引用本文： 王子龍, 潘黎明, 黃鑫瑞, 路來金, 余欣, 龔洪洋, 孫希光. 兒童 Blau 綜合征并 Ollier 病一例. 中國修復重建外科雜志, 2021, 35(4): 529-532. doi: 10.7507/1002-1892.202011001 復制
1 病例介紹
患兒 男，3 歲 8 個月。2019 年 5 月因皮疹 2 個月、間斷發熱半月余入院。1 年前患兒因全身散在皮疹于外院就診，給予外用藥后皮疹消退（具體診斷不詳）；雙足背腫脹 1 年余，因不影響活動未就醫診治。本次入院后實驗室檢查顯示超敏 C 反應蛋白 114.09 mg/L、紅細胞沉降率 50 mm/1 h，給予抗感染、對癥及支持理療 10 d 后，病情無好轉。經兒童風濕免疫過敏科會診，行皮膚組織檢查，提示真皮中部見上皮細胞肉芽腫改變，其中可見泡沫細胞及多核巨細胞，周圍見少量淋巴細胞浸潤，符合 Blau 綜合征皮膚改變；眼科超聲檢查提示雙側葡萄膜炎；左足 MRI 提示考慮腱鞘炎。最終診斷為 Blau 綜合征。給予小劑量激素抗炎、英夫利西單抗免疫抑制后，皮疹消退，腱鞘炎和葡萄膜炎均緩解。基因檢測顯示患兒 NOD2 基因檢出 c.1315C>T（R439C）變異，根據美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）指南判斷為意義未明變異；患兒及其父親 NOD2 基因為雜合突變，其母親 NOD2 基因正常（圖 1）。治療過程中發現患兒右手指包塊，X 線片示雙手、雙足諸骨干骺端及骨骺骨質密度降低，骨小梁稀疏，局部骨皮質呈膨脹性改變，髓腔內出現囊狀膨脹性骨質缺損透亮區，提示多發性內生性軟骨瘤，建議病情穩定后擇期手術。
圖1
患兒及其父母 NOD2 基因測序圖
箭頭示 NOD2 基因
患兒出院后因摔倒致右手中指中節指骨骨折 3 d，于 2019 年 6 月再次入院。入院檢查：體溫 36.6℃，全身未見皮疹；左手第 2～5 指近節指骨近端、第 2～4 指中節指骨近端可觸及質硬包塊，各指關節活動尚可；右手石膏固定。實驗室檢查紅細胞沉降率為 8 mm/1 h。行雙手、雙足局部組織刮除術，術中可見菲薄的骨皮質及髓腔內軟骨樣組織，刮出灰白色半透明破碎組織，并用 H2O2、生理鹽水反復沖洗，然后植入羥基磷酸鈣，骨折手指給予克氏針固定、石膏外固定。術中刮除組織經病理檢查證實為內生性軟骨瘤。術后切口Ⅰ期愈合，1 個半月后拆除內固定物，2 個月門診復查時骨折愈合，拆除外固定物。患兒獲隨訪 12 個月，左手第 2、5 掌指關節活動略受限，右手中指遠側指間關節主動屈曲僅 30°，其余手指功能尚可。見圖 2。
圖2
患兒手術前后圖片
a～c. 術前左手正位、右手正位及雙足正位 X 線片；d、e. 術后 2 d 左手正位及右手正位 X 線片；f. 術后 12 個月雙手指功能
2 討論
Blau 綜合征多在 4 歲以前發病，主要臨床癥狀包括由軀干逐漸到全身的鱗屑樣皮疹，膝關節、踝關節、腕關節和近端指間關節的對稱性關節炎（表現為腱鞘炎、滑膜炎特征），以及雙眼葡萄膜炎[1]。本例患兒除了皮疹、腱鞘炎和葡萄膜炎三聯征外，還出現了非特異性發熱，但未發現其他報道中的合并病變，如大動脈炎及顱神經病，淋巴結、腮腺、腸道、肝腎及雙腿潰瘍中肉芽腫樣改變等[2]。超敏 C 反應蛋白、紅細胞沉降率可反映疾病活動程度，皮膚活檢是臨床診斷 Blau 綜合征的首選方法。有學者分析了 30 例中國 Blau 綜合征患兒 CARD15 基因及其臨床特征，鑒定出 10 個錯義突變[3]。基因檢測顯示本例患兒及其父親為 NOD2 基因雜合突變，該基因突變為首次報道，擴展了可能導致 Blau 綜合征的基因變異譜，為臨床醫師診斷 Blau 綜合征提供參考。但患兒父親表現正常，因此該突變基因是否為患兒出現 Blau 綜合征癥狀的原因，有待進一步研究。在治療方面，患兒使用激素和 TNF-α 抑制劑后，皮疹、腱鞘炎和葡萄膜炎癥狀均得到控制。
Ollier 病是一種罕見的非遺傳性良性骨病，人群發病率約為 1/10 萬，有向軟骨肉瘤惡變的可能，惡變發生率為 5%～50%[4]。Ollier 病臨床表現多出現在 10 歲前，包括手指或腳趾出現可觸及的包塊，骨骼畸形，肢體不對稱縮短，伴有跛行或出現病理性骨折[5]。經檢索文獻，目前僅首都醫科大學李彩鳳團隊報道了 2 例 Blau 綜合征合并軟骨瘤[3]，尚未見其他相關病例報道。本例患兒在第 1 次住院期間發現手指包塊，X 線片檢查可見與多處骨長軸平行的細長形骨質缺損透亮區，局部骨皮質呈膨脹性改變，并伴有手足骨干骺端及骨骺骨質密度降低現象。第 2 次入院手術徹底刮除腫瘤組織后，采用羥基磷酸鈣修復缺損。術中盡量避免破壞骨骺或關節，以保證患兒生長發育及手指功能。隨訪期間未見腫瘤復發，手、足功能可滿足日常活動，但目前僅隨訪 12 個月，有待進一步隨訪患兒生長發育以及手、足功能情況。
作者貢獻：王子龍負責數據收集整理及文章撰寫；潘黎明、黃鑫瑞、龔洪洋負責數據收集整理；余欣負責手術實施；路來金、孫希光負責手術實施以及對文章的知識性內容作批評性審閱。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。
機構倫理問題：研究方案經吉林大學第一醫院倫理委員會批準（2020-628）。
1 病例介紹
患兒 男，3 歲 8 個月。2019 年 5 月因皮疹 2 個月、間斷發熱半月余入院。1 年前患兒因全身散在皮疹于外院就診，給予外用藥后皮疹消退（具體診斷不詳）；雙足背腫脹 1 年余，因不影響活動未就醫診治。本次入院后實驗室檢查顯示超敏 C 反應蛋白 114.09 mg/L、紅細胞沉降率 50 mm/1 h，給予抗感染、對癥及支持理療 10 d 后，病情無好轉。經兒童風濕免疫過敏科會診，行皮膚組織檢查，提示真皮中部見上皮細胞肉芽腫改變，其中可見泡沫細胞及多核巨細胞，周圍見少量淋巴細胞浸潤，符合 Blau 綜合征皮膚改變；眼科超聲檢查提示雙側葡萄膜炎；左足 MRI 提示考慮腱鞘炎。最終診斷為 Blau 綜合征。給予小劑量激素抗炎、英夫利西單抗免疫抑制后，皮疹消退，腱鞘炎和葡萄膜炎均緩解。基因檢測顯示患兒 NOD2 基因檢出 c.1315C>T（R439C）變異，根據美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）指南判斷為意義未明變異；患兒及其父親 NOD2 基因為雜合突變，其母親 NOD2 基因正常（圖 1）。治療過程中發現患兒右手指包塊，X 線片示雙手、雙足諸骨干骺端及骨骺骨質密度降低，骨小梁稀疏，局部骨皮質呈膨脹性改變，髓腔內出現囊狀膨脹性骨質缺損透亮區，提示多發性內生性軟骨瘤，建議病情穩定后擇期手術。
圖1
患兒及其父母 NOD2 基因測序圖
箭頭示 NOD2 基因
患兒出院后因摔倒致右手中指中節指骨骨折 3 d，于 2019 年 6 月再次入院。入院檢查：體溫 36.6℃，全身未見皮疹；左手第 2～5 指近節指骨近端、第 2～4 指中節指骨近端可觸及質硬包塊，各指關節活動尚可；右手石膏固定。實驗室檢查紅細胞沉降率為 8 mm/1 h。行雙手、雙足局部組織刮除術，術中可見菲薄的骨皮質及髓腔內軟骨樣組織，刮出灰白色半透明破碎組織，并用 H2O2、生理鹽水反復沖洗，然后植入羥基磷酸鈣，骨折手指給予克氏針固定、石膏外固定。術中刮除組織經病理檢查證實為內生性軟骨瘤。術后切口Ⅰ期愈合，1 個半月后拆除內固定物，2 個月門診復查時骨折愈合，拆除外固定物。患兒獲隨訪 12 個月，左手第 2、5 掌指關節活動略受限，右手中指遠側指間關節主動屈曲僅 30°，其余手指功能尚可。見圖 2。
圖2
患兒手術前后圖片
a～c. 術前左手正位、右手正位及雙足正位 X 線片；d、e. 術后 2 d 左手正位及右手正位 X 線片；f. 術后 12 個月雙手指功能
2 討論
Blau 綜合征多在 4 歲以前發病，主要臨床癥狀包括由軀干逐漸到全身的鱗屑樣皮疹，膝關節、踝關節、腕關節和近端指間關節的對稱性關節炎（表現為腱鞘炎、滑膜炎特征），以及雙眼葡萄膜炎[1]。本例患兒除了皮疹、腱鞘炎和葡萄膜炎三聯征外，還出現了非特異性發熱，但未發現其他報道中的合并病變，如大動脈炎及顱神經病，淋巴結、腮腺、腸道、肝腎及雙腿潰瘍中肉芽腫樣改變等[2]。超敏 C 反應蛋白、紅細胞沉降率可反映疾病活動程度，皮膚活檢是臨床診斷 Blau 綜合征的首選方法。有學者分析了 30 例中國 Blau 綜合征患兒 CARD15 基因及其臨床特征，鑒定出 10 個錯義突變[3]。基因檢測顯示本例患兒及其父親為 NOD2 基因雜合突變，該基因突變為首次報道，擴展了可能導致 Blau 綜合征的基因變異譜，為臨床醫師診斷 Blau 綜合征提供參考。但患兒父親表現正常，因此該突變基因是否為患兒出現 Blau 綜合征癥狀的原因，有待進一步研究。在治療方面，患兒使用激素和 TNF-α 抑制劑后，皮疹、腱鞘炎和葡萄膜炎癥狀均得到控制。
Ollier 病是一種罕見的非遺傳性良性骨病，人群發病率約為 1/10 萬，有向軟骨肉瘤惡變的可能，惡變發生率為 5%～50%[4]。Ollier 病臨床表現多出現在 10 歲前，包括手指或腳趾出現可觸及的包塊，骨骼畸形，肢體不對稱縮短，伴有跛行或出現病理性骨折[5]。經檢索文獻，目前僅首都醫科大學李彩鳳團隊報道了 2 例 Blau 綜合征合并軟骨瘤[3]，尚未見其他相關病例報道。本例患兒在第 1 次住院期間發現手指包塊，X 線片檢查可見與多處骨長軸平行的細長形骨質缺損透亮區，局部骨皮質呈膨脹性改變，并伴有手足骨干骺端及骨骺骨質密度降低現象。第 2 次入院手術徹底刮除腫瘤組織后，采用羥基磷酸鈣修復缺損。術中盡量避免破壞骨骺或關節，以保證患兒生長發育及手指功能。隨訪期間未見腫瘤復發，手、足功能可滿足日常活動，但目前僅隨訪 12 個月，有待進一步隨訪患兒生長發育以及手、足功能情況。
作者貢獻：王子龍負責數據收集整理及文章撰寫；潘黎明、黃鑫瑞、龔洪洋負責數據收集整理；余欣負責手術實施；路來金、孫希光負責手術實施以及對文章的知識性內容作批評性審閱。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。
機構倫理問題：研究方案經吉林大學第一醫院倫理委員會批準（2020-628）。
