引用本文： 陳騫, 周青松, 馮俊飛, 張清晏, 李毓靈, 張建光, 任雨晴, 陳路, 蔚芃. 多節段連續型胸椎黃韌帶骨化癥手術中應用小劑量氨甲環酸的安全性和有效性研究. 中國修復重建外科雜志, 2021, 35(7): 873-877. doi: 10.7507/1002-1892.202101084 復制
胸椎黃韌帶骨化癥（thoracic ossification of ligament flavum，TOLF）是一種脊柱韌帶異位骨化性疾病，據統計需要手術的胸椎脊髓病中約 51% 是由 TOLF 導致[1-2]。自 1960 年日本學者首次報道 TOLF 導致的胸椎脊髓病以來，TOLF 得到了廣泛重視，手術是唯一有效的治療手段[3-6]。胸椎手術失血較多是骨科醫師最關心問題之一[7-8]，在多節段 TOLF 手術中失血甚至可達到 2 000 mL 以上[9]。失血較多會增加輸血率及術后并發癥發生率，影響手術效果[5, 10]。
氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）作為抗纖維蛋白溶解藥，已被廣泛用于關節置換和髖部手術，能有效減少手術失血。目前，TXA 已逐漸用于多種脊柱手術中，但主要集中在脊柱畸形與腰椎融合手術，TOLF 手術應用較少，而且相關使用方法及劑量也存在爭議[10-12]。為此，我們進行了一項臨床研究，旨在探討多節段連續型 TOLF 手術中靜脈給予小劑量 TXA 的安全性和有效性。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 影像學檢查示多節段（≥2 個節段）連續型 TOLF，且需手術治療節段≥2 個；② 患者有胸椎脊髓病，且經保守治療無效；③ 患者接受“揭蓋式”胸椎管后壁切除術；④ 術前無明顯凝血功能異常；⑤ 無 TXA 過敏史。排除標準：① 術前血紅蛋白減少（男性<120 g/L，女性<110 g/L）；② 術中或術后出現腦脊液漏；③ 術前使用其他抗血小板及抗凝藥物。
2015 年 7 月—2019 年 1 月，川北醫學院附屬醫院骨科共 26 例患者符合選擇標準納入研究。其中，13 例（A 組）于術前 15 min 靜脈滴注 TXA（10 mg/kg），術中以 1 mg/（kg·h）維持輸注至手術結束；13 例（B 組）未使用 TXA，于術前和術中輸入相同劑量生理鹽水。
1.2 一般資料
A 組：男 8 例，女 5 例；年齡 46～61 歲，平均 55.2 歲。體質量指數（23.0±1.8）kg/m2。病變累及兩節段（T10～T12）9 例、三節段（T9～T12）4 例。病程 10～15 個月，平均 12.8 個月。B 組：男 7 例，女 6 例；年齡 47～62 歲，平均 55.2 歲。體質量指數（23.8±1.8）kg/m2。病變累及兩節段（T10～T12）9 例、三節段（T9～T12）4 例。病程 10～15 個月，平均 12.7 個月。
兩組患者性別、年齡、體質量指數、病變節段、病程以及術前血紅蛋白、血小板計數、活化部分凝血酶時間、凝血酶原時間、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。兩組患者均無糖尿病、高血壓以及心、肺功能障礙等合并癥。
表1
兩組手術前后實驗室檢查指標比較（n=13，
）
Table1.
Comparison of laboratory examination indexes before and after operation between the two groups (n=13, 
)
1.3 手術方法
兩組手術均由同一位骨科醫師完成，除 A 組術前 15 min 靜脈滴注 TXA（10 mg/kg）、術中以 1 mg/（kg·h）維持輸注至手術結束，B 組對應給予生理鹽水外，其余操作均一致。全麻下，患者取標準俯臥位，胸前及雙髂前墊枕。取后正中切口，顯露相應節段椎板與橫突，應用超聲骨刀的片狀刀頭沿雙側關節突關節中線縱向切割，切透全層骨性結構后，再橫向切割減壓范圍內頭尾端椎板；然后以巾鉗把持椎板一端向上緩慢提拉，同時用神經剝離子分離骨化韌帶與硬膜間粘連，逐步將減壓節段胸椎管后壁如“揭蓋”一樣整塊提起，脊髓后方即可獲得充分減壓。分別在減壓區雙側植入椎弓根螺釘，選取適當長度連接棒，預彎后安棒，將減壓時所切除椎板及棘突咬碎，行自體骨植骨后外側融合。安置引流管后，逐層嚴密關閉切口。
1.4 圍術期處理及療效評價指標
術前 30 min 及術后 24 h 內分別給予頭孢替安預防感染。術后 24 h 引流量<50 mL 時拔除引流管，拔管后患者即可下地活動。如術后血紅蛋白<70 g/L，輸注懸浮紅細胞。
記錄術前 24 h 和術后 24 h 血紅蛋白、血小板計數、活化部分凝血酶時間、凝血酶原時間、INR，術前 24 h 及出院前 1 d 行雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查，觀察有無下肢深靜脈血栓形成。記錄手術時間、術中失血量（術中吸引壺中液體量）、術后引流量、總失血量（術中失血量與術后引流量總和）及引流管拔管時間。
1.5 統計學方法
采用 SPSS20.0 統計軟件進行分析。數據以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；檢驗水準取雙側 α=0.05。
2 結果
兩組手術均順利完成。A 組手術時間（211.23±2.98）min，較 B 組（216.92±2.43）min 縮短，差異有統計學意義（t=–5.340，P=0.000）；A 組術中失血量、術后引流量及總失血量分別為（488.46±46.34）、（231.54±39.13）、（720.00±38.30）mL，均較 B 組的（650.00±40.83）、（343.46±35.79）、（993.46±16.76）mL 減少，差異有統計學意義（t=–9.431，P=0.000；t=–7.611，P=0.000；t=–23.587，P=0.000）。A 組引流管拔管時間為（2.38±0.51）d，亦較 B 組（3.46±0.52）d 提前，差異有統計學意義（t=–5.356，P=0.000）。兩組患者均未進行輸血治療。術后 24 h，A 組血紅蛋白水平高于 B 組，差異有統計學意義（t=5.062，P=0.000）。見表 1。
兩組患者切口均在術后 2 周內愈合并拆線，均未出現切口相關并發癥以及下肢深靜脈血栓形成、腦脊液漏、硬膜外血腫等并發癥、腎臟及心血管不良事件。相關凝血功能檢測示，兩組術后 24 h 活化部分凝血酶時間、凝血酶原時間、INR 及血小板計數比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
3 討論
3.1 TXA 用于 TOLF 手術的有效性分析
隨著加速康復理念的普及，TXA 已被應用于多種脊柱手術[10, 13]，但至今尚無統一使用劑量標準。為了達到更好的止血效果，有學者選擇較大劑量 TXA。Elwatidy 等[14]在一項隨機雙盲對照試驗中，對預期失血量較大的脊柱手術，選擇成人術前靜脈滴注 TXA 2 g 加術中 100 mg/h 維持至術后 5 h，兒童術前靜脈滴注 30 mg/kg 加術中 1 mg/（kg·h）維持至術后 5 h。相比安慰劑組，試驗組術中出血量減少 48%、引流量減少 55%。Shi 等[15]對一組因腰椎狹窄和滑脫行后路減壓融合患者，術前 15 min 靜脈滴注 TXA（30 mg/kg），然后以 2 mg/（kg·h）維持至手術結束。結果顯示 TXA 組術中失血量及總失血量較安慰劑組分別減少了 33% 和 41%。Kushioka 等[16]在術前和術后 16 h 分別靜脈滴注 2 g TXA，術后引流量和總失血量減少了 52% 和 46%。雖然大劑量 TXA 可能有更好的止血效果，但也增加了術后房顫和心肌缺血發生率[17]。
由于 TXA 存在潛在副作用，小劑量 TXA ［術前靜脈滴注 10～20 mg/kg 聯合術中 1～2 mg/（kg·h）維持］逐漸被臨床采納[11]。在一項隨機雙盲對照試驗中，學者發現在多節段腰椎后路減壓融合手術中靜脈給予小劑量 TXA 也可顯著減少術中及術后早期失血[18]。Xue 等[19] 于多節段胸椎管狹窄手術中應用小劑量 TXA ［術前靜脈滴注 15 mg/kg 聯合術中 1 mg/（kg·h）維持至手術結束］，減少了術中及術后失血量，降低輸血率。有研究認為 TXA 10～15 mg/kg 劑量即可發揮作用，超過該劑量范圍可能不會增加臨床獲益[20]。同時，有研究發現按照 10 mg/kg 劑量給予 TXA 即可抑制 80% 纖溶系統活化[21]。
本研究中，我們選擇術前 15 min 靜脈滴注 TXA（10 mg/kg），術中以 1 mg/（kg·h）維持至手術結束。結果顯示 A 組術中失血量以及術后引流量均明顯少于 B 組，且無相關不良事件發生。同時由于術后引流量減少，引流管放置時間也明顯縮短，與 Xue 等[19]的研究結果一致。有研究發現引流管放置時間是脊柱手術部位感染的獨立危險因素，建議盡早拔除引流管[22-23]。綜上指標顯示小劑量 TXA 能夠有效減少術中、術后失血量，縮短術后引流時間，有利于患者術后早期恢復。
3.2 TXA 用于 TOLF 手術的安全性分析
由于 TXA 存在潛在副作用，其安全性備受關注。據報道，脊柱術后下肢深靜脈血栓形成發生率達 0.8%～15.5%[24]。一項關于 TXA 對術后血栓形成影響的 meta 分析顯示，TXA 不僅未增加血栓形成風險，反而減少了血栓相關事件，包括心肌梗死、中風、肺栓塞和下肢深靜脈血栓形成[25]。Ross 等[26]也發現 TXA 能減少下肢深靜脈血栓形成發生率。本研究所有患者于術前 24 h 和出院前 1 d 行雙下肢血管超聲檢查，均未發現有血栓形成。同時，兩組相關凝血功能檢測指標以及血小板計數均無統計學差異。有研究發現心臟手術中使用 TXA，其導致的術后腎功能損害發生率約 5.9%[20]。本研究中患者術后均未出現腎臟、心血管不良事件。綜上，在脊柱手術中使用小劑量 TXA 安全。
綜上述，小劑量 TXA 可顯著減少多節段連續型 TOLF 手術失血，而且不會導致術后凝血功能異常，增加術后并發癥發生風險。但本研究為回顧性研究、樣本量較少、TXA 療效及安全性觀測指標不全面，而且僅探討了小劑量 TXA 的作用，研究結論還需大樣本隨機對照研究進一步驗證。
作者貢獻：陳騫構思并設計實驗及撰寫論文；馮俊飛、李毓靈、張建光、任雨晴、蔚芃負責實驗實施；周青松、張清晏負責數據整理和統計；蔚芃、陳路對文章的知識性內容作批評性審閱。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道。
機構倫理問題：研究方案經川北醫學院附屬醫院醫學倫理委員會批準［2018ER（R）086-01］。
胸椎黃韌帶骨化癥（thoracic ossification of ligament flavum，TOLF）是一種脊柱韌帶異位骨化性疾病，據統計需要手術的胸椎脊髓病中約 51% 是由 TOLF 導致[1-2]。自 1960 年日本學者首次報道 TOLF 導致的胸椎脊髓病以來，TOLF 得到了廣泛重視，手術是唯一有效的治療手段[3-6]。胸椎手術失血較多是骨科醫師最關心問題之一[7-8]，在多節段 TOLF 手術中失血甚至可達到 2 000 mL 以上[9]。失血較多會增加輸血率及術后并發癥發生率，影響手術效果[5, 10]。
氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）作為抗纖維蛋白溶解藥，已被廣泛用于關節置換和髖部手術，能有效減少手術失血。目前，TXA 已逐漸用于多種脊柱手術中，但主要集中在脊柱畸形與腰椎融合手術，TOLF 手術應用較少，而且相關使用方法及劑量也存在爭議[10-12]。為此，我們進行了一項臨床研究，旨在探討多節段連續型 TOLF 手術中靜脈給予小劑量 TXA 的安全性和有效性。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 影像學檢查示多節段（≥2 個節段）連續型 TOLF，且需手術治療節段≥2 個；② 患者有胸椎脊髓病，且經保守治療無效；③ 患者接受“揭蓋式”胸椎管后壁切除術；④ 術前無明顯凝血功能異常；⑤ 無 TXA 過敏史。排除標準：① 術前血紅蛋白減少（男性<120 g/L，女性<110 g/L）；② 術中或術后出現腦脊液漏；③ 術前使用其他抗血小板及抗凝藥物。
2015 年 7 月—2019 年 1 月，川北醫學院附屬醫院骨科共 26 例患者符合選擇標準納入研究。其中，13 例（A 組）于術前 15 min 靜脈滴注 TXA（10 mg/kg），術中以 1 mg/（kg·h）維持輸注至手術結束；13 例（B 組）未使用 TXA，于術前和術中輸入相同劑量生理鹽水。
1.2 一般資料
A 組：男 8 例，女 5 例；年齡 46～61 歲，平均 55.2 歲。體質量指數（23.0±1.8）kg/m2。病變累及兩節段（T10～T12）9 例、三節段（T9～T12）4 例。病程 10～15 個月，平均 12.8 個月。B 組：男 7 例，女 6 例；年齡 47～62 歲，平均 55.2 歲。體質量指數（23.8±1.8）kg/m2。病變累及兩節段（T10～T12）9 例、三節段（T9～T12）4 例。病程 10～15 個月，平均 12.7 個月。
兩組患者性別、年齡、體質量指數、病變節段、病程以及術前血紅蛋白、血小板計數、活化部分凝血酶時間、凝血酶原時間、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。兩組患者均無糖尿病、高血壓以及心、肺功能障礙等合并癥。
表1
兩組手術前后實驗室檢查指標比較（n=13，）
Table1.
Comparison of laboratory examination indexes before and after operation between the two groups (n=13, )
1.3 手術方法
兩組手術均由同一位骨科醫師完成，除 A 組術前 15 min 靜脈滴注 TXA（10 mg/kg）、術中以 1 mg/（kg·h）維持輸注至手術結束，B 組對應給予生理鹽水外，其余操作均一致。全麻下，患者取標準俯臥位，胸前及雙髂前墊枕。取后正中切口，顯露相應節段椎板與橫突，應用超聲骨刀的片狀刀頭沿雙側關節突關節中線縱向切割，切透全層骨性結構后，再橫向切割減壓范圍內頭尾端椎板；然后以巾鉗把持椎板一端向上緩慢提拉，同時用神經剝離子分離骨化韌帶與硬膜間粘連，逐步將減壓節段胸椎管后壁如“揭蓋”一樣整塊提起，脊髓后方即可獲得充分減壓。分別在減壓區雙側植入椎弓根螺釘，選取適當長度連接棒，預彎后安棒，將減壓時所切除椎板及棘突咬碎，行自體骨植骨后外側融合。安置引流管后，逐層嚴密關閉切口。
1.4 圍術期處理及療效評價指標
術前 30 min 及術后 24 h 內分別給予頭孢替安預防感染。術后 24 h 引流量<50 mL 時拔除引流管，拔管后患者即可下地活動。如術后血紅蛋白<70 g/L，輸注懸浮紅細胞。
記錄術前 24 h 和術后 24 h 血紅蛋白、血小板計數、活化部分凝血酶時間、凝血酶原時間、INR，術前 24 h 及出院前 1 d 行雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查，觀察有無下肢深靜脈血栓形成。記錄手術時間、術中失血量（術中吸引壺中液體量）、術后引流量、總失血量（術中失血量與術后引流量總和）及引流管拔管時間。
1.5 統計學方法
采用 SPSS20.0 統計軟件進行分析。數據以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；檢驗水準取雙側 α=0.05。
2 結果
兩組手術均順利完成。A 組手術時間（211.23±2.98）min，較 B 組（216.92±2.43）min 縮短，差異有統計學意義（t=–5.340，P=0.000）；A 組術中失血量、術后引流量及總失血量分別為（488.46±46.34）、（231.54±39.13）、（720.00±38.30）mL，均較 B 組的（650.00±40.83）、（343.46±35.79）、（993.46±16.76）mL 減少，差異有統計學意義（t=–9.431，P=0.000；t=–7.611，P=0.000；t=–23.587，P=0.000）。A 組引流管拔管時間為（2.38±0.51）d，亦較 B 組（3.46±0.52）d 提前，差異有統計學意義（t=–5.356，P=0.000）。兩組患者均未進行輸血治療。術后 24 h，A 組血紅蛋白水平高于 B 組，差異有統計學意義（t=5.062，P=0.000）。見表 1。
兩組患者切口均在術后 2 周內愈合并拆線，均未出現切口相關并發癥以及下肢深靜脈血栓形成、腦脊液漏、硬膜外血腫等并發癥、腎臟及心血管不良事件。相關凝血功能檢測示，兩組術后 24 h 活化部分凝血酶時間、凝血酶原時間、INR 及血小板計數比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
3 討論
3.1 TXA 用于 TOLF 手術的有效性分析
隨著加速康復理念的普及，TXA 已被應用于多種脊柱手術[10, 13]，但至今尚無統一使用劑量標準。為了達到更好的止血效果，有學者選擇較大劑量 TXA。Elwatidy 等[14]在一項隨機雙盲對照試驗中，對預期失血量較大的脊柱手術，選擇成人術前靜脈滴注 TXA 2 g 加術中 100 mg/h 維持至術后 5 h，兒童術前靜脈滴注 30 mg/kg 加術中 1 mg/（kg·h）維持至術后 5 h。相比安慰劑組，試驗組術中出血量減少 48%、引流量減少 55%。Shi 等[15]對一組因腰椎狹窄和滑脫行后路減壓融合患者，術前 15 min 靜脈滴注 TXA（30 mg/kg），然后以 2 mg/（kg·h）維持至手術結束。結果顯示 TXA 組術中失血量及總失血量較安慰劑組分別減少了 33% 和 41%。Kushioka 等[16]在術前和術后 16 h 分別靜脈滴注 2 g TXA，術后引流量和總失血量減少了 52% 和 46%。雖然大劑量 TXA 可能有更好的止血效果，但也增加了術后房顫和心肌缺血發生率[17]。
由于 TXA 存在潛在副作用，小劑量 TXA ［術前靜脈滴注 10～20 mg/kg 聯合術中 1～2 mg/（kg·h）維持］逐漸被臨床采納[11]。在一項隨機雙盲對照試驗中，學者發現在多節段腰椎后路減壓融合手術中靜脈給予小劑量 TXA 也可顯著減少術中及術后早期失血[18]。Xue 等[19] 于多節段胸椎管狹窄手術中應用小劑量 TXA ［術前靜脈滴注 15 mg/kg 聯合術中 1 mg/（kg·h）維持至手術結束］，減少了術中及術后失血量，降低輸血率。有研究認為 TXA 10～15 mg/kg 劑量即可發揮作用，超過該劑量范圍可能不會增加臨床獲益[20]。同時，有研究發現按照 10 mg/kg 劑量給予 TXA 即可抑制 80% 纖溶系統活化[21]。
本研究中，我們選擇術前 15 min 靜脈滴注 TXA（10 mg/kg），術中以 1 mg/（kg·h）維持至手術結束。結果顯示 A 組術中失血量以及術后引流量均明顯少于 B 組，且無相關不良事件發生。同時由于術后引流量減少，引流管放置時間也明顯縮短，與 Xue 等[19]的研究結果一致。有研究發現引流管放置時間是脊柱手術部位感染的獨立危險因素，建議盡早拔除引流管[22-23]。綜上指標顯示小劑量 TXA 能夠有效減少術中、術后失血量，縮短術后引流時間，有利于患者術后早期恢復。
3.2 TXA 用于 TOLF 手術的安全性分析
由于 TXA 存在潛在副作用，其安全性備受關注。據報道，脊柱術后下肢深靜脈血栓形成發生率達 0.8%～15.5%[24]。一項關于 TXA 對術后血栓形成影響的 meta 分析顯示，TXA 不僅未增加血栓形成風險，反而減少了血栓相關事件，包括心肌梗死、中風、肺栓塞和下肢深靜脈血栓形成[25]。Ross 等[26]也發現 TXA 能減少下肢深靜脈血栓形成發生率。本研究所有患者于術前 24 h 和出院前 1 d 行雙下肢血管超聲檢查，均未發現有血栓形成。同時，兩組相關凝血功能檢測指標以及血小板計數均無統計學差異。有研究發現心臟手術中使用 TXA，其導致的術后腎功能損害發生率約 5.9%[20]。本研究中患者術后均未出現腎臟、心血管不良事件。綜上，在脊柱手術中使用小劑量 TXA 安全。
綜上述，小劑量 TXA 可顯著減少多節段連續型 TOLF 手術失血，而且不會導致術后凝血功能異常，增加術后并發癥發生風險。但本研究為回顧性研究、樣本量較少、TXA 療效及安全性觀測指標不全面，而且僅探討了小劑量 TXA 的作用，研究結論還需大樣本隨機對照研究進一步驗證。
作者貢獻：陳騫構思并設計實驗及撰寫論文；馮俊飛、李毓靈、張建光、任雨晴、蔚芃負責實驗實施；周青松、張清晏負責數據整理和統計；蔚芃、陳路對文章的知識性內容作批評性審閱。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道。
機構倫理問題：研究方案經川北醫學院附屬醫院醫學倫理委員會批準［2018ER（R）086-01］。
