行了簡化，確定了三個階段性的提示操作，并且制作成紙質版說明交給患者。事實證明，該方法確實有效，幾乎所有患者均能夠利用CoaguChek XS測定自我INR值。而且儀器配套的采血針使用流程較多，為了降低采血難度，本研究中采用醫院常用血糖監測時的一次性采血針，事實證明，該方法簡單易懂，效果顯著。更加方便、快捷、操作簡單，適合我國患者情況的儀器有待進一步研究。
當INR目標值范圍固定，增加監測頻率時，INR維持在目標范圍內的時間長，能夠得到高的TTR值，患者抗凝相關并發癥的發生率也會降低[7]。國外研究顯示，當患者行自我管理且監測頻率增加到每周一次時，TTR能夠達到73.9%，因此多數研究建議術后半年以上患者監測頻率為每周一次時較為理想[8]。本研究中，三組患者隨訪期間所測INR的TTR波動在45.9%～65.4%之間，而且隨著監測頻率的提高而增加，這與國外的眾多研究結果一致。當自我管理組患者采取每月一次的監測頻率時，TTR能夠達到65.4%，而門診隨訪采用每3個月一次的監測頻率時，TTR僅45.9%。每周一次的監測頻率對于我國患者很難實現，說明國內目前瓣膜置換術后半年以上患者監測頻率增加為每月一次較為合理。
本研究100例患者在6個月隨訪期間均無血栓形成及嚴重抗凝相關并發癥發生，門診隨訪與自我監測（P=0.712）及自我管理組（P=1.00）之間的抗凝總并發癥均無明顯差異，但自我管理和自我監測組患者的TTR和FTTR均高于門診隨訪組。該結果說明患者利用便攜式血凝儀行抗凝自我監測和自我管理在不增加抗凝相關并發癥的基礎上，能夠獲得更好的INR控制，使得INR在治療范圍內的時間延長，減少INR超出或低于目標值的時間。國外多數研究認為，相對于傳統的門診隨訪而言，患者利用便攜式血凝儀能夠降低抗凝相關并發癥的發生率[9, 29]。在本研究中，因為儀器、試紙還有時間等客觀條件的限制，每例患者的隨訪時間短（半年），這可能是未得出上述結論的主要原因。即使這樣，本研究結果也說明國內的部分患者利用便攜式血凝儀行PST和PSM不會增加抗凝治療的風險，而且還能提高患者依從性，增加抗凝監測頻率，從而獲得良好的INR控制。從長遠來看，PST和PSM不但能夠降低并發癥的發生率，提高患者的抗凝管理質量，另一方面，因為節約了患者復查的時間和經濟成本，從而使其生活質量和滿意度也得到極大提高。
綜上所述，與傳統的實驗室監測隨訪方式相比，國內患者利用便攜式血凝儀行抗凝治療自我監測和管理能夠增加患者監測頻率，在不增加抗凝治療風險的基礎上能夠獲得更好的INR控制，提高抗凝治療的安全性并改善其生活質量，與此同時，也減輕了大醫院醫生的工作強度。國內心臟瓣膜置換術后半年以上的患者，抗凝監測頻率增加到每月一次較為合理。大樣本的病例有待進一步積累。
心臟瓣膜置換術是我國成人心臟外科最常見的手術之一，國內患者平均年齡較小，選用機械瓣膜的比例達98.48%[1-3]，且術后必須接受終生口服抗凝治療和以國際標準化比值（international normalized ratio，INR）為指標的抗凝監測。隨著手術技術的提高及圍術期死亡率的降低，抗凝治療不當所導致的栓塞或出血事件相對突出，占瓣膜置換術后總并發癥的75%，仍然是影響患者遠期生存率最重要的因素[4]。
國內患者目前主要依靠傳統的醫院監測模式完成抗凝治療的藥物調整和長期隨訪。一方面，患者抗凝治療的依從性較低，這導致監測頻率也普遍偏低。研究顯示，監測頻率越低，則患者發生出血和栓塞的風險就越高[5-7]。另一方面，需要就診的患者數量因住院死亡率、遠期生存率的上升而大幅增加，再加上多數患者需要到較大型的醫療機構進行抗凝隨訪，這導致大醫院醫生工作強度也急劇增加，現有的抗凝監測隨訪模式已難以為繼。
如何能夠更加切實有效地改變目前的抗凝治療現狀，減輕大醫院醫生的工作強度并提高患者的監測頻率是一個亟待解決的難題。國外眾多研究表明心臟機械瓣膜置換術后患者利用便攜式血凝儀行抗凝自我監測和管理能夠增加抗凝監測頻率，獲得良好的INR控制和較高的治療范圍時間（TTR）以及治療范圍時間分數（FTTR），而且監測模式接近患者現場，避免了患者就診麻煩的同時也大大降低了部分醫生的工作強度[8-10]。便攜式血凝儀應用于口服抗凝藥物行自我監測和管理已經得到了很大的提高和完善，這也許是唯一能解決國內患者抗凝監測頻率普遍偏低的一個實際有效的辦法，目前我國尚未見心臟機械瓣膜置換術后患者利用便攜式血凝儀行抗凝自我管理的臨床實際應用的報道。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
連續選擇四川大學華西醫院心血管外科2013年3月1日至2014年4月1日間心臟機械瓣置換術后在門診接受口服華法林抗凝治療且符合納入條件的患者100例，其中男25例（25.0%）、女75例（75%），年齡20～57（42.67±8.20）歲。患者均為接受心臟機械瓣膜置換術后半年以上，且單一服用華法林行抗凝治療的患者；研究期間均未服用其它明顯影響凝血功能的藥物，且無嚴重肝腎疾病及出血性疾病史；均接受抗凝相關知識的培訓。根據患者的意愿、居住地點以及依從性分為門診隨訪組（40例）、自我監測組（40例）和自我管理（20例）共三組。自我監測組和自我管理組患者均接受便攜式血凝儀（CoaguChek Xs，Roche,德國產）的使用培訓；自我管理組接受華法林藥物劑量調整方案的培訓。三組患者的臨床資料見表 1。
表1
各組患者的臨床資料（例）
1.2 方法
1.2.1 器材選擇及培訓方法
由羅氏公司提供CoaguChek XS便攜式血凝儀（Roche，德國產）及其配套測試紙若干；因其配套的采血針操作流程較為復雜，研究中采用醫院檢測血糖值時所用一次性末梢采血針。配套設施見圖 1。
圖1
患者行自我監測時所用儀器、試紙以及一次性末梢采血針
因儀器提示語言無中文，為降低患者掌握難度，研究簡化并確定了三個階段性提示，制作成簡易操作說明發給自我監測及自我管理組的患者，對兩組患者進行抗凝治療自我監測實施辦法的培訓，對后者額外進行藥物劑量調整方案的培訓，制作成紙質版發給患者。
簡易操作階段性提示：（1）直接插入試紙片，當顯示界面出現“數字”時，按下“M”鍵，如圖 2A；（2）當界面出現“120”時，進行指尖采血，如圖 2B；（3）當界面出現“QC√”時，等待結果并記錄，如圖 2C。
圖2
CoaguChek XS便攜式血凝儀操作示意圖
注：A:直接插入試紙后，界面出現如“022”樣數字，該數字與測試條包裝編碼上一致；B：按“M”鍵一次后，界面出現“120”數字，該數字為采血倒計時，120秒；C：采血后，界面出血“QC√”，表示采血成功，等待結果即可
1.2.2 抗凝治療方法
所有患者均使用上海信宜制藥廠所生產的華法林，劑量2.5 mg/片。以目標INR值為參考指標：主動脈瓣置換術（AVR）1.5～1.8； 二尖瓣置換術（MVR）、二尖瓣及主動脈瓣置換（DVR）1.8～2.2；三尖瓣或三尖瓣膜置換術（TVR）、肺動脈瓣置換術（PVR）2.2～2.5。有心房纖顫、術前有栓塞史或左心房血栓、巨大左心房或心功能不全的患者參考TVR執行。各組監測頻率：（1）INR在目標值范圍內，門診隨訪監測頻率為次/3個月，自我監測及自我管理組監測頻率分別為次/2個月和次/1個月；（2）INR值在目標值范圍之外，門診隨訪、自我監測及自我管理3組監測頻率均為次/周。
1.2.3 管理監督方法
（1）門診隨訪患者在本院中心實驗室（檢測儀器為法國STAGO公司出品的STA.R全自動凝血分析儀）完成INR值測定，自我監測和自我管理患者均由自己或者其實際照顧者使用CoaguChek XS便攜式血凝儀完成INR值的測定；（2）由醫生確定三組患者INR目標值，門診隨訪和自我監測組患者均由醫生給予患者華法林劑量調整，自我管理組患者自我完成華法林劑量的調整；（3）抗凝相關并發癥的處理、行其它手術時圍術期終止抗凝方法等均由主管醫生給予。門診隨訪組在醫院完成，后兩組通過電話、短信或微信等方式咨詢主管醫生，必要時門診就診；（4）當自我監測和管理患者出現INR值明顯異常（復查仍異常）、嚴重性出血、血栓形成、妊娠或需要行其它非心臟手術時出組；在此基礎之上，對于自我管理患者，醫生分別會在研究的第2、4、6個月時電話或短信隨訪。
1.2.4 觀察指標
（1）INR 研究期間各組患者實際所測INR；（2）TTR及FTTR TTR是指在選擇的時間段內，患者INR檢測值保持在目標范圍內的時間；FTTR是指在選擇的時間段內，所有患者在目標INR范圍內的INR檢測值數占這些患者全部INR檢測值數的比例[23]。利用線性插值法計算各組患者實際所測INR的TTR及FTTR。（3）血栓形成及栓塞 栓塞分類：一過性栓塞：持續時間<24 h，無后遺癥。永久性栓塞：持續時間>24 h，有后遺癥。研究終末均用心臟彩超檢查確診是否有血栓形成。（4）出血一般性出血：牙齦出血、鼻衄、皮下瘀瘢、肉眼血尿量、月經量過多等；嚴重性出血：顱內出血、消化道或腹腔出血以及導致患者住院或需要輸血的出血。
1.3 統計學分析
研究使用Excel 2010建立數據庫，分析采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（X±s）表示，利用方差分析3組患者INR實測值之間是否有差異；采用線性插值法計算各組患者抗凝隨訪期間所測INR值的TTR和FTTR，并利用卡方檢驗比較各組間是否有差異；計數資料以實際例數表示，對抗凝相關并發癥利用Fisher確切概率法比較各組間是否有差異，P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
100例患者均獲得隨訪，隨訪時間6個月，隨訪率100%，隨訪總量600病人?月。所有患者均使用國產華法林（上海，信宜制藥廠，2.5 mg/片）平均（2.46±0.49） mg/g，置入瓣膜均為St. Jude Medical（美國）雙葉機械瓣膜。
2.1 三組患者INR實際測值對比
門診隨訪組患者醫院中心實驗室監測INR 205例次，自我監測組和自我管理組患者CoaguChek XS（Roche） 便攜式血凝儀分別檢測270例次和154例次，各組INR分布如圖 3。三組數據方差分析顯示組間差異無統計學意義（P=0.845），不能認為各組間患者所測INR值有差異。
圖3
各組INR檢測值分布情況
2.2 三組患者所測INR值的TTR和FTTR
利用線性插值法計算三組患者實際所測INR的TTR和FTTR值，并且用卡方檢驗評估是否有差異。門診隨訪、自我監測和自我管理三組INR的TTR分別是45.9% （4 368.0 d/9 517.0 d）、61.2% （6 057.0 d/9 897.0 d）和65.4% （2 833.8 d/4 333.0 d），且差異均有統計學意義（P<0.05），三組INR的FTTR分別是48.3% （99次 /205次）、 60.7% （164次 /270次） 和64.9%（100次 /154次）。門診隨訪組與自我監測組（P=0.007） 及自我管理組（P=0.002）之間差異均有統計學意義，自我監測組與自我管理組FTTR差異（P=0.392）無統計學意義；INR實測值在目標值內的分布見圖 4。
圖4
三組患者所測INR值的分布情況
2.3 三組患者抗凝相關并發癥比較
本研究隨訪期間共發生抗凝相關并發癥10例，無血栓形成和嚴重出血并發癥。其中，門診隨訪組5例，3例一般性出血（2例月經量增多及1例牙齦出血），2例腦梗塞（均完全恢復）；自我監測3例一般性出血（皮膚瘀斑、輕度鼻血及輕度牙齦出血各1例）；自我管理組發生一般性出血（月經量增多）和腦梗塞（完全恢復）各1例。門診隨訪、自我監測及自我管理三組間抗凝總并發癥、一般性出血和栓塞發生率差異無統計學意義，見表 2。
表2
三組隨訪期間抗凝相關并發癥比較（例）
3 討論
我國心臟瓣膜置換術目前絕大多數仍采用機械瓣膜，抗凝治療依然是瓣膜外科的重要課題[1]。研究表明，在服用華法林的過程中，當抗凝相關并發癥發生時，患者INR值往往不在目標值范圍內，而且當INR值因反復波動而需要經常調整抗凝治療方案時，患者抗凝相關并發癥的發生概率會增加[5, 11-13]。因此，國際上推薦采用TTR和FTTR這兩個指標作為評價口服華法林抗凝治療質量的定量指標，它們在一定程度上能夠反映患者抗凝治療的控制水平[14-15]。
而且Kimmel等證明，TTR和FTTR與抗凝相關并發癥之間有著顯著的相關性[16-17]，INR在治療范圍內的時間（TTR）是出血和栓塞事件最顯著的預測因子[18]。
目前，全球范圍內口服抗凝治療的長期抗凝監測隨訪模式主要采用醫院管理、自我監測和自我管理三種模式，自我監測及管理的前提是患者或者患者的實際照顧者能夠熟練掌握便攜式血凝儀的操作，自我監測是醫院管理發展到自我管理的一個過渡階段。醫院管理即傳統的抗凝監測方式，患者需要定期回醫院復查并完成INR的測定，由專業醫生給予抗凝治療方案的調整。自我監測（PST）即患者或者患者的實際照顧者在接近患者的現場完成INR值的測定，然后通過短信、電話或者網絡等方式告知主管醫生，由其給予藥物劑量的調整及相關的問題處理意見[19]。自我管理（PSM）即患者或者患者的實際照顧者自我完成INR的測定，根據既定的藥物劑量調整方案自行調整華法林劑量的同時處理相關的問題[20]。除上述三種方法之外，還有一種方式是患者回醫院復查，完成INR的測定并自行調整華法林用量，但這種方法較少見，本研究中未納入。許多發達國家目前主要依靠自我管理的模式完成長期隨訪。我國地域廣，中心城市大醫院輻射范圍有限，多數偏遠山區的患者無法享受醫院監測的便利，更加需要這樣的監測模式，但真正實現心臟機械瓣膜置換術后自我監測及管理卻任重而道遠。
許多高質量的前瞻性對照研究也表明患者利用便攜式血凝儀行抗凝治療自我監測及管理能夠獲得完美的INR控制，降低抗凝相關并發癥的發生率，提高患者的遠期生存率和生活質量[8-9, 21-22]。國內外有許多關于便攜式血凝儀測值準確性的報道，通過與標準實驗室以及不同便攜式血凝儀之間測值的相互對比，多個研究都表明CoaguChek XS（Roche）便攜式血凝儀的測值準確，與實驗室檢測有良好的一致性及穩定性，實驗室和便攜式血凝儀兩種方式所測定的INR值具有可替代性[10, 23-25]。相對于傳統的醫院管理隨訪模式而言，患者自我監測及管理不但能夠提高患者的滿意度和生活質量，而且能夠節約患者每次復查所需要的時間及經濟成本[26-27]。國內研究亦表明，患者自我監測及管理的遠期經濟學效益明顯優于傳統實驗室監測，而且能夠大大減輕部分醫院醫生的工作強度[26-28]。
國內目前市場上使用的CoaguChek XS血凝儀無中文提示語言，考慮到儀器的可操作性，為降低患者使用難度，本研究中將操作的流程進行了簡化，確定了三個階段性的提示操作，并且制作成紙質版說明交給患者。事實證明，該方法確實有效，幾乎所有患者均能夠利用CoaguChek XS測定自我INR值。而且儀器配套的采血針使用流程較多，為了降低采血難度，本研究中采用醫院常用血糖監測時的一次性采血針，事實證明，該方法簡單易懂，效果顯著。更加方便、快捷、操作簡單，適合我國患者情況的儀器有待進一步研究。
當INR目標值范圍固定，增加監測頻率時，INR維持在目標范圍內的時間長，能夠得到高的TTR值，患者抗凝相關并發癥的發生率也會降低[7]。國外研究顯示，當患者行自我管理且監測頻率增加到每周一次時，TTR能夠達到73.9%，因此多數研究建議術后半年以上患者監測頻率為每周一次時較為理想[8]。本研究中，三組患者隨訪期間所測INR的TTR波動在45.9%～65.4%之間，而且隨著監測頻率的提高而增加，這與國外的眾多研究結果一致。當自我管理組患者采取每月一次的監測頻率時，TTR能夠達到65.4%，而門診隨訪采用每3個月一次的監測頻率時，TTR僅45.9%。每周一次的監測頻率對于我國患者很難實現，說明國內目前瓣膜置換術后半年以上患者監測頻率增加為每月一次較為合理。
本研究100例患者在6個月隨訪期間均無血栓形成及嚴重抗凝相關并發癥發生，門診隨訪與自我監測（P=0.712）及自我管理組（P=1.00）之間的抗凝總并發癥均無明顯差異，但自我管理和自我監測組患者的TTR和FTTR均高于門診隨訪組。該結果說明患者利用便攜式血凝儀行抗凝自我監測和自我管理在不增加抗凝相關并發癥的基礎上，能夠獲得更好的INR控制，使得INR在治療范圍內的時間延長，減少INR超出或低于目標值的時間。國外多數研究認為，相對于傳統的門診隨訪而言，患者利用便攜式血凝儀能夠降低抗凝相關并發癥的發生率[9, 29]。在本研究中，因為儀器、試紙還有時間等客觀條件的限制，每例患者的隨訪時間短（半年），這可能是未得出上述結論的主要原因。即使這樣，本研究結果也說明國內的部分患者利用便攜式血凝儀行PST和PSM不會增加抗凝治療的風險，而且還能提高患者依從性，增加抗凝監測頻率，從而獲得良好的INR控制。從長遠來看，PST和PSM不但能夠降低并發癥的發生率，提高患者的抗凝管理質量，另一方面，因為節約了患者復查的時間和經濟成本，從而使其生活質量和滿意度也得到極大提高。
綜上所述，與傳統的實驗室監測隨訪方式相比，國內患者利用便攜式血凝儀行抗凝治療自我監測和管理能夠增加患者監測頻率，在不增加抗凝治療風險的基礎上能夠獲得更好的INR控制，提高抗凝治療的安全性并改善其生活質量，與此同時，也減輕了大醫院醫生的工作強度。國內心臟瓣膜置換術后半年以上的患者，抗凝監測頻率增加到每月一次較為合理。大樣本的病例有待進一步積累。
