引用本文： 劉道光, 白云城, 張國旗, 陳禮龍, 許位鵬, 劉杰. 腰椎間盤突出再吸收的研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2022, 36(10): 1312-1316. doi: 10.7507/1002-1892.202204105 復制
腰椎間盤突出再吸收（resorption of lumbar disc herniation，RLDH）是指腰椎間盤突出癥（lumbar disc herniation，LDH）患者未接受化學溶核、經皮穿刺髓核切除、手術摘除椎間盤等治療，但出現臨床癥狀緩解、影像學表現為突出髓核組織（herniated nucleus pulposus，HNP）縮小的現象，主要發生在病程前3個月[1]。Kuchekar[2]通過MRI檢查發現經2～3個月保守治療后，大部分LDH患者發生RLDH。但也有患者發生在病程后期，Jung等[3]報道了1例LDH患者在發病后18個月出現RLDH。隨著隨訪時間延長，更多LDH患者被發現出現RLDH現象[4]。自1984年Guinto等[5]報道通過CT觀察到RLDH以來，關于該現象的研究越來越多，但RLDH發生時機及機制、與突出椎間盤類型的關系等均未完全闡明[3, 6]。
腰痛是全球疾病負擔研究定義的5種肌肉骨骼疾病中最重要的一種，而LDH是導致腰痛的重要原因。隨著我國老齡人口增加，LDH患者亦有增加趨勢[7]，因此研究RLDH發生機制，并基于此探討這種現象的預測及診療方法具有重要意義。現就RLDH影響因素、病理生理演變機制及對LDH治療選擇影響的研究進展作一綜述，以期為后續研究提供參考。
1 RLDH影響因素
1.1 LDH類型
根據HNP位置，LDH可分成中央型、旁中央型、旁側型及極外側型。研究發現，中央型、旁中央型及旁側型LDH在發病后前3個月內能發生再吸收，之后21個月內僅有旁中央型和旁側型有再吸收征象，而中央型無明顯改變[8]。該研究認為中央型LDH在后期無明顯改變，可能與以下三方面有關。① RLDH程度是以HNP橫截面與椎管的比值表示，而不是以HNP實際體積與椎管進行比較。但是中央型LDH的HNP處于椎管前后徑及左右徑最大處，當其橫截面與椎管比值與其他類型LDH一致時，其實際體積可能更大。因此，在影像上RLDH與其他類型相比不夠明顯。② 中央型LDH 的HNP處于后縱韌帶中間位置，為椎間隙高度主要支撐點，擠壓壓力較大；而其他類型LDH的HNP處于非主要支撐點，擠壓壓力較小，故相對于中央型LDH，HNP更容易發生體積改變，在影像上表現為RLDH。③ 既往研究中使用的CT無法精確計算HNP體積，研究方法存在偏倚，可能造成中央型LDH的RLDH數據被遺漏。
1.2 椎間盤突出程度
RLDH的發生可能與椎間盤突出程度有關。根據HNP游離程度，LDH可以分為游離型、破裂型、突出型和膨出型。Chiu等[9]的一項系統綜述顯示，游離型、破裂型、突出型和膨出型LDH的RLDH發生率分別為96%、70%、41%和13%，只有游離型、破裂型LDH的HNP能被完全吸收，完全吸收率分別為43%、15%。Ahn等[10]基于后縱韌帶破裂與否將LDH分為韌帶下型、穿韌帶型和游離型，其中穿韌帶型和游離型的RLDH發生率分別為79%和100%，提示RLDH完全吸收程度可能與后縱韌帶破裂長度存在相關性。
1.3 其他因素
患者發病年齡可能與RLDH有一定相關性。Kawaguchi等[11]研究發現不同發病年齡患者其HNP引起的炎癥反應和神經根損傷均不同，年輕群體的HNP更容易發生RLDH，進而LDH癥狀得到緩解。然而，不同研究中LDH患者的RLDH發生率與發病年齡不完全一致。研究顯示HNP邊緣強化厚度、HNP移位程度以及發病年齡與RLDH發生率成正相關[12]。細胞自噬是RLDH自身免疫反應機制之一，研究表明細胞自噬能力將隨著年齡增長而降低，提示老年LDH患者的RLDH發生率較低[13]。
HNP與硬膜接觸程度可能對RLDH有一定正向促進作用。研究結果表明硬膜產生的血管反應可能促進HNP吸收[14]。有文獻報道后縱韌帶下型LDH的HNP更容易發生RLDH，而且該研究認為LDH患者椎間盤內壓力降低后HNP消失，在影像上則表現為RLDH[15-16]。
此外，俞鵬飛等[17]認為在病程不到1年的非手術治療患者中，美國密歇根州立大學分型為3型、Iwabuchi分型為1型或5型、Schizas分型為A型或B型的LDH患者發生RLDH的可能性更大。Tokmak等[18]認為體質量減輕可以促進RLDH。Kim等[19]則認為HNP移位程度、后縱韌帶完整性、HNP初始體積等多種因素與RLDH發生顯著相關。
然而，在LDH保守治療患者中，有研究發現了與RLDH發生率相關的負性因素。例如，椎體Modic改變可能對RLDH有負性調節作用。Kawaguchi等[11]研究認為椎體Modic改變可能導致HNP的透明軟骨含量增加，不利于RLDH。Tsarouhas等[20]的研究顯示吸煙對基質金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3，MMP-3）和MMP-13的轉錄水平有負劑量依賴性影響，而MMP-3和MMP-13的轉錄與RLDH的酶降解機制緊密相關，因此吸煙可能抑制RLDH過程。Ostafiński等[21]認為癥狀持續時間長、大體積游離型LDH是RLDH失敗的預測因素。Vroomen等[22]認為癥狀持續超過30 d、直腿抬高試驗陽性、坐位時疼痛加劇以及咳嗽、打噴嚏或腹部用力時疼痛加劇者，RLDH發生率較低。
2 RLDH的病理生理演變機制
2.1 HNP脫水和收縮
急性期HNP含水量較高并且暴露于硬膜外腔，可能會通過脫水和炎癥介導的再吸收而發生收縮。Orief等[16]認為HNP通過脫水和炎癥介導的再吸收或收縮進入椎間隙，從而在影像上表現為RLDH。也有學者認為突出的椎間盤組織可能合并出血，而血腫被吸收后影像學表現為突出組織再吸收[23]。
2.2 自身免疫反應及新生血管形成
椎間盤是無血運封閉組織，正常時與人體免疫系統隔絕，纖維環破裂髓核突出后成為抗原引起自身免疫反應，出現巨噬細胞吞噬，即“細胞免疫反應”。另外，正常椎間盤營養來自軟骨終板和纖維環滲透，LDH中纖維環破裂后髓核組織進入硬膜外腔，新生血管長入，稱為“血管化”；新生血管通過輔助和釋放巨噬細胞及T細胞，發揮細胞吞噬免疫作用，從而發生RLDH[24]。
Arai等[25]根據術中所見，將LDH分成突出型、韌帶下型、穿韌帶型和游離型，其中穿韌帶型和游離型 LDH 的 HNP 中存在炎癥細胞浸潤區域，但韌帶下型和突出型中未發現，而這種細胞浸潤起源于T細胞和巨噬細胞，故韌帶型和游離型 LDH 的 RLDH 可能是T 細胞和巨噬細胞免疫吞噬活動的結果。Borota等[26]認為由于HNP與硬膜接觸，而硬膜可能會導致大量血管增生并滲透到HNP中，從而導致RLDH。Morozumi等[27]報道1例LDH患者保守治療后，MRI檢查見硬膜內的HNP發生RLDH，分析是因硬膜壁血管相對豐富，促進了RLDH的發生。
2.3 RLDH的酶降解病理機制
巨噬細胞將自身分泌的溶酶體酶送至細胞外發揮酶解作用。椎間盤組織中存在調節基質代謝的酶系統，當其退變突出后組織降解酶活性升高，加速 HNP 降解。聚集蛋白多糖是HNP重要組成成分，分解聚集蛋白多糖核心蛋白的水解酶主要有MMP和去整合素金屬蛋白酶（A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS）兩類。水解酶可以降解HNP的細胞外基質，最終導致RLDH。當人體發生LDH后，MMP活性升高，促進HNP降解導致RLDH。研究表明MMP-3和MMP-7在HNP中高水平表達，其可降解HNP的軟骨蛋白多糖，提示它們可能是RLDH發生的重要因素[28]。ADAMTS是金屬蛋白酶的一個亞家族，ADAMTS-4在軟骨降解中起著核心作用[20]。Hatano等[29]發現ADAMTS-4的mRNA和蛋白在HNP中表達，主要定位于肉芽組織和HNP中CD68陽性單核細胞。他們通過ADAMTS-4陽性細胞計數發現，穿韌帶型和游離型LDH的HNP中陽性細胞數顯著高于韌帶下型和突出型；AB染色法顯示穿韌帶型和游離型LDH的HNP基質中蛋白多糖減少[29]。上述研究結果提示，ADAMTS-4可能通過調節單核細胞和產生蛋白酶參與RLDH過程。
2.4 細胞因子介導的炎癥反應
炎癥反應、血管新生及細胞凋亡導致RLDH。Haro等[30]研究發現肉芽組織中浸潤的巨噬細胞、成纖維細胞和內皮細胞強烈表達單核細胞趨化蛋白1和巨噬細胞炎癥蛋白1α，而上述炎癥介質可調控血管增生，以旁分泌或自分泌方式促進巨噬細胞的激活和募集。在RLDH細胞凋亡機制中，Fas/FasL系統及IL-2起到關鍵作用。Park等[31]發現在RLDH病理生理過程中，HNP通過自分泌或旁分泌FasL發生細胞凋亡。IL-2可能通過影響HNP增殖、凋亡、細胞外基質代謝和p38絲裂原活化蛋白激酶信號轉導等途徑促進細胞凋亡，最終導致RLDH。Wang等[32]的研究發現IL-2抑制HNP中的細胞增殖，同時激活p38絲裂原活化蛋白激酶信號，誘導細胞外基質降解和細胞凋亡。Ha等[33]研究發現低氧誘導因子1可能對椎間盤細胞的存活和RLDH起著至關重要的作用。劉錦濤等[34]發現在RLDH動物模型中，TNF-α、VEGF參與了RLDH。
3 RLDH影像學表現及預測價值
MRI平掃圖像顯示的HNP周圍纖維環T2高信號、增強MRI圖像顯示的HNP環形強化程度及體積均與RLDH有一定相關性。Iwabuchi等[35]將RLDH患者與無RLDH患者的首次MRI進行比較，發現纖維環T2高信號與RLDH有相關性。文獻報道，游離型LDH患者增強MRI顯示的硬膜外強化缺損處是被血管化的肉芽組織，該缺損處出現強烈增強與血管化肉芽組織內對比劑聚集有關，而對比劑聚集量與血管供血有關，因此如LDH患者的MRI顯示HNP邊緣環形強化，提示其自身免疫反應及新生血管形成程度高，更容易發生RLDH[36]。如釓增強MRI的T1WI示HNP邊緣增強，提示可能發生RLDH[26]。Ma等[37]認為HNP體積越大，發生RLDH的可能性越大，而且在增強MRI中HNP的邊緣環形強化是直接判斷RLDH的重要指標。最近也有研究得出相反結論，認為將增強MRI中HNP的邊緣環形強化與否作為RLDH的自身免疫反應及新生血管形成預測因子不可靠[38]。不同研究中對比劑種類、掃描參數、患者隨訪頻率及周期、RLDH程度評價標準等，均可能影響RLDH發生率評估的準確性[39]。
綜上述，患者隨訪頻率及周期、RLDH程度評價標準均會影響研究準確性，因此需要更高分辨率MRI[40]及統一評價標準進一步研究。
4 RLDH對LDH治療選擇的影響
經不同方法治療LDH后，RLDH發生率不一致。Demirel等[41]的研究顯示無創性脊柱減壓不會增加LDH患者RLDH發生率，提示該方法可作為LDH輔助治療方法。
考慮到RLDH的自發吸收機制是炎癥反應，而抗炎止痛藥是有癥狀LDH的常用藥，學者們就其是否影響RLDH進行了大量研究，但各研究結論不一。Buttermann等[42]進行了一項比較研究，納入癥狀出現后6周內未經侵入性治療而癥狀改善的38例患者以及經硬膜外類固醇注射后癥狀改善的20例患者，結果發現兩組初始和后續HNP變化相似，提示硬膜外類固醇注射不會影響RLDH，還可改善癥狀。Haro等[43]的研究也表明采用前列腺素E和/或類固醇聯合物理治療，可緩解LDH患者早期疼痛癥狀。Hong等[44]的研究發現大多數LDH患者經椎間孔硬膜外注射類固醇止痛藥后3～21個月出現RLDH，提示類固醇止痛藥可以有效緩解LDH患者疼痛，而且不會出現嚴重神經功能惡化。Aydin等[45]對使用環氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）抑制劑治療后癥狀不緩解改行手術治療患者的HNP標本進行研究，發現所有標本均無明顯炎癥反應，提示COX-2抑制劑可能會影響HNP的炎癥反應，進而有可能影響RLDH的發生。有研究顯示COX-2抑制劑會減輕HNP誘發的炎癥反應，抑制巨噬細胞浸潤，故COX-2抑制劑可能不利于RLDH[46]。Haro等[28]發現重組人MMP-7可能是一種具有應用前景的新型化學核解劑，但目前仍處于臨床試驗階段。
對于LDH手術時機的選擇目前觀點不一。Sucuo?lu等[47]認為對于游離型LDH患者，非手術治療后6個月大多數經MRI檢查可見RLDH；而早期手術患者雖早期疼痛和Oswestry功能障礙指數（ODI）改善更顯著，但第6個月時與非手術治療相比差異無統計學意義。Overdevest等[48]認為早期手術能促進伴坐骨神經痛的運動障礙早期恢復，但術后1年與保守治療相比差異無統計學意義。另外，學者提出如果患者出現了馬尾綜合征，建議選擇早期手術神經減壓治療[49-50]。
5 總結與展望
RLDH發病機制尚不清楚，再吸收發生也存在不確定性。但隨著RLDH病例報道不斷增多，人們逐漸認識到手術并非LDH最終治療手段，更不是唯一治療手段。在沒有出現嚴重神經損傷時，再吸收現象的發生為保守治療LDH提供了更多可能性。但我們也要認識到即使研究已證實游離型LDH易于發生再吸收，但RLDH也不是必然事件。當經過一定時間嚴格保守治療，患者臨床及影像學癥狀無明顯改善時，手術仍是一種重要治療方法。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突作者；經費支持沒有影響文章觀點及報道
作者貢獻聲明 劉道光：文獻查閱及文章撰寫；白云城：文章修改；張國旗、陳禮龍、許位鵬：資料分析；劉杰：選題設計、文章審核
腰椎間盤突出再吸收（resorption of lumbar disc herniation，RLDH）是指腰椎間盤突出癥（lumbar disc herniation，LDH）患者未接受化學溶核、經皮穿刺髓核切除、手術摘除椎間盤等治療，但出現臨床癥狀緩解、影像學表現為突出髓核組織（herniated nucleus pulposus，HNP）縮小的現象，主要發生在病程前3個月[1]。Kuchekar[2]通過MRI檢查發現經2～3個月保守治療后，大部分LDH患者發生RLDH。但也有患者發生在病程后期，Jung等[3]報道了1例LDH患者在發病后18個月出現RLDH。隨著隨訪時間延長，更多LDH患者被發現出現RLDH現象[4]。自1984年Guinto等[5]報道通過CT觀察到RLDH以來，關于該現象的研究越來越多，但RLDH發生時機及機制、與突出椎間盤類型的關系等均未完全闡明[3, 6]。
腰痛是全球疾病負擔研究定義的5種肌肉骨骼疾病中最重要的一種，而LDH是導致腰痛的重要原因。隨著我國老齡人口增加，LDH患者亦有增加趨勢[7]，因此研究RLDH發生機制，并基于此探討這種現象的預測及診療方法具有重要意義。現就RLDH影響因素、病理生理演變機制及對LDH治療選擇影響的研究進展作一綜述，以期為后續研究提供參考。
1 RLDH影響因素
1.1 LDH類型
根據HNP位置，LDH可分成中央型、旁中央型、旁側型及極外側型。研究發現，中央型、旁中央型及旁側型LDH在發病后前3個月內能發生再吸收，之后21個月內僅有旁中央型和旁側型有再吸收征象，而中央型無明顯改變[8]。該研究認為中央型LDH在后期無明顯改變，可能與以下三方面有關。① RLDH程度是以HNP橫截面與椎管的比值表示，而不是以HNP實際體積與椎管進行比較。但是中央型LDH的HNP處于椎管前后徑及左右徑最大處，當其橫截面與椎管比值與其他類型LDH一致時，其實際體積可能更大。因此，在影像上RLDH與其他類型相比不夠明顯。② 中央型LDH 的HNP處于后縱韌帶中間位置，為椎間隙高度主要支撐點，擠壓壓力較大；而其他類型LDH的HNP處于非主要支撐點，擠壓壓力較小，故相對于中央型LDH，HNP更容易發生體積改變，在影像上表現為RLDH。③ 既往研究中使用的CT無法精確計算HNP體積，研究方法存在偏倚，可能造成中央型LDH的RLDH數據被遺漏。
1.2 椎間盤突出程度
RLDH的發生可能與椎間盤突出程度有關。根據HNP游離程度，LDH可以分為游離型、破裂型、突出型和膨出型。Chiu等[9]的一項系統綜述顯示，游離型、破裂型、突出型和膨出型LDH的RLDH發生率分別為96%、70%、41%和13%，只有游離型、破裂型LDH的HNP能被完全吸收，完全吸收率分別為43%、15%。Ahn等[10]基于后縱韌帶破裂與否將LDH分為韌帶下型、穿韌帶型和游離型，其中穿韌帶型和游離型的RLDH發生率分別為79%和100%，提示RLDH完全吸收程度可能與后縱韌帶破裂長度存在相關性。
1.3 其他因素
患者發病年齡可能與RLDH有一定相關性。Kawaguchi等[11]研究發現不同發病年齡患者其HNP引起的炎癥反應和神經根損傷均不同，年輕群體的HNP更容易發生RLDH，進而LDH癥狀得到緩解。然而，不同研究中LDH患者的RLDH發生率與發病年齡不完全一致。研究顯示HNP邊緣強化厚度、HNP移位程度以及發病年齡與RLDH發生率成正相關[12]。細胞自噬是RLDH自身免疫反應機制之一，研究表明細胞自噬能力將隨著年齡增長而降低，提示老年LDH患者的RLDH發生率較低[13]。
HNP與硬膜接觸程度可能對RLDH有一定正向促進作用。研究結果表明硬膜產生的血管反應可能促進HNP吸收[14]。有文獻報道后縱韌帶下型LDH的HNP更容易發生RLDH，而且該研究認為LDH患者椎間盤內壓力降低后HNP消失，在影像上則表現為RLDH[15-16]。
此外，俞鵬飛等[17]認為在病程不到1年的非手術治療患者中，美國密歇根州立大學分型為3型、Iwabuchi分型為1型或5型、Schizas分型為A型或B型的LDH患者發生RLDH的可能性更大。Tokmak等[18]認為體質量減輕可以促進RLDH。Kim等[19]則認為HNP移位程度、后縱韌帶完整性、HNP初始體積等多種因素與RLDH發生顯著相關。
然而，在LDH保守治療患者中，有研究發現了與RLDH發生率相關的負性因素。例如，椎體Modic改變可能對RLDH有負性調節作用。Kawaguchi等[11]研究認為椎體Modic改變可能導致HNP的透明軟骨含量增加，不利于RLDH。Tsarouhas等[20]的研究顯示吸煙對基質金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3，MMP-3）和MMP-13的轉錄水平有負劑量依賴性影響，而MMP-3和MMP-13的轉錄與RLDH的酶降解機制緊密相關，因此吸煙可能抑制RLDH過程。Ostafiński等[21]認為癥狀持續時間長、大體積游離型LDH是RLDH失敗的預測因素。Vroomen等[22]認為癥狀持續超過30 d、直腿抬高試驗陽性、坐位時疼痛加劇以及咳嗽、打噴嚏或腹部用力時疼痛加劇者，RLDH發生率較低。
2 RLDH的病理生理演變機制
2.1 HNP脫水和收縮
急性期HNP含水量較高并且暴露于硬膜外腔，可能會通過脫水和炎癥介導的再吸收而發生收縮。Orief等[16]認為HNP通過脫水和炎癥介導的再吸收或收縮進入椎間隙，從而在影像上表現為RLDH。也有學者認為突出的椎間盤組織可能合并出血，而血腫被吸收后影像學表現為突出組織再吸收[23]。
2.2 自身免疫反應及新生血管形成
椎間盤是無血運封閉組織，正常時與人體免疫系統隔絕，纖維環破裂髓核突出后成為抗原引起自身免疫反應，出現巨噬細胞吞噬，即“細胞免疫反應”。另外，正常椎間盤營養來自軟骨終板和纖維環滲透，LDH中纖維環破裂后髓核組織進入硬膜外腔，新生血管長入，稱為“血管化”；新生血管通過輔助和釋放巨噬細胞及T細胞，發揮細胞吞噬免疫作用，從而發生RLDH[24]。
Arai等[25]根據術中所見，將LDH分成突出型、韌帶下型、穿韌帶型和游離型，其中穿韌帶型和游離型 LDH 的 HNP 中存在炎癥細胞浸潤區域，但韌帶下型和突出型中未發現，而這種細胞浸潤起源于T細胞和巨噬細胞，故韌帶型和游離型 LDH 的 RLDH 可能是T 細胞和巨噬細胞免疫吞噬活動的結果。Borota等[26]認為由于HNP與硬膜接觸，而硬膜可能會導致大量血管增生并滲透到HNP中，從而導致RLDH。Morozumi等[27]報道1例LDH患者保守治療后，MRI檢查見硬膜內的HNP發生RLDH，分析是因硬膜壁血管相對豐富，促進了RLDH的發生。
2.3 RLDH的酶降解病理機制
巨噬細胞將自身分泌的溶酶體酶送至細胞外發揮酶解作用。椎間盤組織中存在調節基質代謝的酶系統，當其退變突出后組織降解酶活性升高，加速 HNP 降解。聚集蛋白多糖是HNP重要組成成分，分解聚集蛋白多糖核心蛋白的水解酶主要有MMP和去整合素金屬蛋白酶（A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS）兩類。水解酶可以降解HNP的細胞外基質，最終導致RLDH。當人體發生LDH后，MMP活性升高，促進HNP降解導致RLDH。研究表明MMP-3和MMP-7在HNP中高水平表達，其可降解HNP的軟骨蛋白多糖，提示它們可能是RLDH發生的重要因素[28]。ADAMTS是金屬蛋白酶的一個亞家族，ADAMTS-4在軟骨降解中起著核心作用[20]。Hatano等[29]發現ADAMTS-4的mRNA和蛋白在HNP中表達，主要定位于肉芽組織和HNP中CD68陽性單核細胞。他們通過ADAMTS-4陽性細胞計數發現，穿韌帶型和游離型LDH的HNP中陽性細胞數顯著高于韌帶下型和突出型；AB染色法顯示穿韌帶型和游離型LDH的HNP基質中蛋白多糖減少[29]。上述研究結果提示，ADAMTS-4可能通過調節單核細胞和產生蛋白酶參與RLDH過程。
2.4 細胞因子介導的炎癥反應
炎癥反應、血管新生及細胞凋亡導致RLDH。Haro等[30]研究發現肉芽組織中浸潤的巨噬細胞、成纖維細胞和內皮細胞強烈表達單核細胞趨化蛋白1和巨噬細胞炎癥蛋白1α，而上述炎癥介質可調控血管增生，以旁分泌或自分泌方式促進巨噬細胞的激活和募集。在RLDH細胞凋亡機制中，Fas/FasL系統及IL-2起到關鍵作用。Park等[31]發現在RLDH病理生理過程中，HNP通過自分泌或旁分泌FasL發生細胞凋亡。IL-2可能通過影響HNP增殖、凋亡、細胞外基質代謝和p38絲裂原活化蛋白激酶信號轉導等途徑促進細胞凋亡，最終導致RLDH。Wang等[32]的研究發現IL-2抑制HNP中的細胞增殖，同時激活p38絲裂原活化蛋白激酶信號，誘導細胞外基質降解和細胞凋亡。Ha等[33]研究發現低氧誘導因子1可能對椎間盤細胞的存活和RLDH起著至關重要的作用。劉錦濤等[34]發現在RLDH動物模型中，TNF-α、VEGF參與了RLDH。
3 RLDH影像學表現及預測價值
MRI平掃圖像顯示的HNP周圍纖維環T2高信號、增強MRI圖像顯示的HNP環形強化程度及體積均與RLDH有一定相關性。Iwabuchi等[35]將RLDH患者與無RLDH患者的首次MRI進行比較，發現纖維環T2高信號與RLDH有相關性。文獻報道，游離型LDH患者增強MRI顯示的硬膜外強化缺損處是被血管化的肉芽組織，該缺損處出現強烈增強與血管化肉芽組織內對比劑聚集有關，而對比劑聚集量與血管供血有關，因此如LDH患者的MRI顯示HNP邊緣環形強化，提示其自身免疫反應及新生血管形成程度高，更容易發生RLDH[36]。如釓增強MRI的T1WI示HNP邊緣增強，提示可能發生RLDH[26]。Ma等[37]認為HNP體積越大，發生RLDH的可能性越大，而且在增強MRI中HNP的邊緣環形強化是直接判斷RLDH的重要指標。最近也有研究得出相反結論，認為將增強MRI中HNP的邊緣環形強化與否作為RLDH的自身免疫反應及新生血管形成預測因子不可靠[38]。不同研究中對比劑種類、掃描參數、患者隨訪頻率及周期、RLDH程度評價標準等，均可能影響RLDH發生率評估的準確性[39]。
綜上述，患者隨訪頻率及周期、RLDH程度評價標準均會影響研究準確性，因此需要更高分辨率MRI[40]及統一評價標準進一步研究。
4 RLDH對LDH治療選擇的影響
經不同方法治療LDH后，RLDH發生率不一致。Demirel等[41]的研究顯示無創性脊柱減壓不會增加LDH患者RLDH發生率，提示該方法可作為LDH輔助治療方法。
考慮到RLDH的自發吸收機制是炎癥反應，而抗炎止痛藥是有癥狀LDH的常用藥，學者們就其是否影響RLDH進行了大量研究，但各研究結論不一。Buttermann等[42]進行了一項比較研究，納入癥狀出現后6周內未經侵入性治療而癥狀改善的38例患者以及經硬膜外類固醇注射后癥狀改善的20例患者，結果發現兩組初始和后續HNP變化相似，提示硬膜外類固醇注射不會影響RLDH，還可改善癥狀。Haro等[43]的研究也表明采用前列腺素E和/或類固醇聯合物理治療，可緩解LDH患者早期疼痛癥狀。Hong等[44]的研究發現大多數LDH患者經椎間孔硬膜外注射類固醇止痛藥后3～21個月出現RLDH，提示類固醇止痛藥可以有效緩解LDH患者疼痛，而且不會出現嚴重神經功能惡化。Aydin等[45]對使用環氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）抑制劑治療后癥狀不緩解改行手術治療患者的HNP標本進行研究，發現所有標本均無明顯炎癥反應，提示COX-2抑制劑可能會影響HNP的炎癥反應，進而有可能影響RLDH的發生。有研究顯示COX-2抑制劑會減輕HNP誘發的炎癥反應，抑制巨噬細胞浸潤，故COX-2抑制劑可能不利于RLDH[46]。Haro等[28]發現重組人MMP-7可能是一種具有應用前景的新型化學核解劑，但目前仍處于臨床試驗階段。
對于LDH手術時機的選擇目前觀點不一。Sucuo?lu等[47]認為對于游離型LDH患者，非手術治療后6個月大多數經MRI檢查可見RLDH；而早期手術患者雖早期疼痛和Oswestry功能障礙指數（ODI）改善更顯著，但第6個月時與非手術治療相比差異無統計學意義。Overdevest等[48]認為早期手術能促進伴坐骨神經痛的運動障礙早期恢復，但術后1年與保守治療相比差異無統計學意義。另外，學者提出如果患者出現了馬尾綜合征，建議選擇早期手術神經減壓治療[49-50]。
5 總結與展望
RLDH發病機制尚不清楚，再吸收發生也存在不確定性。但隨著RLDH病例報道不斷增多，人們逐漸認識到手術并非LDH最終治療手段，更不是唯一治療手段。在沒有出現嚴重神經損傷時，再吸收現象的發生為保守治療LDH提供了更多可能性。但我們也要認識到即使研究已證實游離型LDH易于發生再吸收，但RLDH也不是必然事件。當經過一定時間嚴格保守治療，患者臨床及影像學癥狀無明顯改善時，手術仍是一種重要治療方法。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突作者；經費支持沒有影響文章觀點及報道
作者貢獻聲明 劉道光：文獻查閱及文章撰寫；白云城：文章修改；張國旗、陳禮龍、許位鵬：資料分析；劉杰：選題設計、文章審核