引用本文： 肖正華, 古君, 胡佳, 錢宏, 張爾永, 石應康, 蒙煒. 基于炎癥反應變化程度的主動脈夾層病程分期的初步探討. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2014, 21(6): 721-724. doi: 10.7507/1007-4848.20140208 復制
主動脈夾層(aortic dissection，AD)是指主動脈由于各種原因在內膜處撕裂產生破口，導致血液進入主動脈壁中層，并在血流壓力驅動下致使中層逐漸向遠處剝離形成夾層的真、假腔，引起血流動力學改變、全身炎癥反應等病理生理改變[1-2]。目前主要通過其解剖學特征和出現首發癥狀后的病程長短兩種方法來對AD進行分類。從解剖學特征上分為DeBakey分型及Stanford分型[3-6]，從病程上主要依據AD患者出現并發癥及發生死亡的臨床特點，但這種分類較為粗糙且存在爭議。有學者將發病兩周以內定義為急性期，超過兩周定義為慢性期[7-8]；也有學者認為在急性期與慢性期之間存在一個過渡期，并將這個過渡期定義為亞急性期[9]。近期研究證實了炎癥反應在AD的病程進展中扮演了重要的角色[10]，del Porto等[11]在急性AD患者中觀察到了腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素6 (interleukin-6，IL-6)、白細胞介素8(interleukin-8，IL-8)、白細胞介素10 (interleukin-10，IL-10)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)以及單核細胞趨化蛋白-1 (monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)等炎癥介質濃度的大幅度上升。本研究擬觀察不同時間段AD患者血液中炎癥介質濃度變化規律，在此基礎上初步探討主動脈夾層的病程分期。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入我科2011年9月至2012年2月間連續收治的46例AD患者，其中出現首發癥狀14 d以內患者26例、14~60 d 10例、>60 d 10例。患者臨床資料見表 1。納入標準：住院時尚未接受手術治療的AD患者(包括Stanford A、B型)。排除標準： (1)拒絕在觀察期間接受多次采血/觀察期間拒絕繼續采血；(2)合并有腫瘤、自身免疫性疾病或炎癥性疾病；(3)既往有慢性疾病致器官功能不全，如慢性阻塞性肺病、糖尿病腎病、肝硬化等。
表1
患者入院時臨床資料[例/(根據患者出現首發癥狀至入院時間，記為下述9個時間段：0~12 h (T1)、12~24 h (T2)、24~48 h(T3，1~2 d)、48~96 h (T4，2~4 d)、96~168 h(T5，4~7 d)、168~336 h (T6，7~14 d)、336~720 h (T7，14~30 d)、720~1 440 h (T8，30~60 d)和>1 440 h (T9，>60 d)。
1.2 方法
1.2.1 檢測指標
腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細胞介素6 (IL-6)、C反應蛋白(CRP)、內毒素(ET)、白細胞(WBC)、中性粒細胞(Neut)。
1.2.2 血液標本的采集和測定方法
從患者入院即刻開始連續在9個時間段內采血。為排除手術等因素的干擾，血液樣本的采集均在手術之前進行，一旦患者行手術治療就停止采集血液樣本。所有標本均由周圍靜脈采血。ET血液標本3 ml注入無熱源肝素化管中抗凝，采用鱟試劑光度測定法測定。TNF-α血液標本3 ml注入普通真空采血管中，3?000轉/分高速離心15?min，取上清液用雙抗體夾心ELISA法測定。IL-6和CRP血液標本各3 ml注入普通真空采血管中，WBC和Neut (血常規)標本3 ml注入乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)真空采血管中，混勻，即刻送四川大學華西醫院實驗醫學科進行檢測。
1.3 統計學分析
用EpiData 3.0軟件錄入數據，SPSS 16.0軟件(SPSS 16.0；SPSS Inc，Chicago，IL，USA)分析數據。計量資料用均數±標準差(
2 結果
全組46例AD患者共采集血液標本75個，每個血液標本用以測定6個不同指標，采集血液標本時患者均未進行手術干預，各種炎癥介質濃度檢測結果如表 2所示。不同時間段AD患者的炎癥反應程度不同：T1~T6時間段，各種炎癥介質濃度均明顯升高；T7~T9時間段，各種炎癥介質濃度接近或回歸正常范圍。不同炎癥介質在AD進程中出現峰值的時間有先后差異：ET、TNF-α最早達到峰值(T1時間段)；IL-6隨后達到峰值(T2時間段)；CRP最晚達到峰值(T5時間段)；WBC和Neut沒有明顯的峰值。
表2
T1~T9時間段AD患者各種炎癥介質的濃度(在T1~T9時間段內，以各種炎癥介質濃度的絕對值為縱坐標，繪制出“AD患者各種炎癥介質的綜合變化情況圖” (圖 1)發現：從T1~T9時間段，各種炎癥介質濃度的下降幅度不同，按降幅從大到小依次為IL-6下降91.8%、ET下降90.4%、TNF-α下降89.4%、CRP下降78.5%、Neut下降56.9%、WBC下降45.1%。
圖1
AD患者各種炎癥介質的綜合變化情況
注：TNF-α (pg/ml)，IL-6 (pg/ml)，CRP < (mg/L)，ET (pg/ml)，WBC (×109/L)，Neut (×109/L)
3 討論
近年來，炎癥反應在AD的發生、發展中的作用越來越受到國內外學者的重視，不過大部分研究都集中在單個炎癥指標[12-16]。Sakakura [17]對232例急性B型AD患者CRP濃度進行連續監測，發現CRP峰值出現在發病后(4.5±1.7) d，指出CRP峰值濃度與患者不良預后的發生呈正相關，可以作為急性B型AD預后的預測指標。Wen等[18]證實AD患者血液中的TNF-α、IL-6、CRP等炎癥介質的濃度高于正常患者以及高血壓病患者。目前關于AD患者的各種炎癥指標的整體變化規律研究較少，基于炎癥反應變化程度對AD病程分期的研究尚無報道。所以本研究采用TNF-α、IL-6、CRP、ET、WBC、Neut等炎癥介質來評價AD患者炎癥反應程度，并在炎癥介質總體變化趨勢上對AD病程分期做初步探討。
從研究結果可以看出，AD進程中各炎癥介質出現峰值濃度的時間存在先后性，ET、TNF-α最早達到峰值(T1，0~12 h)，分別為(263.42±29.98) pg/ml和(86.75±18.83) pg/ml；IL-6的峰值出現在T2 (12~24 h)時間段，為(95.70±22.64) pg/ml；CRP的峰值出現在T5 (4~7 d)時間段，為(123.74±54.78) mg/L；WBC和Neut雖有升高，但沒有明顯的峰值。從AD患者各種炎癥介質的綜合變化情況來看，各炎癥介質的峰值均出現在14 d以內，14 d內各指標均較14 d以后高，說明在14 d以內AD病程中炎癥反應最重，符合14 d以內為急性期的分期方法[7-8]。
AD病程分期的最新報道是以Stanford B型主動脈夾層病變為基礎進行探討的，研究者對Stanford B型夾層患者進行嚴格藥物治療，在此基礎上對出現并發癥且需要進行支架治療干預的時間點進行了分組，發現其病程具備急性期(≤14 d)，亞急性期(15~30?d)和慢性期(30~90 d)的特點[19-20]。Steuer等[9]對124例急性Stanford B型主動脈夾層患者進行支架介入治療發現，發病時間在14 d以內接受支架治療的102例患者的神經系統并發癥、死亡率均高于發病時間在14 (15~85) d以后接受治療的22例患者，據此將發病15~90 d定義為亞急性期。以上分期均基于臨床癥狀及預后，觀察指標較為粗糙，并且觀察對象均為Stanford B型主動脈夾層患者，未涉及Stanford A型主動脈夾層患者，結論較為局限。本研究結果基于患者炎癥介質變化水平的方法覆蓋了所有類型AD患者，可以看出在T9 (>60 d)時間段，各炎癥介質均回歸至正常水平，而在T7~T8 (14~60 d)時間段內各炎癥介質濃度雖然較14 d以內水平下降，但仍有炎癥介質高于正常水平，炎癥反應仍然存在。因此從炎癥變化規律上來看，14~60?d應該考慮為亞急性期，>60 d為慢性期。相對于以臨床并發癥為基礎的分期方法，通過血液中炎癥介質濃度高低進行分期能更加敏感、準確、全面地反映AD的病程變化。
本研究也存在一定的局限性，由于樣本量較小，會給研究結果造成一定誤差，需要擴大樣本量，使研究結果更加準確。但通過AD發生、發展中各炎癥介質的總體變化規律來對AD進行分期較以往的分類方法更加敏感、準確、全面。初步的研究結果也證實了基于炎癥反應變化程度，AD病程具備急性(≤14?d)、亞急性(14~60 d)以及慢性期(>60 d)三個階段。
主動脈夾層(aortic dissection，AD)是指主動脈由于各種原因在內膜處撕裂產生破口，導致血液進入主動脈壁中層，并在血流壓力驅動下致使中層逐漸向遠處剝離形成夾層的真、假腔，引起血流動力學改變、全身炎癥反應等病理生理改變[1-2]。目前主要通過其解剖學特征和出現首發癥狀后的病程長短兩種方法來對AD進行分類。從解剖學特征上分為DeBakey分型及Stanford分型[3-6]，從病程上主要依據AD患者出現并發癥及發生死亡的臨床特點，但這種分類較為粗糙且存在爭議。有學者將發病兩周以內定義為急性期，超過兩周定義為慢性期[7-8]；也有學者認為在急性期與慢性期之間存在一個過渡期，并將這個過渡期定義為亞急性期[9]。近期研究證實了炎癥反應在AD的病程進展中扮演了重要的角色[10]，del Porto等[11]在急性AD患者中觀察到了腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素6 (interleukin-6，IL-6)、白細胞介素8(interleukin-8，IL-8)、白細胞介素10 (interleukin-10，IL-10)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)以及單核細胞趨化蛋白-1 (monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)等炎癥介質濃度的大幅度上升。本研究擬觀察不同時間段AD患者血液中炎癥介質濃度變化規律，在此基礎上初步探討主動脈夾層的病程分期。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入我科2011年9月至2012年2月間連續收治的46例AD患者，其中出現首發癥狀14 d以內患者26例、14~60 d 10例、>60 d 10例。患者臨床資料見表 1。納入標準：住院時尚未接受手術治療的AD患者(包括Stanford A、B型)。排除標準： (1)拒絕在觀察期間接受多次采血/觀察期間拒絕繼續采血；(2)合并有腫瘤、自身免疫性疾病或炎癥性疾病；(3)既往有慢性疾病致器官功能不全，如慢性阻塞性肺病、糖尿病腎病、肝硬化等。
表1
患者入院時臨床資料[例/(根據患者出現首發癥狀至入院時間，記為下述9個時間段：0~12 h (T1)、12~24 h (T2)、24~48 h(T3，1~2 d)、48~96 h (T4，2~4 d)、96~168 h(T5，4~7 d)、168~336 h (T6，7~14 d)、336~720 h (T7，14~30 d)、720~1 440 h (T8，30~60 d)和>1 440 h (T9，>60 d)。
1.2 方法
1.2.1 檢測指標
腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細胞介素6 (IL-6)、C反應蛋白(CRP)、內毒素(ET)、白細胞(WBC)、中性粒細胞(Neut)。
1.2.2 血液標本的采集和測定方法
從患者入院即刻開始連續在9個時間段內采血。為排除手術等因素的干擾，血液樣本的采集均在手術之前進行，一旦患者行手術治療就停止采集血液樣本。所有標本均由周圍靜脈采血。ET血液標本3 ml注入無熱源肝素化管中抗凝，采用鱟試劑光度測定法測定。TNF-α血液標本3 ml注入普通真空采血管中，3?000轉/分高速離心15?min，取上清液用雙抗體夾心ELISA法測定。IL-6和CRP血液標本各3 ml注入普通真空采血管中，WBC和Neut (血常規)標本3 ml注入乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)真空采血管中，混勻，即刻送四川大學華西醫院實驗醫學科進行檢測。
1.3 統計學分析
用EpiData 3.0軟件錄入數據，SPSS 16.0軟件(SPSS 16.0；SPSS Inc，Chicago，IL，USA)分析數據。計量資料用均數±標準差(
2 結果
全組46例AD患者共采集血液標本75個，每個血液標本用以測定6個不同指標，采集血液標本時患者均未進行手術干預，各種炎癥介質濃度檢測結果如表 2所示。不同時間段AD患者的炎癥反應程度不同：T1~T6時間段，各種炎癥介質濃度均明顯升高；T7~T9時間段，各種炎癥介質濃度接近或回歸正常范圍。不同炎癥介質在AD進程中出現峰值的時間有先后差異：ET、TNF-α最早達到峰值(T1時間段)；IL-6隨后達到峰值(T2時間段)；CRP最晚達到峰值(T5時間段)；WBC和Neut沒有明顯的峰值。
表2
T1~T9時間段AD患者各種炎癥介質的濃度(在T1~T9時間段內，以各種炎癥介質濃度的絕對值為縱坐標，繪制出“AD患者各種炎癥介質的綜合變化情況圖” (圖 1)發現：從T1~T9時間段，各種炎癥介質濃度的下降幅度不同，按降幅從大到小依次為IL-6下降91.8%、ET下降90.4%、TNF-α下降89.4%、CRP下降78.5%、Neut下降56.9%、WBC下降45.1%。
圖1
AD患者各種炎癥介質的綜合變化情況
注：TNF-α (pg/ml)，IL-6 (pg/ml)，CRP < (mg/L)，ET (pg/ml)，WBC (×109/L)，Neut (×109/L)
3 討論
近年來，炎癥反應在AD的發生、發展中的作用越來越受到國內外學者的重視，不過大部分研究都集中在單個炎癥指標[12-16]。Sakakura [17]對232例急性B型AD患者CRP濃度進行連續監測，發現CRP峰值出現在發病后(4.5±1.7) d，指出CRP峰值濃度與患者不良預后的發生呈正相關，可以作為急性B型AD預后的預測指標。Wen等[18]證實AD患者血液中的TNF-α、IL-6、CRP等炎癥介質的濃度高于正常患者以及高血壓病患者。目前關于AD患者的各種炎癥指標的整體變化規律研究較少，基于炎癥反應變化程度對AD病程分期的研究尚無報道。所以本研究采用TNF-α、IL-6、CRP、ET、WBC、Neut等炎癥介質來評價AD患者炎癥反應程度，并在炎癥介質總體變化趨勢上對AD病程分期做初步探討。
從研究結果可以看出，AD進程中各炎癥介質出現峰值濃度的時間存在先后性，ET、TNF-α最早達到峰值(T1，0~12 h)，分別為(263.42±29.98) pg/ml和(86.75±18.83) pg/ml；IL-6的峰值出現在T2 (12~24 h)時間段，為(95.70±22.64) pg/ml；CRP的峰值出現在T5 (4~7 d)時間段，為(123.74±54.78) mg/L；WBC和Neut雖有升高，但沒有明顯的峰值。從AD患者各種炎癥介質的綜合變化情況來看，各炎癥介質的峰值均出現在14 d以內，14 d內各指標均較14 d以后高，說明在14 d以內AD病程中炎癥反應最重，符合14 d以內為急性期的分期方法[7-8]。
AD病程分期的最新報道是以Stanford B型主動脈夾層病變為基礎進行探討的，研究者對Stanford B型夾層患者進行嚴格藥物治療，在此基礎上對出現并發癥且需要進行支架治療干預的時間點進行了分組，發現其病程具備急性期(≤14 d)，亞急性期(15~30?d)和慢性期(30~90 d)的特點[19-20]。Steuer等[9]對124例急性Stanford B型主動脈夾層患者進行支架介入治療發現，發病時間在14 d以內接受支架治療的102例患者的神經系統并發癥、死亡率均高于發病時間在14 (15~85) d以后接受治療的22例患者，據此將發病15~90 d定義為亞急性期。以上分期均基于臨床癥狀及預后，觀察指標較為粗糙，并且觀察對象均為Stanford B型主動脈夾層患者，未涉及Stanford A型主動脈夾層患者，結論較為局限。本研究結果基于患者炎癥介質變化水平的方法覆蓋了所有類型AD患者，可以看出在T9 (>60 d)時間段，各炎癥介質均回歸至正常水平，而在T7~T8 (14~60 d)時間段內各炎癥介質濃度雖然較14 d以內水平下降，但仍有炎癥介質高于正常水平，炎癥反應仍然存在。因此從炎癥變化規律上來看，14~60?d應該考慮為亞急性期，>60 d為慢性期。相對于以臨床并發癥為基礎的分期方法，通過血液中炎癥介質濃度高低進行分期能更加敏感、準確、全面地反映AD的病程變化。
本研究也存在一定的局限性，由于樣本量較小，會給研究結果造成一定誤差，需要擴大樣本量，使研究結果更加準確。但通過AD發生、發展中各炎癥介質的總體變化規律來對AD進行分期較以往的分類方法更加敏感、準確、全面。初步的研究結果也證實了基于炎癥反應變化程度，AD病程具備急性(≤14?d)、亞急性(14~60 d)以及慢性期(>60 d)三個階段。
