引用本文： 鄧漢宇, 王運倉, 王璽, 范樹才, 林一丹. 抑制環氧化酶-2信號通路治療晚期非小細胞肺癌療效與安全性的系統評價與Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(2): 160-167. doi: 10.7507/1007-4848.20160036 復制
環氧化酶（cyclooxygenase，COX）是一種催化花生四烯酸轉化為前列腺素（prostaglandins，PGs）和血栓素的限速酶，它主要包含有兩種同工酶，即COX-1和COX-2[1]。COX-1屬于是結構型酶，在大多數細胞中產生，具有生理保護等功能；COX-2屬于是誘導酶，當有生長因子、細胞因子、促癌劑等刺激時，COX-2的表達會迅速上調[2]。COX-2的過度表達可以見于包括肺癌在內的許多惡性腫瘤，約有70%～80%的非小細胞肺癌患者有COX-2的過度表達，且這樣的過度表達常與患者預后不良相關[3]。由COX-2催化而來的前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）具有促進血管形成、細胞遷移侵襲、改變細胞周期等特性[4]。因此，COX-2信號通路是非小細胞肺癌治療的一個潛在靶點。現在研發出的選擇性COX-2抑制劑有塞來昔布（celecoxib）、羅非昔布（rofecoxib）、依托考昔（etoricoxib）、apricoxib[5]等，進入臨床試驗的主要有塞來昔布、羅非昔布和apricoxib，但目前已有相關的Meta分析[6-7]均只關注到塞來昔布，Chen等[6]納入11個對比塞來昔布聯合化療與單獨化療治療晚期腫瘤的臨床試驗，在亞組分析時發現塞來昔布能夠改善非小細胞肺癌患者對化療總體反應率（overall response rate，ORR），任春麗等[7]納入8個對比塞來昔布聯合放化療與單獨放化療治療非小細胞肺癌的臨床試驗，得出了相同的結論。上述Meta分析均未統計無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總體生存時間（overall survival，OS）等重要生存指標，僅憑ORR優勢尚難以充分說明抑制COX-2信號通路可以提高治療效果。另外，塞來昔布尚可通過COX-2非依賴的信號通路來發揮抗腫瘤作用，如Liu等[8]發現塞來昔布可以通過抑制胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）從而抑制腫瘤細胞生長和侵襲。Liu等[9]研究表明，塞來昔布能夠通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）信號通路來發揮抗骨肉瘤的作用，因此，對單藥（塞來昔布）的療效分析尚不能充分說明抑制COX-2信號通路在治療非小細胞肺癌中的作用。我們認為，對COX-2信號通路的不同抑制劑，即塞來昔布、羅非昔布和apricoxib的臨床試驗匯總進行薈萃分析，才能夠較為全面、客觀地評價抑制COX-2信號通路在治療晚期非小細胞肺癌中的價值。本Meta分析共納入12篇中英文隨機對照試驗，總共1 828例晚期非小細胞肺癌患者，涉及3種COX-2抑制劑，旨在從循證醫學的角度深入探索抑制COX-2信號通路對于治療晚期非小細胞肺癌的療效和安全性的影響。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
公開發表的臨床隨機對照試驗，無論是否采用盲法和分配隱藏，語種限定為中文和英文，發表日期截止于2015年6月30日。
1.1.2 研究對象
①經病理證實為非小細胞肺癌的患者；②TNM分期在ⅢB期及以上；③試驗前未服用COX-2抑制劑；④血常規、肝腎功能及心電圖等均未見明顯異常。
1.1.3 干預措施
對照組患者接受單純放療、化療或者靶向治療等治療方案；試驗組在此基礎上聯合使用一種選擇性COX-2抑制劑（塞來昔布、羅非昔布或apricoxib），不限制COX-2抑制劑的使用劑量。
1.1.4 結局指標
療效指標包括ORR、PFS及其風險比（hazard ratio，HR）、OS及其HR、1年生存率。其中ORR=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。安全性指標：最常見的不良反應發生率。
1.2 排除標準
①非RCTs試驗；②無法提取可分析數據的研究；③重復發表的文獻；④當多篇涉及同一個研究時，以數據最全面或最新發表的文獻為準。
1.3 檢索策略
計算機系統檢索相關數據庫，中文數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫和萬方數據庫：英文數據庫包括PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ASCO。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括非小細胞肺癌、環氧化酶2抑制劑、COX-2抑制劑；英文檢索詞包括non-small cell lung cancer、NSCLC、COX-2、cyclooxygenase-2、inhibitor、inhibition；同時擴大檢索所納入文獻的參考文獻，手工檢索雜志、會議論文等相關資料。
1.4 文獻篩選與資料提取
按照預先設計的信息提取表，由兩名研究者獨立檢索文獻，然后對題目及摘要符合納入/排除標準的文獻進行評價，對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，并且進行資料提取，當出現意見不一致時，由第三方決定是否采用。提取資料包括如下信息：第一作者及發表年份、例數、隨機方法、盲法、退出與失訪、治療方案、劑量療程等，同時統計各試驗療效指標和常見的不良反應發生情況。
1.5 文獻質量評價
由兩位研究者獨立對納入文獻進行質量評價，并交叉核對結果。質量評價是按照Jadad評分標準[10]進行，內容包括隨機、盲法、退出與失訪。得分1～2分為低質量研究文獻，3～5分為高質量研究文獻。
1.6 統計學分析
對收集的資料數據采用stata12.0軟件進行Meta分析。計數資料合并采用相對危險度（relative risk，RR）作為效應量，對PFS、OS等生存指標采用HR作為效應量進行合并分析，各效應量均以95%置信區間（CI）表示。采用χ2檢驗分析研究間的異質性，同時采用I2對異質性進行定量分析，I2 > 50%時，提示研究結果間存在異質性。異質性檢驗結果無統計學意義時采用固定效應模型進行Meta分析；存在異質性時，首先分析其產生的原因，如果存在臨床異質性則進行亞組分析；如果亞組分析后仍然無法消除異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析。P < 0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 檢索結果
本研究共檢出相關文獻629篇，包括英文文獻464篇，中文166篇，其中重復文獻有159篇；根據相關納入和排除標準對文獻題目和摘要進行閱讀，最終納入到本研究當中的文獻為12篇[3, 11-21]，總共1 828例小細胞肺癌患者（圖 1）。納入文獻的具體信息見表 1，納入研究的結局指標見表 2。
圖1
文獻檢索及篩選流程圖
表1
納入研究的基本信息
表2
納入研究的詳細結局指標
2.2 納入研究的質量評估
所有納入研究均屬于隨機對照試驗，其中4篇研究[17-20]具體的隨機分配方法（包括機械隨機抽樣法、信封抽簽、隨機數字表法等）；有6篇研究[11, 17-21]沒有提及盲法，其余研究均使用盲法；其中有2篇研究[19, 20]沒有描述退出或者失訪。8篇文獻研究的Jadad評分為3分，屬于高質量研究；有4篇文獻研究Jadad評分為2分，屬于低質量研究，各研究的Jadad評分見表 1。
2.3 Meta分析結果
2.3.1 ORR
總共有11篇文獻研究報道了ORR，Meta分析結果顯示（圖 2），試驗組患者的ORR為33.0%，對照組的ORR為26.6%，兩組ORR差異有統計學意義[RR=1.27，95%CI（1.10，1.46），P=0.001，I2=10.7%]。
圖2
兩組患者ORR的Meta分析森林圖
2.3.2 PFS和OS
總共有5項研究文獻可以提取出PFS的風險比HR，同樣也可以從5篇文獻中提取到OS的HR（表 2）。對PFS的HR進行合并分析顯示（圖 3），兩組患者的PFS差異無統計學意義[HR=0.93, 95%CI（0.81，1.08），P=0.334，I2=0.0%]；對OS的HR進行合并分析顯示（圖 4），兩組患者的OS差異也無統計學意義[HR=0.95，95%CI（0.84，1.08），P=0.461，I2=0.0%]。
圖3
兩組患者PFS的Meta分析森林圖
圖4
兩組患者OS的Meta分析森林圖
2.3.3 一年生存率
7篇文獻研究報道了1年生存率，Meta分析結果顯示（圖 5），兩組差異無統計學意義[RR=1.08，95%CI（0.94，1.24），P=0.29，I2=39.5%]。
圖5
兩組患者一年生存率的Meta分析森林圖
2.3.4 安全性分析
本研究僅對各研究文獻當中報道的較為常見的嚴重不良反應（3～4級）進行Meta分析，其中包括皮疹、白細胞下降、貧血、血小板降低、胃腸道反應（惡心、嘔吐、厭食等）以及心血管不良反應（包括心肌缺血/梗死、血栓栓塞）（表 3）。Meta分析結果顯示，兩組患者只有血小板降低[RR=1.28，95%CI（1.03，1.85），P=0.03，I2=0.0%]差異有統計學意義，提示COX-2抑制劑可能會增加患者血小板降低的發生風險。
表3
觀察組和對照組中較常見的不良反應的Meta分析結果
2.4 發表偏倚分析
對納入研究的ORR繪制漏斗圖，并且做Begg’s檢驗和Egger’s檢驗來檢驗發表偏倚情況（圖 6）。研究結果顯示，本研究的漏斗圖分布基本對稱，Egger’s檢驗（P=0.906），即表明本研究的納入研究不存在發表偏倚。
圖6
納入研究ORR的漏斗圖
2.5 敏感性分析
為保證研究結果的穩定性，對納入研究的各療效結局指標ORR、PFS、OS和1年生存率分別采用不同的效應模型的Meta分析進行敏感性分析，發現與此前的Meta分析結果相似，表明本研究的Meta分析結果具有較好的穩定性（表 4）。
表4
敏感性分析
3 討論
越來越多的臨床前研究表明，COX-2信號通路在包括非小細胞肺癌在內的多種惡性腫瘤的發生、發展和惡化過程中起著重要的作用[22]，同時COX-2能夠促進非小細胞肺癌細胞的進展，增加非小細胞肺癌的侵襲性，COX-2的過度表達或者是高水平PGE2能夠通過PI3K/Akt依賴途徑上調mcl-1基因從而提高肺腺癌細胞的凋亡閾值。選擇性COX-2抑制劑能夠促進包括肺癌在內的多種腫瘤細胞的凋亡[23]，有研究表明，COX-2的過表達是非小細胞肺癌患者預后差的獨立預后指標[24]，因此，COX-2信號通路是非小細胞肺癌治療的一個潛在靶點。臨床前研究顯示選擇性COX-2抑制劑塞來昔布具有抗腫瘤和抑制腫瘤生長的活性[4]，塞來昔布能夠通過抗血管生成增強非小細胞肺癌骨轉移患者對放療的敏感性[25]，抑制PGE2能夠抑制肺癌的遠處轉移[26]，這些都使得越來越多的關于COX-2抑制劑用于治療非小細胞肺癌的臨床隨機對照試驗相繼開展。雖然已有兩篇Meta分析[6-7]分析了塞來昔布在非小細胞肺癌當中聯合放化療藥物的治療效果，但單一分析塞來昔布對于探究抑制COX-2信號通路在治療非小細胞肺癌中的價值是不全面的（因為塞來昔布亦可通過COX-2非依賴的信號通路發揮抗腫瘤作用；而COX-2信號通路有多種抑制劑包括塞來昔布、羅非昔布和apricoxib等），同時這兩篇Meta分析缺乏COX-2抑制劑聯合靶向藥物治療非小細胞肺癌的臨床隨機對照研究[3, 16]，并且缺乏對PFS和OS等重要生存指標的分析。因此，全面詳細地評估COX-2抑制劑在晚期非小細胞肺癌治療當中的整體療效和安全性，為抑制COX-2信號通路在治療晚期非小細胞肺癌中的作用提供循證醫學證據是十分必要的。
本研究通過對已正式發表全文的各種COX-2抑制劑（塞來昔布、羅非昔布和apricoxib）聯合各種治療方案（化療、放療和靶向治療）治療晚期非小細胞肺癌的臨床隨機對照研究進行Meta分析，結果顯示：抑制COX-2信號通路能夠明顯提高晚期非小細胞肺癌患者的治療反應率，對照組的ORR為26.6%，而試驗組聯合使用COX-2抑制劑，ORR提高到33.0%，兩者差異有統計學意義（P=0.001），提示COX-2抑制劑具有提高患者生存率的潛在價值。但由于本研究納入的12篇文獻中有7篇文章未提供PFS和OS的HR，所以在分析PFS和OS時被排除在外，因此在比較對照組與試驗組的PFS和OS時，未能發現組間差異，即統計數據的不完整使得本研究尚難以對遠期療效做出評判。另外一個影響遠期療效評價的可能原因是，納入的所有臨床均未考慮到患者肺癌組織中的COX-2表達情況，而Edelman等[27]研究發現，在COX-2高表達的非小細胞肺癌患者當中，COX-2抑制劑能夠明顯改善患者的PFS（HR=0.294，P=0.002）和OS（HR=0.342，P=0.005）。此外，患者的年齡以及對COX-2抑制劑的敏感性也可能是影響遠期療效的重要因素，Gitlitz等[3]以患者尿液中PGE2代謝產物（PGE-M）濃度下降率作為患者對apricoxib敏感性的指標，發現在尿液中PEG-M下降率達50%的患者中，apricoxib能夠顯著提高65歲及以下患者的中位PFS時間（HR=0.5, P=0.018）和中位OS時間（HR=0.5，P=0.021）。因此，本研究提示：未來的相關臨床試驗在設計時應當對患者肺癌組織中COX-2表達情況、患者的年齡以及患者對COX-2抑制劑的敏感性做充分考慮。
聯合運用COX-2抑制劑和其他傳統治療方式時患者的整體藥物耐受情況良好，但本研究發現COX-2抑制劑在運用過程中，能夠增加患者血小板降低的風險。在本研究中試驗組的3～4級的血小板降低的不良反應發生率為12.4%，對照組的發生率為8.9%，雖然二者差異有統計學意義（P=0.03），但兩組血小板降低的發生率實際數值相差不大，并且試驗組3～4級的血小板降低不良反應發生率（12.4%）與其他文獻報道的化療所致血小板降低的發生率相近，如Rudd等[28]曾報道在使用吉西他濱聯合卡鉑治療晚期非小細胞肺癌過程中，患者的3～4級的血小板降低不良反應發生率約為12%。
綜上所述，目前已正式公開發表全文的RCTs研究已能夠證實抑制COX-2信號通路能夠增加晚期非小細胞肺癌患者對治療的ORR，并且患者的整體耐受良好。但能否提高患者的遠期生存尚有待進一步的臨床試驗驗證。我們的研究提示，COX-2抑制劑很可能適用于特定篩選條件下的晚期非小細胞肺癌患者，這些篩選條件至少包括：COX-2蛋白在患者肺癌組織中表達量的高低，以PGE-M為指標的患者對COX-2抑制劑的敏感性以及患者的年齡。
本研究的局限性：①本研究納入的隨機對照研究樣本量大小不一，且總體樣本量較小，在一定程度上降低了研究的準確性；②本研究納入的文獻研究，有4篇文獻[11, 19-21]屬于低質量研究文獻；③有部分文獻報道的生存結局資料不全面，這些都會影響本研究可信度。
環氧化酶（cyclooxygenase，COX）是一種催化花生四烯酸轉化為前列腺素（prostaglandins，PGs）和血栓素的限速酶，它主要包含有兩種同工酶，即COX-1和COX-2[1]。COX-1屬于是結構型酶，在大多數細胞中產生，具有生理保護等功能；COX-2屬于是誘導酶，當有生長因子、細胞因子、促癌劑等刺激時，COX-2的表達會迅速上調[2]。COX-2的過度表達可以見于包括肺癌在內的許多惡性腫瘤，約有70%～80%的非小細胞肺癌患者有COX-2的過度表達，且這樣的過度表達常與患者預后不良相關[3]。由COX-2催化而來的前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）具有促進血管形成、細胞遷移侵襲、改變細胞周期等特性[4]。因此，COX-2信號通路是非小細胞肺癌治療的一個潛在靶點。現在研發出的選擇性COX-2抑制劑有塞來昔布（celecoxib）、羅非昔布（rofecoxib）、依托考昔（etoricoxib）、apricoxib[5]等，進入臨床試驗的主要有塞來昔布、羅非昔布和apricoxib，但目前已有相關的Meta分析[6-7]均只關注到塞來昔布，Chen等[6]納入11個對比塞來昔布聯合化療與單獨化療治療晚期腫瘤的臨床試驗，在亞組分析時發現塞來昔布能夠改善非小細胞肺癌患者對化療總體反應率（overall response rate，ORR），任春麗等[7]納入8個對比塞來昔布聯合放化療與單獨放化療治療非小細胞肺癌的臨床試驗，得出了相同的結論。上述Meta分析均未統計無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總體生存時間（overall survival，OS）等重要生存指標，僅憑ORR優勢尚難以充分說明抑制COX-2信號通路可以提高治療效果。另外，塞來昔布尚可通過COX-2非依賴的信號通路來發揮抗腫瘤作用，如Liu等[8]發現塞來昔布可以通過抑制胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）從而抑制腫瘤細胞生長和侵襲。Liu等[9]研究表明，塞來昔布能夠通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）信號通路來發揮抗骨肉瘤的作用，因此，對單藥（塞來昔布）的療效分析尚不能充分說明抑制COX-2信號通路在治療非小細胞肺癌中的作用。我們認為，對COX-2信號通路的不同抑制劑，即塞來昔布、羅非昔布和apricoxib的臨床試驗匯總進行薈萃分析，才能夠較為全面、客觀地評價抑制COX-2信號通路在治療晚期非小細胞肺癌中的價值。本Meta分析共納入12篇中英文隨機對照試驗，總共1 828例晚期非小細胞肺癌患者，涉及3種COX-2抑制劑，旨在從循證醫學的角度深入探索抑制COX-2信號通路對于治療晚期非小細胞肺癌的療效和安全性的影響。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
公開發表的臨床隨機對照試驗，無論是否采用盲法和分配隱藏，語種限定為中文和英文，發表日期截止于2015年6月30日。
1.1.2 研究對象
①經病理證實為非小細胞肺癌的患者；②TNM分期在ⅢB期及以上；③試驗前未服用COX-2抑制劑；④血常規、肝腎功能及心電圖等均未見明顯異常。
1.1.3 干預措施
對照組患者接受單純放療、化療或者靶向治療等治療方案；試驗組在此基礎上聯合使用一種選擇性COX-2抑制劑（塞來昔布、羅非昔布或apricoxib），不限制COX-2抑制劑的使用劑量。
1.1.4 結局指標
療效指標包括ORR、PFS及其風險比（hazard ratio，HR）、OS及其HR、1年生存率。其中ORR=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。安全性指標：最常見的不良反應發生率。
1.2 排除標準
①非RCTs試驗；②無法提取可分析數據的研究；③重復發表的文獻；④當多篇涉及同一個研究時，以數據最全面或最新發表的文獻為準。
1.3 檢索策略
計算機系統檢索相關數據庫，中文數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫和萬方數據庫：英文數據庫包括PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ASCO。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括非小細胞肺癌、環氧化酶2抑制劑、COX-2抑制劑；英文檢索詞包括non-small cell lung cancer、NSCLC、COX-2、cyclooxygenase-2、inhibitor、inhibition；同時擴大檢索所納入文獻的參考文獻，手工檢索雜志、會議論文等相關資料。
1.4 文獻篩選與資料提取
按照預先設計的信息提取表，由兩名研究者獨立檢索文獻，然后對題目及摘要符合納入/排除標準的文獻進行評價，對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，并且進行資料提取，當出現意見不一致時，由第三方決定是否采用。提取資料包括如下信息：第一作者及發表年份、例數、隨機方法、盲法、退出與失訪、治療方案、劑量療程等，同時統計各試驗療效指標和常見的不良反應發生情況。
1.5 文獻質量評價
由兩位研究者獨立對納入文獻進行質量評價，并交叉核對結果。質量評價是按照Jadad評分標準[10]進行，內容包括隨機、盲法、退出與失訪。得分1～2分為低質量研究文獻，3～5分為高質量研究文獻。
1.6 統計學分析
對收集的資料數據采用stata12.0軟件進行Meta分析。計數資料合并采用相對危險度（relative risk，RR）作為效應量，對PFS、OS等生存指標采用HR作為效應量進行合并分析，各效應量均以95%置信區間（CI）表示。采用χ2檢驗分析研究間的異質性，同時采用I2對異質性進行定量分析，I2 > 50%時，提示研究結果間存在異質性。異質性檢驗結果無統計學意義時采用固定效應模型進行Meta分析；存在異質性時，首先分析其產生的原因，如果存在臨床異質性則進行亞組分析；如果亞組分析后仍然無法消除異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析。P < 0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 檢索結果
本研究共檢出相關文獻629篇，包括英文文獻464篇，中文166篇，其中重復文獻有159篇；根據相關納入和排除標準對文獻題目和摘要進行閱讀，最終納入到本研究當中的文獻為12篇[3, 11-21]，總共1 828例小細胞肺癌患者（圖 1）。納入文獻的具體信息見表 1，納入研究的結局指標見表 2。
圖1
文獻檢索及篩選流程圖
表1
納入研究的基本信息
表2
納入研究的詳細結局指標
2.2 納入研究的質量評估
所有納入研究均屬于隨機對照試驗，其中4篇研究[17-20]具體的隨機分配方法（包括機械隨機抽樣法、信封抽簽、隨機數字表法等）；有6篇研究[11, 17-21]沒有提及盲法，其余研究均使用盲法；其中有2篇研究[19, 20]沒有描述退出或者失訪。8篇文獻研究的Jadad評分為3分，屬于高質量研究；有4篇文獻研究Jadad評分為2分，屬于低質量研究，各研究的Jadad評分見表 1。
2.3 Meta分析結果
2.3.1 ORR
總共有11篇文獻研究報道了ORR，Meta分析結果顯示（圖 2），試驗組患者的ORR為33.0%，對照組的ORR為26.6%，兩組ORR差異有統計學意義[RR=1.27，95%CI（1.10，1.46），P=0.001，I2=10.7%]。
圖2
兩組患者ORR的Meta分析森林圖
2.3.2 PFS和OS
總共有5項研究文獻可以提取出PFS的風險比HR，同樣也可以從5篇文獻中提取到OS的HR（表 2）。對PFS的HR進行合并分析顯示（圖 3），兩組患者的PFS差異無統計學意義[HR=0.93, 95%CI（0.81，1.08），P=0.334，I2=0.0%]；對OS的HR進行合并分析顯示（圖 4），兩組患者的OS差異也無統計學意義[HR=0.95，95%CI（0.84，1.08），P=0.461，I2=0.0%]。
圖3
兩組患者PFS的Meta分析森林圖
圖4
兩組患者OS的Meta分析森林圖
2.3.3 一年生存率
7篇文獻研究報道了1年生存率，Meta分析結果顯示（圖 5），兩組差異無統計學意義[RR=1.08，95%CI（0.94，1.24），P=0.29，I2=39.5%]。
圖5
兩組患者一年生存率的Meta分析森林圖
2.3.4 安全性分析
本研究僅對各研究文獻當中報道的較為常見的嚴重不良反應（3～4級）進行Meta分析，其中包括皮疹、白細胞下降、貧血、血小板降低、胃腸道反應（惡心、嘔吐、厭食等）以及心血管不良反應（包括心肌缺血/梗死、血栓栓塞）（表 3）。Meta分析結果顯示，兩組患者只有血小板降低[RR=1.28，95%CI（1.03，1.85），P=0.03，I2=0.0%]差異有統計學意義，提示COX-2抑制劑可能會增加患者血小板降低的發生風險。
表3
觀察組和對照組中較常見的不良反應的Meta分析結果
2.4 發表偏倚分析
對納入研究的ORR繪制漏斗圖，并且做Begg’s檢驗和Egger’s檢驗來檢驗發表偏倚情況（圖 6）。研究結果顯示，本研究的漏斗圖分布基本對稱，Egger’s檢驗（P=0.906），即表明本研究的納入研究不存在發表偏倚。
圖6
納入研究ORR的漏斗圖
2.5 敏感性分析
為保證研究結果的穩定性，對納入研究的各療效結局指標ORR、PFS、OS和1年生存率分別采用不同的效應模型的Meta分析進行敏感性分析，發現與此前的Meta分析結果相似，表明本研究的Meta分析結果具有較好的穩定性（表 4）。
表4
敏感性分析
3 討論
越來越多的臨床前研究表明，COX-2信號通路在包括非小細胞肺癌在內的多種惡性腫瘤的發生、發展和惡化過程中起著重要的作用[22]，同時COX-2能夠促進非小細胞肺癌細胞的進展，增加非小細胞肺癌的侵襲性，COX-2的過度表達或者是高水平PGE2能夠通過PI3K/Akt依賴途徑上調mcl-1基因從而提高肺腺癌細胞的凋亡閾值。選擇性COX-2抑制劑能夠促進包括肺癌在內的多種腫瘤細胞的凋亡[23]，有研究表明，COX-2的過表達是非小細胞肺癌患者預后差的獨立預后指標[24]，因此，COX-2信號通路是非小細胞肺癌治療的一個潛在靶點。臨床前研究顯示選擇性COX-2抑制劑塞來昔布具有抗腫瘤和抑制腫瘤生長的活性[4]，塞來昔布能夠通過抗血管生成增強非小細胞肺癌骨轉移患者對放療的敏感性[25]，抑制PGE2能夠抑制肺癌的遠處轉移[26]，這些都使得越來越多的關于COX-2抑制劑用于治療非小細胞肺癌的臨床隨機對照試驗相繼開展。雖然已有兩篇Meta分析[6-7]分析了塞來昔布在非小細胞肺癌當中聯合放化療藥物的治療效果，但單一分析塞來昔布對于探究抑制COX-2信號通路在治療非小細胞肺癌中的價值是不全面的（因為塞來昔布亦可通過COX-2非依賴的信號通路發揮抗腫瘤作用；而COX-2信號通路有多種抑制劑包括塞來昔布、羅非昔布和apricoxib等），同時這兩篇Meta分析缺乏COX-2抑制劑聯合靶向藥物治療非小細胞肺癌的臨床隨機對照研究[3, 16]，并且缺乏對PFS和OS等重要生存指標的分析。因此，全面詳細地評估COX-2抑制劑在晚期非小細胞肺癌治療當中的整體療效和安全性，為抑制COX-2信號通路在治療晚期非小細胞肺癌中的作用提供循證醫學證據是十分必要的。
本研究通過對已正式發表全文的各種COX-2抑制劑（塞來昔布、羅非昔布和apricoxib）聯合各種治療方案（化療、放療和靶向治療）治療晚期非小細胞肺癌的臨床隨機對照研究進行Meta分析，結果顯示：抑制COX-2信號通路能夠明顯提高晚期非小細胞肺癌患者的治療反應率，對照組的ORR為26.6%，而試驗組聯合使用COX-2抑制劑，ORR提高到33.0%，兩者差異有統計學意義（P=0.001），提示COX-2抑制劑具有提高患者生存率的潛在價值。但由于本研究納入的12篇文獻中有7篇文章未提供PFS和OS的HR，所以在分析PFS和OS時被排除在外，因此在比較對照組與試驗組的PFS和OS時，未能發現組間差異，即統計數據的不完整使得本研究尚難以對遠期療效做出評判。另外一個影響遠期療效評價的可能原因是，納入的所有臨床均未考慮到患者肺癌組織中的COX-2表達情況，而Edelman等[27]研究發現，在COX-2高表達的非小細胞肺癌患者當中，COX-2抑制劑能夠明顯改善患者的PFS（HR=0.294，P=0.002）和OS（HR=0.342，P=0.005）。此外，患者的年齡以及對COX-2抑制劑的敏感性也可能是影響遠期療效的重要因素，Gitlitz等[3]以患者尿液中PGE2代謝產物（PGE-M）濃度下降率作為患者對apricoxib敏感性的指標，發現在尿液中PEG-M下降率達50%的患者中，apricoxib能夠顯著提高65歲及以下患者的中位PFS時間（HR=0.5, P=0.018）和中位OS時間（HR=0.5，P=0.021）。因此，本研究提示：未來的相關臨床試驗在設計時應當對患者肺癌組織中COX-2表達情況、患者的年齡以及患者對COX-2抑制劑的敏感性做充分考慮。
聯合運用COX-2抑制劑和其他傳統治療方式時患者的整體藥物耐受情況良好，但本研究發現COX-2抑制劑在運用過程中，能夠增加患者血小板降低的風險。在本研究中試驗組的3～4級的血小板降低的不良反應發生率為12.4%，對照組的發生率為8.9%，雖然二者差異有統計學意義（P=0.03），但兩組血小板降低的發生率實際數值相差不大，并且試驗組3～4級的血小板降低不良反應發生率（12.4%）與其他文獻報道的化療所致血小板降低的發生率相近，如Rudd等[28]曾報道在使用吉西他濱聯合卡鉑治療晚期非小細胞肺癌過程中，患者的3～4級的血小板降低不良反應發生率約為12%。
綜上所述，目前已正式公開發表全文的RCTs研究已能夠證實抑制COX-2信號通路能夠增加晚期非小細胞肺癌患者對治療的ORR，并且患者的整體耐受良好。但能否提高患者的遠期生存尚有待進一步的臨床試驗驗證。我們的研究提示，COX-2抑制劑很可能適用于特定篩選條件下的晚期非小細胞肺癌患者，這些篩選條件至少包括：COX-2蛋白在患者肺癌組織中表達量的高低，以PGE-M為指標的患者對COX-2抑制劑的敏感性以及患者的年齡。
本研究的局限性：①本研究納入的隨機對照研究樣本量大小不一，且總體樣本量較小，在一定程度上降低了研究的準確性；②本研究納入的文獻研究，有4篇文獻[11, 19-21]屬于低質量研究文獻；③有部分文獻報道的生存結局資料不全面，這些都會影響本研究可信度。
