引用本文： 張小珊, 鄧呈亮. 基于組織移植支撐再造乳頭凸度研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2023, 37(8): 1031-1036. doi: 10.7507/1002-1892.202304096 復制
乳頭乳暈復合體重建被認為是乳房再造最核心也是最后一環[1-2]，一般在乳房再造后3～6個月進行，常收獲“畫龍點睛”之效，能顯著提高患者滿意度[3-5]。理想的再造乳頭應具有與健側乳頭匹配的顏色、較好的形狀和質地，且保持持久的凸度[6]。目前乳頭再造方法較多，近期療效較理想，但遠期存在凸度萎縮或消失等問題，會降低患者滿意度。因此，維持再造乳頭凸度對外科醫生來說是一個挑戰。
基于組織移植支撐再造乳頭凸度是臨床較常用方法，使用自體或同種異體組織作為支撐物能彌補因皮下組織不足造成的乳頭凸度萎縮，但對于支撐物的選擇尚無統一標準，也缺少相關系統研究比較。為此，我們回顧了組織移植支撐再造乳頭凸度的臨床研究文獻，對自體和同種異體組織作為支撐物的優缺點進行總結。
1 自體組織移植支撐再造乳頭凸度
臨床用于維持再造乳頭凸度的自體組織包括真皮組織、帶真皮的脂肪組織、脂肪組織、耳軟骨、肋軟骨及對側乳頭組織。
1.1 真皮組織
臨床乳頭再造最常用局部C-V皮瓣。Elizabeth等[7]率先提出真皮組織游離移植增強C-V皮瓣凸度的技術，將其稱之為“復合C-V皮瓣”。背闊肌皮瓣、腹直肌肌皮瓣以及腹壁下動脈穿支皮瓣的瘢痕真皮組織被認為是最適合的真皮組織供區，如果這些部位不可用，可選擇腋窩作為供區。術中將取下的真皮組織去除皮下脂肪后卷成雪茄狀，放入C-V皮瓣中作為支撐物，長期隨訪結果顯示再造乳頭凸度滿意度較高。此外，Chia等[8]也介紹了使用卷曲的真皮組織移植維持再造乳頭凸度的方法。術中真皮組織取自乳房再造術后瘢痕組織鄰近皮膚，將取下的真皮組織卷成圓筒狀固定后放入局部C-V皮瓣下，術后乳頭平均投影為0.80 cm，凸度平均維持率為69.6%。此外，真皮組織移植同時還能進行瘢痕修復，且作為自體組織移植，因無免疫排斥反應，暴露發生風險較低。但該組織剛性較差，移植后會發生一定程度吸收，支撐力略顯不足，不能實現持久凸度。
1.2 帶真皮的脂肪組織和脂肪組織
帶真皮的脂肪組織用于維持再造乳頭凸度是一種安全選擇。2007年Eo等[6]提出利用乳房矯正術所切除的“廢物”組織來維持再造乳頭凸度。該方法是從矯正術中切下的乳腺組織獲取帶真皮的脂肪組織，根據設計的乳頭大小將其切割成對應尺寸，放入設計的局部皮瓣下作為支撐物。結果顯示該方法既能實現再造乳頭凸度，同時因利用乳房矯正術中所切除的“廢物”組織，也避免了供區并發癥。對于不需要二次乳房矯正的患者，2016年Kurlander 等[9]首次提出了一期帶真皮的脂肪組織移植再造乳頭。
患者乳房再造技術決定了帶真皮的脂肪組織來源，如再造乳房時采用腹壁下動脈穿支皮瓣、下腹壁橫向腹直肌肌皮瓣（transverse rectus abdominous musculocutaneous flap，TRAM）等腹部皮瓣，則沿原手術瘢痕線從側腹部切除皮膚和脂肪來獲取移植物[10]；如采用種植體，則選擇下腹恥骨聯合線以上部位作為供區。對常用于乳頭再造的C-V皮瓣進行改造后，可獲得真皮脂肪瓣填充于乳頭中心，獲得的乳頭凸度優于單純局部C-V皮瓣再造，患者滿意度更高[11]。自體帶真皮的脂肪組織移植再造乳頭并發癥較少，可獲得更好的長期乳房凸度，還能在一定程度上去除前期乳房再造術時遺留的瘢痕；缺點則是造成額外手術切口，且再造乳頭凸度很大程度上取決于患者皮下脂肪條件。
除采用帶真皮的脂肪組織移植外，也可通過注射方式移植脂肪組織至再造乳頭中，起到維持凸度作用。局部皮瓣再造乳頭主要依靠皮下脂肪支撐，當皮下脂肪不夠時乳頭凸度難以達到理想效果，此情況下脂肪組織移植能為新乳頭提供更好的凸度。移植的脂肪組織通常來自患者臍旁區域，具有來源豐富、獲取容易、不會產生免疫排斥反應等優點。但需要仔細選擇脂肪組織注射部位和注射量，多個部位注射有助于防止脂肪組織通過穿刺部位泄漏，注射量通常不超過1～2 mL[12]。由于脂肪組織植入后吸收率較高，后期根據乳頭凸度維持情況需進行多次注射。
1.3 軟骨組織
用于維持再造乳頭凸度的自體軟骨組織包括耳軟骨和肋軟骨。1977年，Brent等[13]首次提出利用耳軟骨移植維持再造乳頭凸度的技術。他們將制備的軟骨盤放置至陰唇或陰囊移植物下構成乳頭乳暈復合體，起到維持乳頭凸度的作用。然而，由于塊狀軟骨剛性較高，直接移植存在變硬、局部皮膚壞死、軟骨外露的風險。之后，塊狀軟骨移植維持再造乳頭凸度技術得到進一步優化，常常被筋膜瓣包裹移植或制備成顆粒狀串聯移植。1997年，Tanabe等[14]強調適度的支撐是維持再造乳頭凸度的重要因素，并報道了真皮脂肪瓣包裹耳軟骨聯合移植支撐再造乳頭凸度的新技術。該技術的優點是軟骨提供支撐，術后再造乳頭凸度維持可靠，且因為軟骨位于真皮脂肪瓣中心，真皮脂肪瓣血運豐富，改善了移植軟骨血供，降低了軟骨及表面皮瓣的壞死風險。2007年，Norton等[15]介紹了一種新的支撐再造乳頭凸度的技術。該技術使用皮膚活檢打孔器獲取多顆軟骨顆粒，再將軟骨顆粒堆積成類似“漢堡包”形狀后用可吸收縫合線縫合固定，填充在再造乳頭下。該技術將顆粒狀軟骨串聯移植，提高了移植軟骨的成活率，降低了軟骨壞死變硬的風險。隨后2012年也有報道類似的“漢堡包”技術進行乳頭再造，將耳軟骨制備成圓柱形軟骨盤，移植在C-V皮瓣下作為支撐，隨訪24個月后有超過一半的患者乳頭投影維持在3～5 mm，患者對再造乳頭外觀滿意度較高[16]。
肋軟骨來源豐富，獲取量較大，作為一種軟骨供體來源目前已廣泛應用于耳再造和鼻整形。與耳軟骨相比，肋軟骨不僅能維持遠期乳房凸度，還能避免額外的耳廓手術切口。對于后期有乳頭再造意愿的乳腺癌患者，可在一期乳腺癌根治術時獲取同側適量肋軟骨，特別是行自體組織瓣游離移植再造時，常使用胸廓內血管作為受區的吻合血管，需要剝離并移除部分肋軟骨，以便更好地顯露受區血管，此時可以將移除的肋軟骨埋藏至腋下、胸壁或腹股溝褶皺等部位皮下，以備乳頭再造使用，不會造成額外的供區損傷[17-20]。在儲備肋軟骨的同時也可進行肋間神經保留，以減少乳房再造術后疼痛和保留上肢敏感性[21]。乳頭再造往往在乳房再造術后3～6個月進行，此時新乳房形狀較穩定，便于再造乳頭的定位和凸度的計算。乳頭再造時將埋在皮下的肋軟骨取出，雕刻成合適大小的圓柱狀或蘑菇狀、“凸”字狀，置于設計的局部皮瓣下，還可將雕刻時切割下來的肋軟骨切碎置于乳暈處，以模仿正常乳暈的蒙哥馬利腺體[22]。目前C-V皮瓣、箭型皮瓣、大禮帽皮瓣、改良的雙對瓣等局部皮瓣再造乳頭報道中，均有采用肋軟骨作乳頭支撐[19-24]。肋軟骨移植支撐再造乳頭凸度使原本被丟棄的“廢物”加以利用，節約了軟骨組織，減少了供區損傷，提高了患者滿意度。
然而，正常乳頭是由密集的結締組織構成，不管是耳軟骨還是肋軟骨，其剛度均遠大于正常乳頭，因此軟骨外露是該技術常見并發癥。此外，軟骨特有的剛度導致再造乳頭觸感相對堅硬，有時達不到患者較高期待。筋膜瓣包裹軟骨移植或制備成顆粒狀串聯移植是兩種改進方法，近期有研究利用3D打印制造乳頭重建支架，也提供了一種處理軟骨的新技術[25]。軟骨移植前經過適當的加工處理，以避免質地過硬，減少外露風險，也是后續軟骨組織移植支撐再造乳頭凸度的重點研究方向。
1.4 對側乳頭組織
對側乳頭組織移植，也稱為乳頭共享技術，適用于對側乳房乳頭完整且乳頭較大（乳頭直徑>1.5 cm、凸度>8 mm）的患者。該技術能提供最匹配的乳頭顏色和質地，以及乳頭凸度的遠期維持[26]。2012年，Lee等[27]介紹了一種利用健側乳頭移植再造患側乳頭技術，獲取患者健側乳頭上方或中上方半圓頂形組織，同時保留第4肋間神經外側皮支，以減少供區并發癥。然而，健側乳頭移植后的成活率和對健側乳腺導管的損傷是該技術需要重視的問題。同年，Sakai等[28]描述了一種不會破壞健側乳頭解剖結構的乳頭共享技術，該技術通過環切法獲取健側乳頭組織，并將螺旋形組織加工后再移植。這種類似包皮環切法的技術能夠避免對供區乳頭乳管的損傷，保留健側乳房的正常泌乳功能，適用于有母乳喂養意愿的患者。然而，游離乳頭組織移植后的成活問題仍未解決。2017年，Wong等[29]提出游離乳頭組織移植物與受區乳頭床的貼合度會直接影響移植后的乳頭質量，緊密貼合是乳頭共享技術成功的關鍵，而乳頭移植物的收集方法決定了移植物質量。為此，Wong等介紹了一種新的雙刀片斷頭臺技術來獲取乳頭移植物，即將健側乳頭用2根直針固定，利用刀片切割乳頭移植物，該過程能夠最大限度獲得切割面均勻的乳頭。將受區部位按照移植物形狀去上皮化，最大限度增加移植物與基底床之間的真皮面積接觸，以提高移植成功率。對于健側乳頭<1 cm的患者，Tanaka[30]在切割供側乳頭得到楔形乳頭復合移植物后，將浸泡了bFGF的膠原海綿放入乳頭V形缺口中改善供側乳頭形狀。該技術能防止供體乳頭收縮，從而擴大乳頭共享技術適應證。乳頭共享技術不僅能提供與對側乳頭在形狀、顏色、質地和長期投影方面更為接近的再造乳頭，還可以減小對側乳頭的大小，有助于實現雙側對稱，比皮瓣技術再造乳頭具備更好的長期投影[31]。然而，該技術會導致供區正常乳頭損傷及母乳喂養功能受損、供區疼痛麻木等問題，且僅適用于乳頭凸度較大的患者[32]，因此選擇該技術的患者和外科醫生有限。
2 同種異體組織
臨床用于維持再造乳頭凸度的同種異體組織移植包括脫細胞真皮基質（acellular dermal matrix，ADM）、凍干肋軟骨及細胞外基質膠原蛋白、脫細胞乳頭組織。
2.1 ADM
ADM是一種脫細胞同種異體皮膚真皮，已被證明具有良好的組織相容性，移植后受區血管可長入，動物實驗證實作為支撐物植入局部皮瓣下方能維持再造乳頭投影[33]。Nahabedian[34]首次將ADM應用于臨床乳頭再造，在二期乳頭再造時將ADM作為移植物填充至局部皮瓣，術后即刻再造乳頭凸度得到明顯提高。使用ADM填充維持再造乳頭凸度方法簡單，無供區損傷，近期效果明顯，然而由于ADM萎縮和吸收，遠期效果不盡如人意。Garramone 等[35]對ADM移植技術進行了改良，將ADM卷曲成桶狀并縱向縫合后移植至星型皮瓣下方，同時使用保護器防止壓迫再造乳頭，且嚴格使用該保護器至術后6周；結果表明在采用TRAM皮瓣技術或利用組織擴張器進行乳房再造患者中，經上述方法再造乳頭的凸度遠期維持率分別為56%和47%。雖然ADM在乳頭再造領域的應用已有初步效果，但高昂的價格影響了其進一步廣泛應用。2010年Chen等 [36]提出利用一期乳房再造中已經使用的ADM來進行乳頭再造，以降低成本。一期乳房再造術中常使用ADM為放置的組織擴張器提供更多覆蓋，提高初始填充容量以及乳下褶皺清晰度，并減少術后疼痛。術中ADM根據需要被裁剪成貼合乳房輪廓的形狀，可將裁剪下來的“廢棄”ADM置于乳房下褶皺處皮下進行保存，以便后期乳頭再造時使用。
ADM使用形式多種多樣，包括卷繞型、I型、L型[37]，但是I型和L型ADM支柱在受到擠壓或乳頭稍偏時容易導致乳頭核心缺乏支撐，從而影響乳頭凸度維持。2022年，Hwang等[38]提出了一種Ω型ADM支柱，可以防止核心支柱遷移，術后6個月大部分患者（94.3%）乳頭凸度維持率>60%。
綜上，作為一種生物材料，ADM具有較低的移植后炎癥反應、感染發生率和免疫排斥反應，可進行裁剪，并能提供足夠的遠期支撐。但其價格高，給患者帶來了較大經濟負擔，是其最大不足。
2.2 凍干肋軟骨
應用自體軟骨移植可維持再造乳頭凸度，但會增加供區損傷，因此2011年Kim等[39]在改良頂帽皮瓣再造乳頭同時，率先將凍干同種異體肋軟骨移植至皮瓣下。凍干肋軟骨被雕刻成兩部分，分別為“平臺”軟骨及“支柱”軟骨，將后者置于前者上并縫合固定后，放置在局部皮瓣下充當支撐物，1年隨訪結果顯示有軟骨和無軟骨再造的乳頭投影無顯著差異，與采用自體肋軟骨進行乳頭再造的結果相反。Kim等分析原因為本組患者選用的皮瓣柔軟，導致凍干肋軟骨下沉至基底，進而造成凸度未達術前設計體表的一半，因此建議如選擇凍干肋軟骨時，宜使用帶中心真皮基底的真皮脂肪瓣來再造乳頭。目前，凍干同種異體肋軟骨移植穩定性和安全性已被證實，在關節重建、鼻整形和鼻再造術中吸收率低[40-43]，若將其作為支撐物再搭配帶真皮基底的真皮脂肪瓣再造乳頭能否得到與自體軟骨移植一樣的理想效果，有待下一步研究明確。
2.3 細胞外基質膠原蛋白
從豬小腸黏膜下層提取的細胞外基質膠原蛋白制成的卷筒，又稱“生物設計乳頭再造圓筒（biodesign nipple reconstruction cylinder，NRC）”，可用于加強乳頭凸度。豬小腸黏膜下層由纖維膠原和黏附糖蛋白組成，像真皮層或筋膜一樣，作為支架，細胞可以在其中遷移和增殖，受區血管易長入。Tierney等[44]描述了滑板皮瓣聯合NRC進行乳頭乳暈復合體再造，再造乳頭的美學效果與其他治療方法類似，并有持久的遠期凸度，且并發癥少。隨后，Collins等[45]的前瞻性研究中使用NRC作為支架置于再造乳頭的皮瓣下，并用乳頭保護裝置進行保護，術后12個月進行乳頭凸度測量。結果顯示再造乳頭的凸度隨著時間推移趨于穩定，但12個月時凸度維持率僅為37.3%。作者分析認為用擴張器和植入物進行乳房再造可以為NRC提供堅實的基礎，而使用皮瓣則不能提供堅實基礎，導致NRC深入乳房組織，隨著時間推移， NRC吸收增加，遠期投影減小。同時該研究展示了NRC用于乳頭再造時可預期的投影損失量，醫師可以利用這些信息來更精確地調整再造乳頭，使其更接近患者最終希望投影的水平。
2.4 脫細胞乳頭組織
脫細胞乳頭組織是再造乳頭比較理想的支架。Pashos等[46]將制備的脫細胞乳頭組織移植至小鼠和恒河猴模型，結果證實該組織具有較好的生物相容性，宿主介導的再細胞化程度高。同年Johnson等[47]對脫細胞乳頭組織移植愈合機制進行了研究，分析可能與其他外源脫細胞組織一致，但仍需進一步證實。為探究脫細胞乳頭組織移植可行性，Caronna等[48]將人脫細胞乳頭組織移植至恒河猴背部，證實了移植安全性，且移植后能促進宿主細胞長入和血管生成。
脫細胞乳頭組織為乳頭再造提供了一種新的支撐方案，其具備較好的生物相容性和組織同源性，能解決現有的對側乳頭移植技術中供區損傷問題，但目前該技術仍停留在動物實驗階段，有待臨床研究證實其可行性和有效性。
3 總結及展望
遠期乳頭凸度萎縮或消失是乳頭再造后常見主訴，主要原因包括缺乏剛性結締組織支持和創面攣縮。為了解決這一問題，在局部皮瓣基礎上聯合自體/同種異體組織支撐方法已得到認可和應用，但移植物的選擇仍沒有金標準。自體組織取材方便，無免疫排斥反應，但可能導致供區損傷，并因組織收集使手術時間延長。與自體組織相比，使用同種異體組織不會對患者造成額外供區損傷，同時具有較高可塑性，可根據受區情況進行設計利用，但成本較高以及吸收率較高。采用生物3D打印技術制備新型組織移植物可能是未來乳頭再造領域的主要科學研究方向；此外，改良局部皮瓣以克服組織量限制，設計單獨的游離皮瓣移植再造乳頭，甚至一期全形乳房再造也是臨床探索方向。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 張小珊：論文撰寫、內容構思及邏輯梳理；鄧呈亮：論文審閱及修改
乳頭乳暈復合體重建被認為是乳房再造最核心也是最后一環[1-2]，一般在乳房再造后3～6個月進行，常收獲“畫龍點睛”之效，能顯著提高患者滿意度[3-5]。理想的再造乳頭應具有與健側乳頭匹配的顏色、較好的形狀和質地，且保持持久的凸度[6]。目前乳頭再造方法較多，近期療效較理想，但遠期存在凸度萎縮或消失等問題，會降低患者滿意度。因此，維持再造乳頭凸度對外科醫生來說是一個挑戰。
基于組織移植支撐再造乳頭凸度是臨床較常用方法，使用自體或同種異體組織作為支撐物能彌補因皮下組織不足造成的乳頭凸度萎縮，但對于支撐物的選擇尚無統一標準，也缺少相關系統研究比較。為此，我們回顧了組織移植支撐再造乳頭凸度的臨床研究文獻，對自體和同種異體組織作為支撐物的優缺點進行總結。
1 自體組織移植支撐再造乳頭凸度
臨床用于維持再造乳頭凸度的自體組織包括真皮組織、帶真皮的脂肪組織、脂肪組織、耳軟骨、肋軟骨及對側乳頭組織。
1.1 真皮組織
臨床乳頭再造最常用局部C-V皮瓣。Elizabeth等[7]率先提出真皮組織游離移植增強C-V皮瓣凸度的技術，將其稱之為“復合C-V皮瓣”。背闊肌皮瓣、腹直肌肌皮瓣以及腹壁下動脈穿支皮瓣的瘢痕真皮組織被認為是最適合的真皮組織供區，如果這些部位不可用，可選擇腋窩作為供區。術中將取下的真皮組織去除皮下脂肪后卷成雪茄狀，放入C-V皮瓣中作為支撐物，長期隨訪結果顯示再造乳頭凸度滿意度較高。此外，Chia等[8]也介紹了使用卷曲的真皮組織移植維持再造乳頭凸度的方法。術中真皮組織取自乳房再造術后瘢痕組織鄰近皮膚，將取下的真皮組織卷成圓筒狀固定后放入局部C-V皮瓣下，術后乳頭平均投影為0.80 cm，凸度平均維持率為69.6%。此外，真皮組織移植同時還能進行瘢痕修復，且作為自體組織移植，因無免疫排斥反應，暴露發生風險較低。但該組織剛性較差，移植后會發生一定程度吸收，支撐力略顯不足，不能實現持久凸度。
1.2 帶真皮的脂肪組織和脂肪組織
帶真皮的脂肪組織用于維持再造乳頭凸度是一種安全選擇。2007年Eo等[6]提出利用乳房矯正術所切除的“廢物”組織來維持再造乳頭凸度。該方法是從矯正術中切下的乳腺組織獲取帶真皮的脂肪組織，根據設計的乳頭大小將其切割成對應尺寸，放入設計的局部皮瓣下作為支撐物。結果顯示該方法既能實現再造乳頭凸度，同時因利用乳房矯正術中所切除的“廢物”組織，也避免了供區并發癥。對于不需要二次乳房矯正的患者，2016年Kurlander 等[9]首次提出了一期帶真皮的脂肪組織移植再造乳頭。
患者乳房再造技術決定了帶真皮的脂肪組織來源，如再造乳房時采用腹壁下動脈穿支皮瓣、下腹壁橫向腹直肌肌皮瓣（transverse rectus abdominous musculocutaneous flap，TRAM）等腹部皮瓣，則沿原手術瘢痕線從側腹部切除皮膚和脂肪來獲取移植物[10]；如采用種植體，則選擇下腹恥骨聯合線以上部位作為供區。對常用于乳頭再造的C-V皮瓣進行改造后，可獲得真皮脂肪瓣填充于乳頭中心，獲得的乳頭凸度優于單純局部C-V皮瓣再造，患者滿意度更高[11]。自體帶真皮的脂肪組織移植再造乳頭并發癥較少，可獲得更好的長期乳房凸度，還能在一定程度上去除前期乳房再造術時遺留的瘢痕；缺點則是造成額外手術切口，且再造乳頭凸度很大程度上取決于患者皮下脂肪條件。
除采用帶真皮的脂肪組織移植外，也可通過注射方式移植脂肪組織至再造乳頭中，起到維持凸度作用。局部皮瓣再造乳頭主要依靠皮下脂肪支撐，當皮下脂肪不夠時乳頭凸度難以達到理想效果，此情況下脂肪組織移植能為新乳頭提供更好的凸度。移植的脂肪組織通常來自患者臍旁區域，具有來源豐富、獲取容易、不會產生免疫排斥反應等優點。但需要仔細選擇脂肪組織注射部位和注射量，多個部位注射有助于防止脂肪組織通過穿刺部位泄漏，注射量通常不超過1～2 mL[12]。由于脂肪組織植入后吸收率較高，后期根據乳頭凸度維持情況需進行多次注射。
1.3 軟骨組織
用于維持再造乳頭凸度的自體軟骨組織包括耳軟骨和肋軟骨。1977年，Brent等[13]首次提出利用耳軟骨移植維持再造乳頭凸度的技術。他們將制備的軟骨盤放置至陰唇或陰囊移植物下構成乳頭乳暈復合體，起到維持乳頭凸度的作用。然而，由于塊狀軟骨剛性較高，直接移植存在變硬、局部皮膚壞死、軟骨外露的風險。之后，塊狀軟骨移植維持再造乳頭凸度技術得到進一步優化，常常被筋膜瓣包裹移植或制備成顆粒狀串聯移植。1997年，Tanabe等[14]強調適度的支撐是維持再造乳頭凸度的重要因素，并報道了真皮脂肪瓣包裹耳軟骨聯合移植支撐再造乳頭凸度的新技術。該技術的優點是軟骨提供支撐，術后再造乳頭凸度維持可靠，且因為軟骨位于真皮脂肪瓣中心，真皮脂肪瓣血運豐富，改善了移植軟骨血供，降低了軟骨及表面皮瓣的壞死風險。2007年，Norton等[15]介紹了一種新的支撐再造乳頭凸度的技術。該技術使用皮膚活檢打孔器獲取多顆軟骨顆粒，再將軟骨顆粒堆積成類似“漢堡包”形狀后用可吸收縫合線縫合固定，填充在再造乳頭下。該技術將顆粒狀軟骨串聯移植，提高了移植軟骨的成活率，降低了軟骨壞死變硬的風險。隨后2012年也有報道類似的“漢堡包”技術進行乳頭再造，將耳軟骨制備成圓柱形軟骨盤，移植在C-V皮瓣下作為支撐，隨訪24個月后有超過一半的患者乳頭投影維持在3～5 mm，患者對再造乳頭外觀滿意度較高[16]。
肋軟骨來源豐富，獲取量較大，作為一種軟骨供體來源目前已廣泛應用于耳再造和鼻整形。與耳軟骨相比，肋軟骨不僅能維持遠期乳房凸度，還能避免額外的耳廓手術切口。對于后期有乳頭再造意愿的乳腺癌患者，可在一期乳腺癌根治術時獲取同側適量肋軟骨，特別是行自體組織瓣游離移植再造時，常使用胸廓內血管作為受區的吻合血管，需要剝離并移除部分肋軟骨，以便更好地顯露受區血管，此時可以將移除的肋軟骨埋藏至腋下、胸壁或腹股溝褶皺等部位皮下，以備乳頭再造使用，不會造成額外的供區損傷[17-20]。在儲備肋軟骨的同時也可進行肋間神經保留，以減少乳房再造術后疼痛和保留上肢敏感性[21]。乳頭再造往往在乳房再造術后3～6個月進行，此時新乳房形狀較穩定，便于再造乳頭的定位和凸度的計算。乳頭再造時將埋在皮下的肋軟骨取出，雕刻成合適大小的圓柱狀或蘑菇狀、“凸”字狀，置于設計的局部皮瓣下，還可將雕刻時切割下來的肋軟骨切碎置于乳暈處，以模仿正常乳暈的蒙哥馬利腺體[22]。目前C-V皮瓣、箭型皮瓣、大禮帽皮瓣、改良的雙對瓣等局部皮瓣再造乳頭報道中，均有采用肋軟骨作乳頭支撐[19-24]。肋軟骨移植支撐再造乳頭凸度使原本被丟棄的“廢物”加以利用，節約了軟骨組織，減少了供區損傷，提高了患者滿意度。
然而，正常乳頭是由密集的結締組織構成，不管是耳軟骨還是肋軟骨，其剛度均遠大于正常乳頭，因此軟骨外露是該技術常見并發癥。此外，軟骨特有的剛度導致再造乳頭觸感相對堅硬，有時達不到患者較高期待。筋膜瓣包裹軟骨移植或制備成顆粒狀串聯移植是兩種改進方法，近期有研究利用3D打印制造乳頭重建支架，也提供了一種處理軟骨的新技術[25]。軟骨移植前經過適當的加工處理，以避免質地過硬，減少外露風險，也是后續軟骨組織移植支撐再造乳頭凸度的重點研究方向。
1.4 對側乳頭組織
對側乳頭組織移植，也稱為乳頭共享技術，適用于對側乳房乳頭完整且乳頭較大（乳頭直徑>1.5 cm、凸度>8 mm）的患者。該技術能提供最匹配的乳頭顏色和質地，以及乳頭凸度的遠期維持[26]。2012年，Lee等[27]介紹了一種利用健側乳頭移植再造患側乳頭技術，獲取患者健側乳頭上方或中上方半圓頂形組織，同時保留第4肋間神經外側皮支，以減少供區并發癥。然而，健側乳頭移植后的成活率和對健側乳腺導管的損傷是該技術需要重視的問題。同年，Sakai等[28]描述了一種不會破壞健側乳頭解剖結構的乳頭共享技術，該技術通過環切法獲取健側乳頭組織，并將螺旋形組織加工后再移植。這種類似包皮環切法的技術能夠避免對供區乳頭乳管的損傷，保留健側乳房的正常泌乳功能，適用于有母乳喂養意愿的患者。然而，游離乳頭組織移植后的成活問題仍未解決。2017年，Wong等[29]提出游離乳頭組織移植物與受區乳頭床的貼合度會直接影響移植后的乳頭質量，緊密貼合是乳頭共享技術成功的關鍵，而乳頭移植物的收集方法決定了移植物質量。為此，Wong等介紹了一種新的雙刀片斷頭臺技術來獲取乳頭移植物，即將健側乳頭用2根直針固定，利用刀片切割乳頭移植物，該過程能夠最大限度獲得切割面均勻的乳頭。將受區部位按照移植物形狀去上皮化，最大限度增加移植物與基底床之間的真皮面積接觸，以提高移植成功率。對于健側乳頭<1 cm的患者，Tanaka[30]在切割供側乳頭得到楔形乳頭復合移植物后，將浸泡了bFGF的膠原海綿放入乳頭V形缺口中改善供側乳頭形狀。該技術能防止供體乳頭收縮，從而擴大乳頭共享技術適應證。乳頭共享技術不僅能提供與對側乳頭在形狀、顏色、質地和長期投影方面更為接近的再造乳頭，還可以減小對側乳頭的大小，有助于實現雙側對稱，比皮瓣技術再造乳頭具備更好的長期投影[31]。然而，該技術會導致供區正常乳頭損傷及母乳喂養功能受損、供區疼痛麻木等問題，且僅適用于乳頭凸度較大的患者[32]，因此選擇該技術的患者和外科醫生有限。
2 同種異體組織
臨床用于維持再造乳頭凸度的同種異體組織移植包括脫細胞真皮基質（acellular dermal matrix，ADM）、凍干肋軟骨及細胞外基質膠原蛋白、脫細胞乳頭組織。
2.1 ADM
ADM是一種脫細胞同種異體皮膚真皮，已被證明具有良好的組織相容性，移植后受區血管可長入，動物實驗證實作為支撐物植入局部皮瓣下方能維持再造乳頭投影[33]。Nahabedian[34]首次將ADM應用于臨床乳頭再造，在二期乳頭再造時將ADM作為移植物填充至局部皮瓣，術后即刻再造乳頭凸度得到明顯提高。使用ADM填充維持再造乳頭凸度方法簡單，無供區損傷，近期效果明顯，然而由于ADM萎縮和吸收，遠期效果不盡如人意。Garramone 等[35]對ADM移植技術進行了改良，將ADM卷曲成桶狀并縱向縫合后移植至星型皮瓣下方，同時使用保護器防止壓迫再造乳頭，且嚴格使用該保護器至術后6周；結果表明在采用TRAM皮瓣技術或利用組織擴張器進行乳房再造患者中，經上述方法再造乳頭的凸度遠期維持率分別為56%和47%。雖然ADM在乳頭再造領域的應用已有初步效果，但高昂的價格影響了其進一步廣泛應用。2010年Chen等 [36]提出利用一期乳房再造中已經使用的ADM來進行乳頭再造，以降低成本。一期乳房再造術中常使用ADM為放置的組織擴張器提供更多覆蓋，提高初始填充容量以及乳下褶皺清晰度，并減少術后疼痛。術中ADM根據需要被裁剪成貼合乳房輪廓的形狀，可將裁剪下來的“廢棄”ADM置于乳房下褶皺處皮下進行保存，以便后期乳頭再造時使用。
ADM使用形式多種多樣，包括卷繞型、I型、L型[37]，但是I型和L型ADM支柱在受到擠壓或乳頭稍偏時容易導致乳頭核心缺乏支撐，從而影響乳頭凸度維持。2022年，Hwang等[38]提出了一種Ω型ADM支柱，可以防止核心支柱遷移，術后6個月大部分患者（94.3%）乳頭凸度維持率>60%。
綜上，作為一種生物材料，ADM具有較低的移植后炎癥反應、感染發生率和免疫排斥反應，可進行裁剪，并能提供足夠的遠期支撐。但其價格高，給患者帶來了較大經濟負擔，是其最大不足。
2.2 凍干肋軟骨
應用自體軟骨移植可維持再造乳頭凸度，但會增加供區損傷，因此2011年Kim等[39]在改良頂帽皮瓣再造乳頭同時，率先將凍干同種異體肋軟骨移植至皮瓣下。凍干肋軟骨被雕刻成兩部分，分別為“平臺”軟骨及“支柱”軟骨，將后者置于前者上并縫合固定后，放置在局部皮瓣下充當支撐物，1年隨訪結果顯示有軟骨和無軟骨再造的乳頭投影無顯著差異，與采用自體肋軟骨進行乳頭再造的結果相反。Kim等分析原因為本組患者選用的皮瓣柔軟，導致凍干肋軟骨下沉至基底，進而造成凸度未達術前設計體表的一半，因此建議如選擇凍干肋軟骨時，宜使用帶中心真皮基底的真皮脂肪瓣來再造乳頭。目前，凍干同種異體肋軟骨移植穩定性和安全性已被證實，在關節重建、鼻整形和鼻再造術中吸收率低[40-43]，若將其作為支撐物再搭配帶真皮基底的真皮脂肪瓣再造乳頭能否得到與自體軟骨移植一樣的理想效果，有待下一步研究明確。
2.3 細胞外基質膠原蛋白
從豬小腸黏膜下層提取的細胞外基質膠原蛋白制成的卷筒，又稱“生物設計乳頭再造圓筒（biodesign nipple reconstruction cylinder，NRC）”，可用于加強乳頭凸度。豬小腸黏膜下層由纖維膠原和黏附糖蛋白組成，像真皮層或筋膜一樣，作為支架，細胞可以在其中遷移和增殖，受區血管易長入。Tierney等[44]描述了滑板皮瓣聯合NRC進行乳頭乳暈復合體再造，再造乳頭的美學效果與其他治療方法類似，并有持久的遠期凸度，且并發癥少。隨后，Collins等[45]的前瞻性研究中使用NRC作為支架置于再造乳頭的皮瓣下，并用乳頭保護裝置進行保護，術后12個月進行乳頭凸度測量。結果顯示再造乳頭的凸度隨著時間推移趨于穩定，但12個月時凸度維持率僅為37.3%。作者分析認為用擴張器和植入物進行乳房再造可以為NRC提供堅實的基礎，而使用皮瓣則不能提供堅實基礎，導致NRC深入乳房組織，隨著時間推移， NRC吸收增加，遠期投影減小。同時該研究展示了NRC用于乳頭再造時可預期的投影損失量，醫師可以利用這些信息來更精確地調整再造乳頭，使其更接近患者最終希望投影的水平。
2.4 脫細胞乳頭組織
脫細胞乳頭組織是再造乳頭比較理想的支架。Pashos等[46]將制備的脫細胞乳頭組織移植至小鼠和恒河猴模型，結果證實該組織具有較好的生物相容性，宿主介導的再細胞化程度高。同年Johnson等[47]對脫細胞乳頭組織移植愈合機制進行了研究，分析可能與其他外源脫細胞組織一致，但仍需進一步證實。為探究脫細胞乳頭組織移植可行性，Caronna等[48]將人脫細胞乳頭組織移植至恒河猴背部，證實了移植安全性，且移植后能促進宿主細胞長入和血管生成。
脫細胞乳頭組織為乳頭再造提供了一種新的支撐方案，其具備較好的生物相容性和組織同源性，能解決現有的對側乳頭移植技術中供區損傷問題，但目前該技術仍停留在動物實驗階段，有待臨床研究證實其可行性和有效性。
3 總結及展望
遠期乳頭凸度萎縮或消失是乳頭再造后常見主訴，主要原因包括缺乏剛性結締組織支持和創面攣縮。為了解決這一問題，在局部皮瓣基礎上聯合自體/同種異體組織支撐方法已得到認可和應用，但移植物的選擇仍沒有金標準。自體組織取材方便，無免疫排斥反應，但可能導致供區損傷，并因組織收集使手術時間延長。與自體組織相比，使用同種異體組織不會對患者造成額外供區損傷，同時具有較高可塑性，可根據受區情況進行設計利用，但成本較高以及吸收率較高。采用生物3D打印技術制備新型組織移植物可能是未來乳頭再造領域的主要科學研究方向；此外，改良局部皮瓣以克服組織量限制，設計單獨的游離皮瓣移植再造乳頭，甚至一期全形乳房再造也是臨床探索方向。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 張小珊：論文撰寫、內容構思及邏輯梳理；鄧呈亮：論文審閱及修改